Реферат на тему:
Діагностика та лікування нейрофіброматозу
Нейрофiброматоз — полiсистемне, полiорганне спадкове захворювання, яке
належить до факоматозiв. Факоматози (вiд грец. phakos — пляма) — це
умовно виокремлена група спадкових захворювань, де об’єднуючим фактором
виступає ураження шкiри та нервової системи, рiдше — кiсткової системи,
очей, інколи — внутрiшнiх органiв. Синонiмами термiна “факоматоз”,
враховуючи домiнуюче ураження шкiри та нервової системи при цих
захворюваннях, використовуються такi термiни, як нейрошкiрнi,
нейрокутаннi синдроми та нейроектодермальнi дисплазiї. У вiдомому
каталозi спадкових захворювань McKusik зареєстровано 54 факоматози,
найпоширенішим з яких є нейрофiброматоз. Серед iнших факоматозів
видiляють енцефалотригемінальний ангiоматоз Стерджа-Вебера (головнi
клiнiчнi прояви — полум’яний невус на однiй половинi обличчя в зонi
iннервації трiйчастого нерва, епiлепсiя, iнодi — глаукома),
цереброретиновiсцеральний гемангіобластоматоз або хвороба Гіппеля-Лiндау
(гемангiобластоми сiткiвки, головного мозку, полiкiстоз внутрiшнiх
органiв), туберозний склероз або хвороба Бурневiлля (епiлепсiя, розумова
вiдсталiсть, ураження шкiри, гамартоми сiткiвки i мозку), синдром
множинних гамартом Коудена (характеризується множинним ураженням
фiбромами шкiри, слизових оболонок та множинними гамартомами);
атаксiя-телеангiоектазiя Луї-Барр (мозочкова атаксiя, телеангiоектазiї).
Нейрофiброматоз за клiнiчними та генетичними ознаками подiляється на двi
вiдмiннi нозологiчнi форми: нейрофiброматоз 1-го типу (НФ1) та
нейрофiброматоз 2-го типу (НФ2). Класичний периферичний нейрофiброматоз,
або хвороба Реклінгаузена, або нейрофiброматоз 1-го типу складає до 90 %
усiх хворих з нейрофiброматозом. Загальна кiлькiсть хворих з даною
патологією в усьому свiтi наближається до 1 млн. людей. За вiдсутностi
статистичних даних щодо частоти нейрофiброматозу в Українi, пошукова
цифра розповсюдженостi цього захворювання у нашiй країні (виходячи з
розрахунку 1 випадку захворювання на 5 тисяч населення) може наближатися
до 10 тисяч таких хворих.Полiсистемнiсть та полiорганнiсть ураження при
нейрофiброматозi, його генетична детермiнованiсть, множиннiсть
пухлинного ураження, вiдносна рiдкiсть цього захворювання, спотворюючi
видимi зовнiшнi ознаки створили в громадськостi та навiть в лiкарському
середовищi несприятливу ауру навколо цього захворювання. Бiльшiсть
лiкарiв у своїй практицi стикаються з одним чи двома пацiєнтами з
нейрофiброматозом, що, звичайно, ще бiльш ускладнює дiагностику та
пiдходи до лiкування конкретним лiкарем конкретного хворого, зважаючи,
окрiм зазначеної вiдносної рiдкостi захворювання, ще й на
полісистемнiсть ураження при нейрофіброматозi, а також на недостатню
поiнформованiсть медичного загалу щодо даного захворювання. Недостатня
поiнформованiсть лiкарiв з питань дiагностики, особливостей перебiгу та
тактики лiкування пацієнтiв з нейрофiброматозом часто призводить до
передчасних функцiональних розладiв у таких хворих, зайвих економiчних
витрат, невiрної медичної тактики, неадекватної соцiальної адаптацiї та
додаткових психо-емоцiйних розладiв. Дана стаття має на меті заповнити
цей iнформацiйний вакуум, наблизити лiкаря до проблем хворого на
нейрофiброматоз i, можливо, визначити шляхи розвитку вивчення даного
захворювання.
Нейрофiброматоз 1-го типу
НФ 1-го типу, або хвороба Реклiнгаузена — одне з найбiльш частих
(розповсюдженiсть НФ1 коливається у межах 1/5000) аутосомно-домiнантних
моногенних захворювань людини, що проявляється множинними пухлинами
різних органів чи систем з найбiльш частим ураженням шкiри. Шкiрнi
прояви, за винятком нейрофiбром, рiдко плексиформних, характеризуються
наявнiстю численних плям типу “кави з молоком”, пахових та/чи пахвинних
веснянок (ластовиння). Iншими можливими проявами є оптичнi глiоми,
кiстковi аномалiї, розумова вiдсталiсть.
Генетика. Ген НФ1 розмiщується в довгому плечi 17 хромосоми. Спадкова чи
спонтанна мутацiя цього гена i призводить до розвитку даного
захворювання. Частота мутацій гена НФ1 оцiнена як 1х1014 (одна з
найвищих для будь-якого людського спадкового захворювання). За цієї
патології спостерiгається значна кiлькiсть рiзноманiтних типiв мутацiй:
вiд великих делецiй цiлого НФ1 локуса до малих делецiй, транслокацiй i
нуклеотидних замiн. Великi розмiри гена НФ1 ускладнюють пошук цих
мутацiй. Причому великi делецiї — часто типова знахiдка у хворих з
класичним НФ1, але дуже важко корелювати гетерогеннiсть мутацiй гена НФ1
у хворих з варiабельністю фенотипiчних проявiв. Даний ген є членом
сiмейства генiв-супресорiв пухлин, продукт якого (бiлок нейрофiбромiн)
складається з 2818 амiнокислот. Дефiцит цього бiлка сприяє прискоренню
клiтинної пролiферацiї i/чи недостатнiй диференцiацiї клiтин, а в
кiнцевому результатi — розвитку пухлин. Ймовiрно, нейрофiбромiн має й
iншi функцiї, але вони ще не уточненi.
