Реферат на тему:
Імуноглобуліни для довенного введення: перспективи застосування в
Україні
Імуноглобуліни — це білки плазми, що продукуються В-лімфоцитами і
здійснюють специфічний гуморальний захист шляхом розпізнання і
зв’язування антигенів та гаптенів, мають важливий опсонізуючий ефект і
виступають основним активатором системи комплементу. Завдяки
імуноглобулінам реалізується основний етап захисту організму від
мікроорганізмів, чужорідних білків, гаптенів та аутоантигенів, тому їх
дефіцит призводить до тяжких наслідків і швидкої загибелі організму.
Імуноглобуліни є антитілами, що забезпечують високоспеціалізований
імунологічний захист в організмі.
Основною функцією антитіл є зв’язування антигенів, але антитіла можуть
діяти самостійно, нейтралізуючи бактеріальні токсини або віруси і
попереджаючи проникнення вірусів у клітини. Крім того, антитіла мають і
інші властивості, такі як посилення бактеріального фагоцитозу
лейкоцитами та знищення клітин, зруйнованих вірусами. Спостерігалося
достовірне зменшення смертності серед тварин, які отримували
імуноглобулін через 8 годин після зараження вірусом лихоманки Ебола, що
є переконливим доказом забезпечення антитілами клітинної
цитотоксичності. При цьому антитіла, споріднені з вірусінфікованими
клітинами, здійснюють противірусний імунний захист разом з
цитотоксичними лейкоцитами.
Рівень антитіл, специфічних до вірусів, у препаратах довенних
імуноглобулінів (ДВІГ) є різним. Деякі препарати містять високу
концентрацію антитіл, визначених за рівнем антигензв’язуючих титрів, але
низький рівень нейтралізуючих антитіл. Це може пояснити деякі невдачі
при використанні імуноглобулінів у терапії цитомегаловірусної інфекції.
Антивірусна ефективність цих імуноглобулінових препаратів корелює з
віруснейтралізуючою активністю через IgG специфічні антитіла, але ДВІГ
найбільш ефективно забезпечують антибактеріальний захист. Відомо, що
бактеріальні інфекції, зумовлені стрептококом групи В, є одними з
найбільш частих причин захворюваності та смертності серед новонароджених
та немовлят віком понад три місяці. Різноманітні біологічні функції ДВІГ
значною мірою пов’язані з Fc-фрагментом молекули IgG, який зв’язується з
Fc-рецепторами клітин ретикулоендотеліальної системи та компонентами
комплементу на їх поверхні. Активація комплементу може бути наслідком
опсонізації фагоцитозу, лізису (комплементзалежної цитотоксичності) та
стимуляції функції поліморфноядерних клітин, включаючи аглютинацію,
хемотаксис та окисний метаболізм. Зв’язування Fc-рецептора дозволяє
макрофагам фагоцитувати комплекс антиген–антитіло і спричиняє гранулярну
активацію клітин та їх дегрануляцію.
Враховуючи виражені захисні функції донорського гамаглобуліну, його
почали використовувати дом’язово наприкінці 30-х років ХХ століття;
дом’язовий імуноглобулін (ДМІГ) застосовували для попередження або
поліпшення клінічного перебігу гепатиту А наприкінці 40-х років. Сучасна
імуноглобулінова терапія розпочалася в 1952 році, коли Brutton E. та
співавт. опублікували повідомлення про випадок з практики: хлопчик з
агамаглобулінемією, який страждав від пневмококового сепсису і не
відповідав на вакцинацію, був пролікований протягом 14 місяців
підшкірним введенням 3,2 г на місяць ДМІГ-препаратами [13]. Ця терапія
підвищила рівень імуноглобулінів у сироватці до нормального рівня, в
результаті чого було еліміновано пневмококову інфекцію через рік від
початку лікування [13]. Клінічні успіхи в терапії Х-зчепленої
агамаглобулінемії за допомогою ДМІГ незабаром були підтверджені іншими
аналогічними повідомленнями. Після відкриття того факту, що ДМІГ
попереджує інфекції у хворих на Бруттонівську агамаглобулінемію,
показання до застосування ДМІГ-препаратів у клініці були розширені [14].