Очевидно, нейрофiброматоз не впливає на фертильнiсть, оскiльки у нашому
дослiдженнi не спостерiгалося хворих iз безплiддям. Хоча, звичайно,
хворi на нейрофiброматоз, особливо зi спотворюючими проявами, мають
менший шанс продовження роду саме через свої косметичнi дефекти. НФ1 та
НФ2 є аутосомно-домiнантними захворюваннями зi 100 %-ною (або близькою
до цього) пенетрантнiстю. Про це свiдчить той факт, що у родинах з
тривалою iсторiєю нейрофiброматозу не було “пропущених” поколiнь:
хвороба певною мiрою проявлялася хоча б у одного представника кожного
поколiння. Окрiм того, у сім’яx з двома та бiльше дiтьми близько
половини з них — хворi.Знання генетичних основ вже досить добре клiнiчно
вивченого захворювання є ключем до глибокого розумiння причин,
патогенезу, проявiв захворювання, iндивiдуальних i популяцiйних аспектiв
нейрофiброматозу i, що особливо важливо, вiдкриває найширшi можливостi
для корекцiї патології на її ключовому, молекулярно-генетичному рiвнi.
Чiткi дiагностичнi критерії для НФ1 вперше були сформульованi у 1987
роцi на конференцiї згоди з нейрофiброматозу Нацiональним iнститутом
здоров’я (NIH) США, внаслiдок чого i отримали назву NIH-діагностичних
критеріїв НФ1.Згідно з NIH дiагностичними критеріями НФ1 може бути
встановлений за наявностi двох чи бiльше наступних ознак:
шість i бiльше плям “кави з молоком” дiаметром понад 5 мм у дiтей
допубертатного віку i понад 15 мм у дітей постпубертатного віку;
двi чи бiльше нейрофiброми будь-якого типу або одна чи бiльше
плексиформнi нейрофiброми;
численні дрiбнi плями типу ластовиння (веснянок) у пахових та пахвинних
дiлянках;
оптична глiома;
два чи бiльше вузлики Ліша на райдужнiй оболонцi (гамартома райдужної
оболонки), дiагностованих за допомогою щiлинної лампи;
дисплазiя крила клиноподібної кiстки чи витончення кортикального шару
довгастих кiсток iз псевдоартрозом чи без нього;
наявнiсть у родичiв по прямiй лiнії (батьки, дiти, брат, сестра) НФ1
згiдно з вищенаведеними критерiями.
Нейрофiброматоз 2-го типу
НФ2 (центральний нейрофiброматоз, двобiчний слуховий нейрофіброматоз) —
прогресивне iнвалiдизуюче моногенне аутосомно-домiнантне захворювання,
що проявляється двобiчними вестибулярними шваномами, а також множинними
пухлинами центральної i периферичної нервової системи, раннiми
катарактами. Фактична дiагностична розповсюдженiсть НФ2 становить 1/200
000.Генетика. Центральний нейрофiброматоз спричиняється точковою
мутацiєю гена, що знаходиться в 22 хромосомi (22ql2). Продукт гена
називається мерлiн через його високу спорідненість з бiлками цитоскелету
сiмейства 4,1. Була запропонована й iнша назва цього бiлка — шваномiн, у
зв’язку з визнанням його ролi в попередженнi розвитку шваном. Мерлiн,
або шваномін — бiлок-супресор пухлин.
Генетика НФ2 тiсно пов’язана з генетикою менiнгiом. Свiдченням цього є
факт, що менiнгiоми — друга за частотою пухлина при НФ2 пiсля акустичних
неврином. Вiдомо, що в 50–70 % випадкiв у тканині менiнгiом виявляють
вiдсутнiсть дiлянки чи усiєї 22 хромосоми. Факт пошкодження 22 хромосоми
при обох захворюваннях наводить на думку про єдиний етiопатогенез цих
патологiчних станiв. Дослiдження, змiстом яких було дослiдження гена НФ2
у випадках спорадичних менiнгiом, засвідчили втрату дiлянки гена НФ2 у
60 % випадкiв, а бiльш категоричнi стверджують, що 60 % менiнгiом
розвиваються внаслiдок мутації гена НФ2. Це вказує на суттєве значення
пошкодження гена НФ2 в онкогенезi менiнгiом. При подальшому детальному
дослiдженнi було виявлено, що частiше менiнгiоми виникають внаслiдок
порушення послiдовностi у локусi поряд iз локусом НФ2, але не в ньому.
Окремi автори вважають пошкодження гена НФ2 спільною та єдиною причиною
розвитку як менiнгiом, так i шваном. Разом з тим, описанi менiнгiоми без
змiн в 22 хромосомi, але вже з рiзноманітними дефектами хромосом 1, 3,
9, 11, 19, X. Даний факт може свiдчити про розташування на цих
хромосомах нових локусiв генiв — супресорiв пухлини.
Дiагностичнi критерiї. У 1987 pоці Нацiональним iнститутом здоров’я США
на конференції згоди з нейрофiброматозу були розробленi дiагностичнi
критерiї нейрофiброматозу 2-го типу. За даними дiагностичними критерiями
НФ2 визначається за наявності таких ознак:
двобiчнi вестибулярнi шваноми, вiзуалiзованi на МРТ;
наявнiсть родичiв по прямiй лiнiї з НФ2;
однобiчна вестибулярна шванома;
нейрофiброма, менiнгiома, глiома, шванома, ювенiльне заднє пiдкапсулярне
чечевицеподiбне помутнiння (рання катаракта).
Класифікація
Незважаючи на яскравi манiфестні клiнічні прояви, нейрофіброматоз важко
класифікується та діагностується, що пов’язано з поліорганнiстю та
полiсистемнiстю ураження. Не викликає сумнiвiв подiл нейрофiброматозу на
два типи за генетичними особливостями. Разом з тим, зустрiчаються
конкретнi клiнiчнi випадки, що не вiдповiдають численним критерiям НФ1
та НФ2, у зв’язку з чим пропонується видiлити мiкс-форму патології.
Враховуючи обмеженiсть NIH дiагностичних критеріїв, до змiшаного типу
нейрофіброматозу включенi пацiєнти з однобiчною невриномою слухового
нерва i множинними пухлинами мозку за наявності шкiрних проявів
захворювання, відповідного сiмейного анамнезу та молодого вiку (до 30
рокiв). В межах зазначених трьох типiв нейрофiброматозу ми пропонуємо їх
подiл на клiнiчнi форми за принципом локалiзацiї патологiчного процесу:
центральна, вiсцеральна та змiшана.
Пiсля визначення типу нейрофiброматозу та його клiнiчної форми необхiдно
чiтко вказати конкретнi клiнiчнi прояви ураження з боку нервової
системи, шкiри, кiсток, очей та iнших органiв чи систем. Таким чином,
основою запропонованої класифiкацiї є послiдовний подiл нейрофiброматозу
за типами, клiнiчними формами з урахуванням переважного ураження певних
органiв та/чи систем iз вiдповiдним чiтким клiнiчним формулюванням. За
наведеною схемою пропонуємо приклади формулювання дiагнозiв:
нейрофіброматоз, 1-й тип, периферична форма. Пухлина лiктьового нерва в
середнiй третинi лiвого передплiччя. Правобiчний сколiоз;
нейрофiброматоз, 1-й тип, вiсцеральна форма. Пухлина заочеревинного
простору. Множиннi пухлини шкiри. Лiвобiчний сколiоз грудного вiддiлу
хребта;
нейрофiброматоз, 2-й тип, центральна форма. Двобiчнi невриноми слухових
нервiв;
нейрофiброматоз, 2-й тип, центральна форма. Двобiчнi невриноми слухових
нервiв. Менiнгіома суб- та супратенторiальної локалiзацiї.
Клінічні прояви
Незважаючи на вражаючi досягнення з верифiкації генів НФ1 і НФ2 та їх
мутацiй, дiагноз нейрофiброматозу та його типiв все ще базується на
клiнiчних ознаках, що пов’язано не тiльки з громiздкiстю, високою
вартiстю, часто — недоступнiстю ДНК-технологiй, але i з рiзноманiттям
мутацiй цих генiв та вiдсутнiстю кореляцiй мiж типом мутацiї та
клiнiчною картиною захворювання.
Шкiрнi прояви. Змiни на шкiрi — вiзитна картка нейрофiброматозу. Данi
прояви не потребують спецiальних методiв, прийомiв дослiдження,
достатньо одного погляду. Вони є найпомiтнiшими та найпостiйнiшими
проявами нейрофiброматозу. До них належать пiгментнi змiни шкiри та
пухлини шкiри — нейрофiброми. Пiгментні плями проявляються у двох
формах: найбiльш типовi — у виглядi пігментних плям характерного кольору
“кава з молоком” та дрiбних пiгментних плям типу веснянок (ластовиння),
що найчастіше розташовуються у пахвинних дiлянках. Пiгментнi плями типу
“кави з молоком” спостерiгаються у 92 % хворих з НФ1, середнього розмiру
(дiаметром 1–5 см). Ці плями з’являються або з народження (34 %), або у
дитинствi (66 %). Другою найбiльш частою та патогномонiчною формою
пігментацїї шкiри при НФ1 є веснянки — дрiбнi гіперпiгментованi плями
чiтко округлої форми розмiром 1–2 мм в дiаметрi, зi значно
інтенсивнiшим, ніж у плям типу “кави з молоком”, забарвленням до
коричневого кольору з переважною локалiзацєю у пахвиннiй i паховiй
дiлянках, заднiй поверхнi тулуба. У жiнок веснянки часто локалiзуються у
шкiрнiй складцi під молочними залозами. Дифузне ураження тiла
ластовинням не спостерiгається. Веснянки зафiксовані в 31 % хворих НФ1,
причому у переважної бiльшостi хворих ця пiгментацiя з’являлась в
пубертатному або дорослому вiцi (85 %). При спiвставленнi виявлених
пiгментних плям iз наявними пухлинами мозку та периферичних нервiв у
кожного конкретного хворого виявлена певна закономiрнiсть: пухлини
спостерiгаються достовiрно частiше в групах хворих з поодинокими та
середньої частоти пiгментними плямами, а також у хворих, у яких
пiгментнi плями з’явились пiсля 5 рокiв. Обидва цi фактори (незначна
кiлькiсть пiгментних плям та їх розвиток пiсля 5 рокiв) є прогностично
несприятливими для розвитку пухлин мозку та периферичних нервiв.
Пухлиннi утворення шкiри — нейрофiброми — проявляються у виглядi
пiдшкірних (двох типiв — м’якої та твердої консистенцiї), шкiрних за
типом бородавок i нашкiрних у виглядi пухлин на нiжцi. Пухлини шкiри
виявляються у 64 % пацiєнтiв з НФ1, причому в групi хворих з пухлинами
мозку та периферичних нервiв вони були виявленi в 92 % випадкiв, що може
розглядатися як один iз несприятливих прогностичних критерiїв для
розвитку пухлин мозку та нервових стовбурiв. У 4 % пацiєнтiв виявленi
плексиформнi нейрофiброми, якi характеризувалися м’якими, рихлими,
звисаючими, повзучими масами по ходу нерва з iнтенсивно коричневим
забарвленням, що надають пацiєнтам спотвореного вигляду. Улюбленою
локалiзацiєю плексиформних нейрофiбром є голова та шия.
При НФ2 зустрiчаються тi самі шкiрнi стигми, що i при НФ1, але ступiнь
їх вираженостi та частота значно меншi. Так, плями типу “кави з молоком”
зустрiчалися у 28 % пацiєнтiв, паховi і/чи пахвиннi веснянки — у 19 %,
пiдшкiрнi пухлини — у 24 %. Якщо вiдмiченi шкiрнi прояви пiдсумувати у
всiх пацiєнтiв з НФ2, то вони виявлялися у 60 % обстежених. Як правило,
подібні шкірні прояви є поодинокими, iнодi мають розповсюджений
характер.