У 1981 році Imbach A. та співавт. повідомили про швидке зростання рівня
тромбоцитів у дітей, хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру,
після лікування їх високими дозами ДВІГ. Кожен пацієнт отримував ДВІГ
розділеними дозами по 0,4 г/кг на добу протягом 5 днів. Клінічні успіхи
у застосуванні високих доз ДВІГ у хворих на ідіопатичну
тромбоцитопенічну пурпуру дозволили рекомендувти їх для лікування
широкого спектра клінічних порушень. Було доведено, що високі дози
препаратів ДВІГ можуть моделювати або пригнічувати імунологічні та
запальні механізми.
Препарати ДВІГ, що виготовляються з людської плазми, містять не лише
антитіла проти екзогенних антигенів, але також антитіла проти широкого
спектра нормальних людських протеїнів. Різні концентрації антитіл проти
вільних цитокінів присутні в спеціально виготовлених препаратах.
Зростання темпів застосування ДВІГ є результатом удосконалення цих
препаратів та наслідком позитивних результатів численних клінічних
досліджень. Актуальним залишається питання щодо доз та механізмів дії
ДВІГ. Ми зупинилися на питаннях клінічного застосування препаратів ДВІГ
з чітко визначеними і доведеними показаннями (за даними Національного
інституту імунології США) з метою більш широкого клінічного впровадження
цих перспективних препаратів в Україні.
Кількість клінічних рекомендацій щодо довенного введення імуноглобулінів
на даний час є досить значною. Препарати ДВІГ зумовлюють добрий
результат у пацієнтів з різною патологією, але в основному їх
призначають пацієнтам, у яких спостерігається дефіцит чи порушення
утворення імуноглобулінів. Нещодавно розпочалося вивчення застосування
високих доз ДВІГ для лікування аутоімунних та запальних захворювань.
Останні плацебо-контрольовані дослідження, проведені в США та
європейських країнах, дозволили визначити важливі аспекти клінічного
застосування нових препаратів ДВІГ. Ці повідомлення включають показання
до лікування мінімальними ефективними дозами, очікувані клінічні ефекти,
тривалість відповіді у порівнянні з іншими препаратами.
На сьогоднішній день світова фармацевтична промисловість пропонує велику
кількість імуноглобулінів для довенного введення, що зумовлено їх
високою ефективністю при застосуванні в терапевтичній та хірургічній
практиці. Тільки в Німеччині протягом року вводиться близько 3000 кг
довенного імуноглобуліну при середній дозі 2–3 г на одне введення. Існує
близько 20 аналогів нормального людського імуноглобуліну для довенного
введення, зокрема Sandoglobulin (Швейцарія), Gamimune N, Gammagard,
Gammar–IV (США), Iveegam, Polygam, Venoglobulin, Cytotec, Octogam,
Intraglobin F, Gamastan, Pentaglobin N [1]. В Україні нарешті з’явився
довгоочікуваний вітчизняний препарат імуноглобуліну для довенного
введення виробництва фірми “Біофарма”, який пройшов відкриті клінічні
випробовування [1–5].
Людський IgG звичайно добувається шляхом етанолового фракціонування на
холоді великої кількості людської плазми [1–3]. Залежно від процесу він
може містити від 1 % до 3 % інших протеїнів, таких як IgA, IgM,
альбумін, прекалікреїн-активатор, коагуляційний фактор, білки
комплементу, плазмін та плазміноген. Деякі з цих складових можуть
викликати побічні реакції під час довенного введення препаратів ДВІГ,
тому IgG, який добувається за допомогою етанолового фракціонування на
холоді, здебільшого вводять дом’язово або підшкірно. Неспецифічна
активація комплементу імуноглобуліновими агрегатами також була доведена
як одна з причин виникнення побічних реакцій під час ін’єкції ДМІГ [5].
Для зменшення частоти виникнення побічних реакцій при застосуванні цих
препаратів було створено дом’язові імуноглобуліни з пепсином та іншими
хімічними модифікаціями для зменшення та попередження агрегації.