Кiстковi прояви. У хворих на нейрофiброматоз з пухлинами нервової
системи були виявленi переважно сколiози, кiфосколiози, деформацiї
грудної клiтки, причому носили вони, як правило, компенсований або рiдше
— субкомпенсований характер; ступiнь їх вираженостi та частота були
вiдносно невеликими у порiвняннi з нейрофiброматозним загалом хворих.
Зустрiчалася також дисплазiя крила клиноподiбної кiстки, яка вiдноситься
до облiгатних ознак при нейрофiброматозі. Найбiльш часто дiагностованим
розладом з боку кiсткової системи у хворих з пухлинами нервової системи
був остеопороз, який виявлено в 34 % випадкiв, тодi як серед хворих з
НФ1 без пухлин нервової системи вогнищевий чи системний остеопороз
виявляється значно частiше — в 91 % випадкiв. Часто хворі з множинними
пухлинами мозку не приділяють належної уваги ортопедичним змiнам,
характерним для НФ2, не фiксують увагу лiкаря на цих змiнах. Проте саме
наявнiсть навiть незначного сколiозу за даної патологiї потребує
детального спостереження та динамiчної вiзуалiзацiї.
Психiчнi розлади. Важливе мiсце у хворих з нейрофiброматозом посідають
психiчнi порушення, що потребують адекватного лiкування та соцiальної
адаптацiї. У результатi проведеної нейропсихологiчної дiагностики на
основi попереднього експериментально-психологiчного дослiдження та
клiнiчного спостереження виявлено порушення вищої нервової дiяльностi у
81 % дiтей та 70 % дорослих.
Нейрофiброматоз базується, з одного боку, на структурних змінах нервової
системи, з iншого — характеризується психiчними нашаруваннями, що не
корелюють iз цими структурними змiнами, i формуванням особливого
психiчного розладу псевдопсихоорганiчного синдрому. Останнiй проявлявся
зниженням пам’ятi, мови, iнтелекту з невiдповiдністю цих змiн вогнищевим
структурним змiнам. Отже, механiзми психiчних розладiв детермiнованi
генетично i здебільшого не залежать вiд виявлених органiчних змiн
головного мозку. Хоча гамартоми мозку виявляються значно частiше у
хворих iз нейрофiброматозом, що страждають на епiлепсiю.
Найбiльш характерними ознаками психiчних розладiв у хворих з НФ1 є
розумова вiдсталiсть, затримка розвитку мови i пізнання. Особливо
страждають вищі мозковi функції — увага, пaм’ять, мова. Серед мовних
розладiв найчастiше має мiсце дизлексiя. Динамiка психiчних розладів при
нейрофiброматозi має помiрний прогредiєнтний характер з хвилеподiбним
перебiгом. Iнтелектуальнi розлади при нейрофiброматозi проявляються у
виглядi психоорганiчного синдрому, в структурi якого наявнi
прогредiєнтна розумова вiдсталiсть та вогнищева (лакунарна) деменція.
Iнтелектуальна недостатнiсть при нейрофiброматозi переважно пов’язана з
недостатнiстю пам’ятi, уваги, динамiки психiчних процесiв.
За результатами спостережень виявлена суттєва рiзниця психічних розладiв
у хворих з рiзними типами нейрофiброматозу, зокрема, вiдмiчена
нездатнiсть до навчання у дiтей тiльки з НФ1. Психiчнi порушення у
хворих з НФ2 характеризуються парцiальним випадiнням функцiй i
зустрiчаються значно рiдше, нiж при НФ1, тодi як у хворих з НФ1 в
бiльшостi випадкiв мають мiсце тяжкі порушення з повним, стiйким
випадiнням тiєї чи іншої функції вищої нервової дiяльностi. Переважна
бiльшiсть психiчних розладiв мають мiсце лише при НФ1. Серед них:
розумова вiдсталiсть (легка та помiрна), елементи апраксiї, зорової та
слухової агнозiй, апрактогнозiї та деменцiї, зниження уваги та
гiперреактивнiсть. При цьому стiйких психiчних вогнищевих порушень при
нейрофіброматозi не виявлено.
У дiтей з нейрофiброматозом виявлено порушення мови, комунiкацiї,
пам’ятi, уваги, iнтелекту, поведiнки, моторики, праксису. Раннiй дiагноз
даної патології у дiтей дає можливість реалiзацiї спецiальної навчальної
пiдготовки, що враховує корекцiю психопатологiчних розладiв та дефектiв
з розробкою вiдповiдних схем реабiлiтацiї. Проблема навчання дiтей з
нейрофiброматозом мультидисциплiнарна — педагогiчна, лiкарська та
батькiвська, що потребує розробки спецiальних методик навчання.
Очнi симптоми. Важливе мiсце в дiагностицi нейрофiброматозу займає
офтальмологiчна експертиза. Характерними очними проявами НФ-2 є
пiгментні гамартоми райдужної оболонки або вузлики Лiша, що
дiагностуються у 60 % дослiджених, причому частота їх виявлення з вiком
наростає. У дошкiльному вiцi цi вузлики знаходилися лише у 13 %
обстежених дiтей, після 25 рокiв — вже у 80 %. Гамартоми райдужної
оболонки проявляються як випуклi поверхневi скупчення пiгментних клiтин
у кiлькостi вiд 1 до 20 (вiд ледь помiтних до 5 мм в дiаметрi) на
райдужнiй оболонцi ока при дослiдженнi щiлинною лампою. Вузлики Лiша
частiше розташовувалися бiлатерально, на свiтлозабарвлених райдужках
вузлики виглядали темнiшими (на свiтлому фонi), а на темних — свiтлiшими
(на темному фонi). Середнє число цих вузликiв на око — 10, при варiацiях
вiд 1 до 30.У третини пацієнтiв з НФ2 вiдмiчається зменшення гостроти
зору на одне чи обидва ока, однак у межах помiрного (0,7–0,8, але не
нижче 0,5). Офтальмологiчне дослiдження пацієнтiв iз НФ2 виявило у них в
44 % випадкiв наявнiсть ранніх катаракт. Заднє пiдкапсулярне помутнiння
кришталика прогресує до вiзуально суттєвої катаракти, що i є найбiльш
розповсюдженим симптомом у таких хворих. Причому помутнiння кришталика
може з’являтися до появи ознак ураження VIII пари i може бути помiтне у
дiтей. Таким чином, присутнiсть вроджених чи ювенiльних катаракт у
людини, що має родичiв пo прямiй лiнiї з НФ2, потребує детальної оцiнки.
При експертизi очей щiлинною лампою у пацiентiв з НФ2 вузлики Лiша
(гамартоми) райдужної оболонки, характернi для НФ1, не знайденi.
Найчастіше катаракти локалiзуються у капсулi кришталика, переважно
двобiчного характеру. Наймолодшій дитині, у якої дiагностували ранню
катаракту, було дев’ять років. У дослiдженнi не було виявлено катаракт,
що потребували оперативного втручання. Дитячi катаракти — звичайний
прояв НФ2 — можуть бути знайдені до виявлення будь-якої пухлини, що дуже
важливо для ранньої дiагностики.
Повний i цiлеспрямований огляд окулiста — важливий i найбiльш доступний
спосiб первинної дiагностики нейрофiброматозу пiсля огляду шкiрних
покривiв. Офтальмологічна експертиза обов’язкова тiльки за пiдозри на
нейрофiброматоз i може розглядатися як ефективний i простий метод
первинного виявлення захворювання.
Особливостi пухлинного ураження
Оскiльки гени НФ1 та НФ2 є інгiбiторами пухлин, то пацiєнти з
нейрофіброматозом 1-го та 2-го типiв внаслiдок мутаційних змiн
відповідних генiв мають високий ризик розвитку як доброякiсних, так i
злоякiсних пухлин.Клiнiчна картина ураження власне периферичних нервiв
складається з двох типiв симптомiв — локальних та неврологiчних
розладiв, зумовлених ступенем порушення провiдностi нервового стовбура.
До локальних симптомiв належать: наявнiсть власне пухлинного вузла з
визначенням його форми, розмiрiв та консистенцiї, можливiсть його
змiщення по вiдношенню до осi стовбура, больовий синдром. Першим
симптомом пухлин периферичних нервiв, незалежно вiд локалiзації, є поява
пухлиноподiбного утворення, наступним — поява больового синдрому.
Довготривале iснування пухлин нервiв без болю та симптомiв випадiння є
характерною рисою нейрофiброматозних пухлин периферичних нервiв. Фаза
випадiння характеризується рiзним ступенем порушення чутливостi та рухiв
у зонi iннервацiї нерва. Повiльний рiст пухлин та особливостi
спiввiдношення пухлинного вузла i нервового стовбура визначають значну
ступiнь компенсацiї порушення провiдностi нервового стовбура. Ознаки
випадiння рухових функцiй нерва звичайно виникають за порушеннями
чутливостi. Динамiка компресії нерва пухлиною довготривала i
розпочинається з симптомiв подразнення у виглядi парестезiй, якi
переходять у порушення i випадiння чутливостi. Далi з’являються ознаки
випадiння рухових функцiй.
Оптичнi глiоми зорових шляхiв — домiнуюча форма внутрiшньочерепних
пухлин при НФ1. Присутнiсть НФ1 у хворих з оптичними глiомами складає
суттєвий сприятливий коефiцієнт для них, що пов’язано з особливостями
власне нейрофiброматозу, гiстологiї цих пухлин i бiльш сприятливою їх
локалiзацією. Оптичнi глiоми, асоцiйованi з нейрофiброматозом, уражають
переважно зоровi нерви однобiчно, тодi як оптичнi глiоми, не асоцiйованi
з нейрофiброматозом, уражають хiазму та гiпоталамус у поєднаннi із
зоровими нервами. Вiдмiчена бiльш пізня клiнiчна манiфестацiя оптичних
глiом, асоцiйованих з нейрофiброматозом. Кореляцiй мiж гостротою зору та
розмiрами пухлини не виявлено.
Клiнiчно глiоми зорових шляхiв проявляються зниженням гостроти зору або
його втратою, косоокiстю, птозом чи проптозом, двоїнням в очах,
нiстагмом, головними болями, рiдше блювотою. Самим раннiм симптомом у
переважної бiльшостi хворих з глiомами зорових нервiв є поступове
вип’ячування очного яблука. Загальномозковi розлади у виглядi головного
болю, головокружiння, блювоти спостерiгаються у 29 % хворих без
нейрофiброматозу, причому гiпертензивний синдром у цих випадках складає
60 %. Тодi як у пацієнтiв з нейрофiброматозом головнi болi помiрного
характеру зустрiчаються у поодиноких випадках.
Основною клiнiчною характеристикою центрального нейрофiброматозу є
множинні пухлини головного мозку, де визначальним фактором є наявнiсть
двобiчних неврином слухових нервiв. Водночас у 14 % хворих виявляються
однобiчнi невриноми, у 7 % — численні пухлини головного та спинного
мозку без наявностi акустичних неврином. Невриноми iнших локалiзацiй
виявляються у 19 % i менiнгіоми — у 33 % хворих з НФ2. Таким чином,
середня кiлькiсть пухлинних вузлiв у одного хворого складає 3,1 вузла, а
середнiй вiк початку захворювання — вiд 17 до 20 рокiв. Рання вiкова
клiнiчна манiфестацiя, наявнiсть бiльше трьох пухлин на одного хворого з
НФ2 та вiдсутнiсть рiзницi за статтю — особливостi поверхневих двобiчних
неврином. Незважаючи на складну локалiзацiю та часто великi розмiри
двобiчних неврином, симптоматика у хворих з цiєю патологiєю, як правило,
мiзерна, особливо на раннiх етапах розвитку.