Нещодавно було впроваджено при виготовленні препаратів ДВІГ їх додаткове
очищення за допомогою процедур, що забирають домішки [4, 6]. Очищені
продукти мають вищу активність антитіл і довший період напівжиття, ніж
продукти, оброблені ензимами чи хімічно модифіковані іншими методами [4,
6].Протягом багатьох років IgG, отримані в результаті етанолового
фракціонування на холоді, вважалися безпечним продуктом щодо передачі
вірусів. При застосуванні дом’язового імуноглобуліну не спостерігалося
інфікування вірусами гепатиту, і у поєднанні з альбуміном цей препарат
вважався продуктом переробки плазми “низького ризику”. Ці погляди
змінились у 1980 році, коли було зафіксовано, що декілька препаратів
ДВІГ виявилися джерелом зараження на гепатит С [7, 8]. Через ці
повідомлення виробники спеціально розробили додаткові процедури для
інактивації вірусів у препаратах ДВІГ. Вони включали методи нагрівання
до 60 °С протягом 10 годин в присутності стабілізатора [9], був
розроблений сольвентно-детергентний метод очищення [10] та дезактивація
за допомогою капрілату [11]. Вірус також інактивується під час
зберігання ДВІГ за допомогою спеціальних консервантів [12]. Для
забезпечення високого рівня гарантії, що виготовлений з людської крові
ДВІГ не буде джерелом вірусної інфекції, ці препарати випускаються зі
специфічним вірусним інактиватором.
Основні механізми дії довенного імуноглобуліну:
нейтралізація антигенів (бактеріальних токсинів або вірусів),
аутоантигенів та антитіл до нормальних людських протеїнів;
нейтралізація суперантигенів (золотистого стафілокока тощо);
нейтралізація аутоантитіл антиідиотипічними антитілами;
зниження продукції антитіл В-лімфоцитами шляхом блокування Fc-рецепторів
на В-лімфоцитах;
зниження продукції антитіл до нормальних людських протеїнів,
аутоантитіл;
дія антитіл ДВІГ на цитокіни, зокрема фактори росту;
зміна властивостей Fc-рецепторів мононуклеарних фагоцитів з посиленням
кліренсу імунних комплексів;
посилення опсонізації фагоцитозу;
посилення бактеріального фагоцитозу та поглинання заражених вірусами
клітин;
стимуляція фагоцитозу поліморфноядерними нейтрофілами внаслідок дії
ДВІГ;
пригнічення зв’язування комплементом, попередження утворення
мембранолітичного комплексу з комплементом;
конкуренція за розпізнання антигена за допомогою розчинних молекул
рецепторів СD4+, CD8+-лімфоцитів, головного комплексу гістосумісності ІІ
класу — HLA DR;
зменшення числа натуральних кілерів, пригнічення експресії антигена LAG
1 на поверхні Т–лімфоцитів;
пригнічення функції CD8+-лімфоцитів за допомогою антитіл до антигена І
класу.
Клінічне застосування
Препарати ДВІГ застосовують при лікуванні багатьох захворювань, таких як
первинні та набуті імунодефіцити, вторинні імунодефіцитні стани,
специфічні інфекції, аутоімунні захворювання та інші запальні стани.
Американською асоціацією з вивчення дії медичних препаратів та продуктів
харчування (FDA) представлені.
Рекомендації із застосування препаратів ДВІГ [16]:
первинні імунодефіцити,
хвороба Кавасакі,
ВІЛ-інфекція у дітей,
хронічний В-клітинний лімфолейкоз,
трансплантація кісткового мозку у дорослих,
імуноопосередкована тромбоцитопенія.
Визначене і апробоване застосування довенних імуноглобулінів:
первинні імунодефіцити,
хронічний лімфолейкоз з гіпогамаглобулінемією,
дитячий СНІД,
алотрансплантація кісткового мозку,
ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура,
хвороба Кавасакі.
Застосування, підтверджене контрольованими клінічними дослідженнями:
низька вага при народженні,
розсіяний склероз,
синдром Гійєна-Барре,
хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія,
попередження і лікування післяопераційних інфекційних ускладнень,
алотрансплантація шкіри,
вторинна гемофілія до VII фактора.
Застосування, підтверджене окремими клінічними дослідженнями:
вторинні імунодефіцитні стани,
хіміотерапія,
променева терапія,
гематологічні захворювання,
нейтропенія,
гемолітична анемія,
аплазія еритроцитів,
неврологічні захворювання,
запальна міопатія,
системний червоний вовчак,
дерматоміозит,
системні васкуліти,
ревматоїдний артрит,
міастенія,
кортикорезистентна астма,
захворювання серцево-судинної системи: інфекційний ендокардит, хронічний
міокардит з аутоімунним компонентом, дилатаційна кардіоміопатія з
імунним запаленням,
запальні захворювання кишківника,
повторні викидні.
Терапія при порушенні антитілоутворення. Діти з первинним дефіцитом
антитіл піддаються ефективному лікуванню ДВІГ (пацієнти з Х-зчепленою
агамаглобулінемією, звичайним варіабельним імунодефіцитом та X-зчепленим
гіпер-IgM-синдромом) [6]. Пацієнти з комбінованими імунодефіцитами
(синдром Ді-Джорджі, синдром Віскота-Олдріча, гіпер-IgE-синдром,
атаксія, телеангіектазії, різко знижене антитілоутворення) можуть також
позитивно реагувати на ДВІГ-терапію [6]. Деякі пацієнти з дефіцитом IgА,
що асоціюється з дефіцитом IgG-субкласу та дефіцитом антитілоутворення,
також можуть позитивно реагувати на подібну терапію. Хоча дефіцит
IgG-субкласу свідчить про імунну дисфункцію, проте єдиним діагностичним
критерієм є неспроможність продукувати специфічні антитіла [6]. Якщо
пацієнти мають дефіцит IgA, вони можуть продукувати антитіла до IgA і
належать до групи ризику щодо серйозних анафілактичних реакцій до IgA,
який у малих дозах присутній в більшості препаратів ДВІГ. Тому цим
хворим протипоказано лікування препаратами ДВІГ. Різноманітними
дослідженнями було підтверджено, що терапія препаратами ДВІГ більш
ефективна, ніж препаратами ДМІГ. ДВІГ-реципієнти мають значно нижчий
рівень захворюваності на інфекційні захворювання, ніж ДМІГ-реципієнти.
Різниця між рівнями захворюваності у пацієнтів після ДВІГ- та
ДМІГ-терапії також залежить від дози введених ДВІГ- та ДМІГ-препаратів.
Звичайна доза ДВІГ для пацієнтів з імунодефіцитами становить 300–400
мг/кг на місяць, проте часто доза визначається індивідуально. При
застосуванні препаратів ДВІГ рівень IgG в крові пацієнта, який
визначається за допомогою імунохімічного аналізу, має підтримуватися на
рівні не менше 5 г/л, що забезпечує стабільний клінічний ефект.
Немовлята з низькою вагою при народженні. Недоношені діти мають порушену
плацентарну передачу IgG і низький рівень IgG в сироватці, внаслідок
чого обррунтованою є ДВІГ-профілактика у таких дітей для запобігання
інфекційним захворюванням.
У ході дослідження, проведеного Chirico К. та співавт., було обстежено
133 немовляти, розподілені на дві групи за показниками ваги при
народженні (менше та бiльше 1500 г). Близько половині дітей кожної групи
призначали препарати ДВІГ у дозі 500 мг/кг на тиждень протягом 4 тижнів.
Ризик розвитку інфекцій був знижений з 77 % до 51 % у дітей з вагою
менше 1500 г, а випадки сепсису — з 20 % до 5 %. Різниця є суттєвою, але
цей результат не можна узагальнювати, тому що частота інфекцій все ще
залишається на досить високому рівні. У великому багатоцентровому
подвійному сліпому плацебо-контрольованому рандомізованому дослідженні
було обстежено 588 недоношених немовлят з масою тіла при народженні від
500 до 1750 г. Пацієнти були розподілені за показниками ваги при
народженні та рандомізовані для отримання кількох доз по 500 мг/кг ДВІГ
або плацебо. ДВІГ-реципієнти мали значно нижчий ризик розвитку інфекцій,
ніж плацебо-реципієнти [4, 9].
У результаті комплексних рандомізованих досліджень в Україні був
проведений аналіз частоти розвитку гнійно-запальних захворювань у
недоношених дітей з синдромом дихальної недостатності, який засвідчив
ефективність профілактичного введення вітчизняного препарату ДВІГ в дозі
400 мг/кг маси тіла. Поряд з покращенням клінічної симптоматики, у
недоношених дітей виявлено позитивний вплив імунотерапії на показники
гуморального та клітинного імунітету [1].