Особливостями перебiгу двобiчних неврином слухових нервiв є вiк початку
манiфестацiї симптомiв (слух починає знижуватися у підлiтковому, рiдше у
дитячому вiцi, що є дуже важливим моментом у дiагностицi), а також
довготривалiсть iснування симптомiв на стадії компенсацiї чи
субкомпенсацiї. Важливо також, що не завжди прослiдковується залежнiсть
мiж розмiрами пухлини та вираженiстю симптоматики. Розпочинається
захворювання найчастiше з появи шуму у вусi, значного зниження слуху або
його втрати на одне вухо. Виявляється втрата слуху частiше випадково,
наприклад, при розмовi по телефону. Особливiстю двобiчних неврином, у
порiвняннi зi спонтанними невриномами, є бiльш тривале збереження слуху,
навiть тодi, коли пухлини досягають великих розмiрiв, що пов’язано з
iнфiльтративним проростанням нерва пухлиною, а не стисненням, як це
буває у випадках спорадичних неврином.
Крім слухових розладiв, проявами захворювання є координаторнi розлади,
нiстагм, помiрнi головнi болi. Коли з’являються симптоми ураження
лицевого (41 %) та трійчастого (49 %) нервiв, то це вже є проявом
значних розмiрiв пухлини. При наступному збiльшеннi пухлини розвиваються
симптоми ураження каудальної групи нервiв (22 %),
гiпертензивно-гiдроцефальний синдром (8 %).
Особливостi морфології пухлини
За гiстологiчною будовою серед пухлин у хворих з НФ2 переважають
невриноми та менiнгiоми, а у хворих з НФ1 — невриноми, нейрофiброми,
плексиформнi нейрофiброми, фiброми i глiоми зорових нервiв. Взагалі
невриноми складають 52,5 % вiд усiх морфологiчно верифiкованих випадкiв,
тодi як власне нейрофiброми були виявленi тiльки у 16,3 % хворих на
нейрофiброматоз. Усi пацiєнти з даною патологією повиннi спостерігатися
з урахуванням ризику можливого злоякiсного переродження пухлин, що в них
розвиваються. Частота злоякiсних пухлин серед оперованих хворих складає
5,0 %, а серед усiх обстежених — 3,7 %. Серед хворих iз НФ1 у поодиноких
випадках виявляються злоякiснi невриноми, анапластичнi глiоми зорового
нерва, анапластичнi астроцитоми i нейрофiбросаркоми. У хворих з НФ2
виявляються поодинокi нейрофiбросаркоми. Серед хворих на
нейрофiброматоз, у яких виявляються злоякiснi пухлини, четверту частину
складають хворi з НФ2. Важливо вiдмiтити, що злоякiснi пухлини серед
хворих з НФ2 були виявленi тiльки у групi пацiентiв iз множинними
пухлинами нервової системи. Не було виявлено жодного випадку
переродження пухлин на злоякісні у групi хворих iз двобiчними
невриномами слухових нервiв. Середнiй вiк хворих на нейрофiброматоз, що
мають злоякiснi пухлини, становить 19 рокiв. Тобто можливiсть раннього
переродження пухлин на злоякісні у хворих з нейрофiброматозом є однiєю з
характерних рис перебiгу цього захворювання.
Нейровiзуалізуючi ознаки ейрофіброматозу
МРТ та КТ є найсучаснiшими прiоритетними методами вiзуалiзацiї змiн у
мозку, якi дозволяють досягти якiсно нового рiвня в дiагностицi та
лікуваннi нейрофiброматозу i, в першу чергу, розробити чiткi критерiї
для спостереження та хiрургiчного лiкування таких хворих. Характерними
радiологiчними проявами при НФ1 є пiдшкiрнi нейрофiброми, нейрофiброми
орбiти, основи черепа; глiоми зорових нервiв, “яскравi об’єкти”
(гамартоми), а також цiлий ряд iнших ознак порушення нейрональної
мiграцiї. У частини хворих вiдмiчаються полiмiкрогiрiя, дiлянки атрофїї
кори та бiлої речовини, глибчастi звапнення, асиметрична чи симетрична
гiдроцефалiя, розширення великої цистерни мозку. Гамартоми — утворення,
що складаються з клiтин, якi затрималися в диференцiацiї i перебувають у
станi “перманентної ембрiонiзації”; локалiзуються переважно в нервовiй
тканинi та шкiрi i складаються з елементiв цих тканин, тобто мають
ектодермальне походження. Гамартоми виявляються вогнищами пiдвищеної
iнтенсивностi сигналу (звiдси назва — “яскравi об’єкти”), що
локалiзуються переважно в базальних ганглiях, стовбурових вiддiлах мозку
та мозочку. Цi характернi змiни у пацiєнтiв iз НФ1, що дiагностуються
тiльки при проведенні МРТ головного мозку в Т2 режимi, виявляються у
32,5 % дослiджуваних випадкiв. Важливо вiдмiтити, що виявленi “яскравi
об’єкти” при проведенні клiнiко-структурних досліджень, як правило, не
корелюють iз клiнiчними проявами — неврологiчними чи психопатологiчними
розладами.
У дiагностиці вогнищ нейрофiброматозу МРТ-дослiдження як метод вибору
вирiшує цiлий ряд важливих питань: допомагає визнaчити мiсце початкового
росту пухлини і ступiнь її розповсюдженостi, вiдношення пухлини до
структур мозку i, в типових випадках, припустити морфологiчний вид
пухлини, а також iдентифiкувати гамартоми мозку. Хворi на
нейрофiброматоз потребують ретельного динамiчного спостереження iз
вiзуалiзуючими обстеженнями з частотою 1 раз на 2 роки.
Лiкування
Враховуючи полiсистемнiсть, полiорганність та рiзноспрямованiсть
ураження при нейрофiброматозi, за якого, крiм пухлин нервової системи,
часто наявнi пухлини шкiри, внутрiшнiх органiв, а також кiстковi, очнi
аномалії та порушення психiки, постає питання не тiльки хiрургiчної
тактики та вiдповiдних методик, але й обґрунтованостi та послiдовностi
хiрургiчних дiй, консолiдованої роботи фахiвцiв багатьох, не тiльки
медичних, спецiальностей для лiкування та соцiальної адаптацiї з метою
забезпечення високої якостi життя таких хворих.
Методом вибору як тактики ведення хворих з НФ1 та НФ2 є
мультидисциплiнарне спостереження, незалежно вiд гiстологiї пухлини
(крiм злоякiсної) та її локалiзацiї, якщо ця тактика не входить у
протирiччя з клiнiчними проявами захворювання. Така тактика зумовлена
гiстобiологiчними особливостями пухлин, характером iмунних розладів та
особливостями перебiгу нейрофiброматозу.
Майже кожен третiй пацiєнт iз нейрофiброматозом оперується з приводу
пухлини нервової системи. У середньому на одного оперованого хворого
припадає майже два оперативні втручання, в окремих випадках ця цифра
сягає десяти.
Хiрургiчне лiкування пацiєнтiв з НФ2 має бути комплексним i проводитися
у високоспецiалiзованих центрах медичної допомоги. Середнiй вiк
оперованих хворих з НФ2 становить 23 роки, тодi як при спорадичних
невриномах — 47 рокiв. При виборi тактики лiкування хворих з двобiчними
невриномами слухових нервiв можливi два принциповi рiшення — або
хiрургiя, або спостереження. Якщо говорити про хiрургiчний вектор, то
тут, в свою чергу, є також два варiанти рішення: радiохiрургiя i
класична хiрургiя. При виборi певного способу лікування клiнiцист має
керуватися такими цiлями: максимальна охорона життя з мiнiмальними
неврологiчними пошкодженнями; збереження корисного слуху; збереження
функцiї лицевого нерва. Хiрургiчні доступи при двобiчних невриномах
слухових нервів є аналогічними операціям при спорадичних невриномах i
пов’язанi з розмiрами пухлини, функціональними розладами, розташуванням
пухлини в дiлянцi внутрiшнього слухового проходу.
Проте слід враховувати особливостi морфологiї неврином слухових нервiв
при НФ2: багаточасточковiсть та висока щiльнiсть неврином, пiдвищена
ймовірність кровотечі внаслiдок склерозованої i гiалiнiзованої судинної
стiнки. Багаточасточковий характер неврином та їх висока щiльність при
НФ2 спричиняє втягнення лицевого нерва в пухлину настiльки, що вiн не
може бути збереженим навiть при субтотальному видаленнi пухлини. Таку
щiльну пухлину технiчно складно видалити без пошкодження лицевого нерва.
Якщо при однобiчних невриномах вiдсоток анатомiчного ушкодження лицевого
нерва складає 40 %, то при двобiчних невриномах — близько 80 %.Дуже
важливим є рiшення щодо термінів оперування вестибулярної шваноми —
ранiше чи чекати появи ознак повної глухоти. Якщо пацiєнт має ознаки
швидкого росту пухлин, якщо це заважає роботi i повсякденному життю, то
необхiдне оперативне втручання. Однак якщо пухлина маленька i розвиток
її протiкає безсимптомно або з незначними порушеннями, то тодi постає
дилема. Просто наявність акустичних неврином у пацiентiв з НФ2 не є
показанням для їх хiрургiчного видалення. Обережне очiкування є розумним
рішенням у неврологiчно стiйких випадках, особливо якщо функція слуху не
порушена. Показаннями до хiрургiчного лiкування пацiєнтiв iз НФ2 є
наявнiсть вiзуалiзованих ознак стiйкого та швидкого росту пухлин, що
супроводжуються значним наростанням симптоматики. Пухлини кранiальних та
спiнальних нервiв характеризуються дуже повiльним ростом, i тому
хiрургiчне втручання у таких випадках може спричинити певний дефект на
роки ранiше, нiж це сталося б при їх природному ростi. Тому рiшення щодо
оперативного втручання має прийматися командою досвідчених лікарiв,
знайомих iз цими закономiрностями.
У випадку прийняття рiшення про оперативне втручання, мiкрохiрургiчне
видалення акустичних неврином виконується через пiдпотиличний,
транслабiринтний, середньоямковий доступи. Переважна бiльшiсть пацiєнтiв
оперується пiдпотиличним доступом, що надає можливостi широкої
вiзуалiзацiї та збереження слуху у вiдповiдних випадках. При
хiрургiчному лiкуваннi неврином слухових нервiв хiрург повинен прагнути
до повного їх видалення, але можливе i субтотальне видалення пухлини.
Рис. 1 Схема варiантiв розташування пухлин периферичних нервiв по
вiдношенню до нервового стовбура:
1) латеральне розташування, характерне для шваном; 2) медіальне
розташування, характерне для шваном; 3) муфтоподiбне розташування,
характерне для нейрофiбром; 4) вузлуватий варiант, характерний для
нейрофiброматозу; 5) плексиформний варiант, характерний для
нейрофiброматозу.
Стереотаксична радiохiрургія запропонована як альтернатива
мiкрохiрургiчному видаленню вестибулярних шваном i має розглядатися як
першочергова хiрургічна методика для пацiєнтiв з НФ 2. Основні переваги
методу очевиднi: уникнення вiдкритої операцiї, короткий термін
стацiонарного перебування, високий рівень функцiональної збереженості
лицевого i кохлеарного нервiв. Недолiки методу: досягається лише зупинка
росту пухлини, а не її вип’ячення; існує загроза стимулювання злоякiсних
змiн. Iз розвитком нових методик лiкування (типу Гамма Ножа) пріоритети
у виборі оптимальної стратегiї лiкування можуть змiнюватися.
Дуже важливим є вчасний початок занять iз сурдологом i логопедом, щоб до
повної втрати слуху навчитися мові знакiв та читанню по губах. При
лiкуваннi пацiєнтiв з НФ2 необхiдно також враховувати фактор родини: як
тiльки ставиться такий дiагноз, члени родини, особливо першого порядку,
повиннi детально обстежуватися з проведенням вiдповiдних дослiджень.