ВІЛ-інфекція та інші небезпечні інфекційні захворювання. Було проведене
велике клінічне дослідження ВІЛ-інфікованих дітей. Пацієнтам, у яких
абсолютна кількість CD4+ лімфоцитів була менше 0,20 х 109/л, була
призначена ДВІГ-терапія в дозі 400 мг/кг кожні чотири тижні. Вони мали
достовірно меншу кількість серйозних бактеріальних інфекцій протягом
тривалого часу у порівнянні з групою плацебо. У результаті проведених
багатоцентрових досліджень із застосуванням антиретровірусної терапії
ВІЛ-інфікованих дітей, підлітків та дорослого населення з супутньою
герпесвірусною інфекцією було рекомендовано застосовувати ДВІГ-терапію.
Розвиток сепсису новонароджених, зумовленого цитомегаловірусом, є
абсолютним показанням до застосування специфічного
антицитомегаловірусного ДВІГ, що достовірно знижувало їх смертність
майже в 5 разів. Застосування специфічного антистафілококового або
антистрептококового ДВІГ у дорослих хворих на сепсис достовірно впливало
на виживання та основний кінцевий результат клінічних
плацебо-контрольованих досліджень, збільшуючи його майже на 30 % [7].
Гіпогамаглобулінемія при хронічній лімфоцитарній лейкемії. У
рандомізованому багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні
було обстежено 84 хворих з поширеними бактеріальними інфекціями, яким
вводили ДВІГ по 400 мг/кг кожні 3 тижні. Підтримуючі рівні IgG в
сироватці крові понад 6,4 г/л корелювали з позитивними наслідками
лікування (особливо серйозних інфекцій) у 57 хворих через рік після
обстеження.
Хоча співвідношення ціна/якість лікування ДВІГ у старших пацієнтів є
дискусійною, встановлено, що ДВІГ-терапія може бути корисною для
запобігання серйозним інфекціям у хворих на хронічну лімфоцитарну
лейкемію з гіпогамаглобулінемією.
Останнім часом в Україні в гематологічній практиці призначають препарати
ДВІГ для замісної терапії при набутій гіпогамаглобулінемії у дорослих та
дітей з метою лікування та профілактики інфекційних ускладнень [2, 4].
Трансплантація кісткового мозку. Пацієнти, яким проводилася
трансплантація кісткового мозку, отримували імуносупресивну хіміотерапію
та радіаційну терапію. Доведено, що ДВІГ-терапія може зменшити кількість
інфекційних захворювань та смертельних випадків після трансплантації
кісткового мозку. Деякі дослідження довели зменшення кількості гострих
інфекційних захворювань у пацієнтів похилого віку, які отримували до
0,5–1 г/кг маси тіла на тиждень ДВІГ. Препарати ДВІГ зменшують кількість
інтерстиціальних пневмоній, зумовлених цитомегаловірусною інфекцією, та
ризик розвитку сепсису, частоту рецидивування бактеріальної інфекції.
Крім того, препарати ДВІГ у поєднанні з ганцикловіром є дуже ефективними
при лікуванні цитомегаловірусних пневмоній.
Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура. В результаті проведених
досліджень було встановлено, що ДВІГ-препарати підвищують рівень
тромбоцитів у дітей з ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою. Така
терапія застосовувалась у хворих дітей із життєвонебезпечними
кровотечами. Доза 400 мг/кг протягом 2–5 днів або 0,8–1 г/кг протягом
1–2 днів була достовірно ефективною. У перелік терапевтичних заходів у
дітей з вперше виявленою ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою за
відсутності кровотеч входять ДВІГ-терапія та глюкокортикоїди. У дорослих
з ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою застосовувалися ці самі дози
препаратів ДВІГ для попередження життєвонебезпечних кровотеч, причому як
у поєднанні з глюкокортикоїдами, так і монотерапією. Добрі результати
спостерігаються у пацієнтів з ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою,
які резистентні до глюкокортикоїдів, але ще не потребують спленектомії.
Хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія. В ході кількох
досліджень були отримані позитивні результати терапії хворих на хронічну
запальну демієлінізуючу полінейропатію високими дозами препаратів ДВІГ.
За даної патології зазвичай застовують терапевтичний плазмаферез та
глюкокортикоїди, але є пацієнти, які позитивно реагують на ДВІГ-терапію,
проте це питання вимагає подальшого дослідження. Відкрите дослідження,
проведене в Україні, продемонструвало позитивні результати застосування
пульс-терапії препаратами ДВІГ у хворих з гострими запальними
демієлінізуючими полінейропатіями (синдром Гійєна–Барре, синдром
Міллера–Фішера) [5].
Хірургія та травматологія. Було проведене велике багатоцентрове
плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження з метою порівняти ефект
від застосування у 320 прооперованих онкологічних хворих для
профілактики післяопераційних інфекційних ускладнень стандартного
препарату ДВІГ у дозі 400 мг/кг та препарату ДВІГ, виготовленого від
донорів з високими рівнями антитіл до ядерного ліпополісахариду
Salmonella minnesota R-595. Випадки інфекцій, особливо пневмоній,
зумовлених грамнегативними бактеріями, спостерігалися значно рідше у
групі пацієнтів, що отримували стандартні препарати ДВІГ, ніж у групі
плацебо. Достовірна різниця при застосуванні стандартного препарату ДВІГ
та R-595 препарату ДВІГ не виявлена. Схоже дослідження було проведене у
159 пацієнтів, яким було здійснене оперативне втручання з приводу
новоутворень шлунково-кишкового тракту. Ці пацієнти становили високу
групу ризику щодо розвитку сепсису і були проліковані препаратами ДВІГ
по 15 г на 1-й і 5-й післяопераційні дні. Застосування пацієнтами
препаратів ДВІГ для запобігання післяхірургічним інфекційним
ускладненням може бути стандартизоване лише після проведення великих
багатоцентрових досліджень, в яких досконало вивчатимуться особливості
застосування препаратів ДВІГ у цій ситуації.
Трансплантація нирок. Серонегативні пацієнти після трансплантації нирки,
які отримали її від серопозитивних донорів, приймали препарати ДВІГ у
дозі 500 мг/кг на 2-й та 4-й тиждень після трансплантації нирки, та 250
мг/кг — на 6-й та 8-й тиждень. У порівнянні з пацієнтами, яким не було
проведене такого типу лікування, кількість випадків гарячки, пов’язаних
з цитомегаловірусною інфекцією, достовірно знизилася з 63 % до 26 %.
Також спостерігалося зниження кількості ліжко-днів та загальної вартості
лікування цих пацієнтів, якщо в комплексну терапію входили препарати
ДВІГ. Хоча профілактика за допомогою препаратів ДВІГ незначно зменшувала
кількість випадків цитомегаловірусної інфекції, проте достовірно
знизився рівень виникнення життєвонебезпечних станів, зумовлених
цитомегаловірусною інфекцією. Однорічне виживання було достовірно вищим
у групі хворих, які отримували препарати ДВІГ (94 % проти 61 % у
нелікованих ДВІГ, р Література
[1] Антонов А. Г., Евтеева Н. В., Матвеева Н. К. и др.
Иммуноглобулинотерапия при дыхательных нарушениях у маловесных
новорожденных// Клин. мед. – 1999. – № 3. – С. 20–27.
[2] Гусева С. А., Курищук К. В. Применение иммуноглобулина для
внутривенного введения в клинической практике. – К.: Логос, 2004.
[3] Далакас М. Лечение неврологических заболеваний препаратами
иммуноглобулина для внутривенного введения// Междунар. журн. мед.
практики. – 1998. – № 4. – С. 43–52.
[4] Дроздова В. Д. та ін. Клінічна апробація вітчизняного препарату
Імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення у
лікуванні патологічних станів дітей із захворюваннями системи крові /
Укр. журн. гематології та трансфузіології. – 2002. – № 3. – С. 19–26.
[5] Ефименко М. В., Евтушенко С. К., Ефименко В. Н. Современная
иммунотерапия острых воспалительных демиелинизирующих полиневропатий:
теоретические основы и опыт применения иммуноглобулинов для
внутривенного введения// Імунологія та алергологія. – 2004. – № 1. – С.
32–37.
[6] Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология: В 3–х т. – Т. 3. –
С. 383–385
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