Пацiєнти i їх сiм’ї часто несуть значний психо-емоцiйний тягар, тому
важливою є допомога психологiв та психотерапевтiв, соцiальних
працiвникiв, психорегулюючий вплив самої сiм’ї.
Пацiєнтiв з глiомами зорових нервiв, асоцiйованих з нейрофiброматозом,
необхiдно ретельно спостерiгати. Тактика динамiчного ретельного
спостереження за такими хворими є найбiльш точною i виваженою. Тiльки в
разi значного функцiонального погiршення та наявностi значного росту
пухлини пацiєнтiв необхiдно оперувати. Оперативне втручання проводиться
при рiзкому зниженні зору чи його втраті. Найбiльш частий доступ,
особливо при втратi зору, — однобiчний субфронтальний доступ.
Пухлини шкіри — найчастiші пухлини при НФ1. За своїми клiнiчними
проявами хiрургічного лiкування можуть потребувати “твердi” пiдшкiрнi
пухлини. Показаннями для оперативного втручання у хворих з НФ1 є
больовий синдром, причому у бiльшостi випадкiв вiн грубо виражений, а
також наявнiсть неврологiчного дефiциту, швидкий рiст пухлини з пiдозрою
на її злоякiсне переродження та косметичний дефект. У частини пацiєнтiв
оперативне втручання може спровокувати прискорений рiст пухлин як за
кiлькiстю, так i за розмiрами. Особливо це чiтко спостерiгається у
хворих пiдлiткового вiку.
При виконаннi оперативних втручань з приводу пухлин периферичних нервiв
у хворих з НФ1 необхiдно враховувати характер розмiщення пухлин по
вiдношенню до нервових стовбурiв. Лiкування пухлин, пов’язаних iз
нервовим стовбуром, необхiдно проводити у спецiалiзованих стацiонарах,
що пов’язано з можливiстю пошкодження пучкiв нерва при видаленнi
пухлини. Обов’язковою є наявнiсть мiкроiнструментарiю, оптичного
збiльшення, пiдготовлених спецiалiстiв. Пошкодження нерва може
потребувати його пластики аутотрансплантатом, хоча у бiльшостi випадкiв
вдається зберегти функцiю нерва, з якого росте пухлина. У зв’язку з цим
необхiдно знати варiанти розташування пухлинного вузла по відношенню до
нервового стовбура, а саме — медiально, латерально, муфтоподiбно та по
типу виноградного грона (рис. 1).
Якщо пухлинний вузол росте медiально, тобто iз середини нервового
стовбура, то по мiрi росту вiн розсуває нервовi волокна, утворюючи
веретеноподiбне потовщення. У випадку латерального росту пухлинного
вузла вiн розташовується збоку вiд нервового стовбура, змiщуючи його в
протилежний бiк. Обидва типи росту пухлин характернi для неврином, тодi
як для нейрофiбром характерний муфтоподiбний рiст. Варiант росту пухлин
пo типу виноградного грона (петлистий варiант) характерний для
плексиформних нейрофiбром. Пухлиннi вузли бугристi або гладкi з
неоднорiдною консистенцiєю щiльного характеру.
У випадках пiдозри на наявнiсть злоякiсного процесу, який необхiдно
пiдтверджувати експрес-бiопсiєю, виконується широка резекцiя нерва та
мiсцевих тканин з наступною променевою i хiмiотерапією.
Bикористовуючи iнтраоперацiйну електродiагностику, мiкроiнструментарiй
та операційний мiкроскоп, можна видалити нейрофiброму з мiнiмальним
пошкодженням нерва. Звичайно тiльки 1–2–4 фасцикули переходять у
пухлинну тканину. У випадках видалення нейрофiбром iз вимушеною
резекцiєю дiлянки нерва чи всього ураженого нерва проводиться
аутопластика. Частiше донором виступає n.suralis.
Сутнiсть дiагностично-лiкувальних алгоритмiв сучасної моделi надання
медичної допомоги пацієнтам з нейрофiброматозом полягає у ранньому
виявленнi нейрофiброматозу та постійному спостереженнi пацiєнтiв iз
регулярною вiзуалiзацiєю патологiчних змiн. Первинна дiагностика
нейрофiброматозу здiйснюється шляхом звичайного клiнiчного огляду.
Найважливiшим моментом на даному етапі є поiнформованiсть широкого
лiкарського загалу, a особливо педiатрiв, ортопедiв, окулiстiв та
дерматологiв щодо клiнiчних i особливо доклiнiчних проявів
нейрофiброматозу, бо в силу специфiчних змiн при нейрофiброматозi саме
вони найчастiше зустрiчаються за цієї патології.
Наступний етап дослiдження пацiєнтiв з пiдозрою на нейрофiброматоз —
об’єктивiзацiя виявлених клiнiчних чи субклiнiчних даних, після чого
обирається лiкувальна тактика (спостереження або хiрургiчне втручання).
Введення у пpaктику генетичного обстеження хворих на нейрофiброматоз
розширить не тiльки гносеологiчнi погляди на проблему нейрофіброматозу,
але й надасть можливiсть у окремих випадках дати конкретнi поради щодо
можливого попередження захворювання у наступних поколiннях. Генетичне
пiдтвердження клiнiчно встановленого нейрофiброматозу не є обов’язковим,
оскiльки по-перше — як правило, клiнiчних даних достатньо для постановки
дiагнозу, по-друге — не знайдено чiтких кореляцiй мiж типом мутацiй,
клiнiчними формами та прогнозом. Лише у випадках необхiдностi
доклiнiчного дiагнозу доцiльно проводити генетичне обстеження, але
виявлення мутацiї гена НФ1 чи НФ2 не дає вiдповiдi на питання щодо
проявів нейрофiброматозу та його перебiгу у конкретного хворого.
Генетичний аналiз з метою виявлення факту мутацiї НФ генiв є
обґрунтованим у випадку вперше виявленого у родинi захворювання. Адже у
цьому випадку захворювання є результатом спонтанної мутацiї, а не
успадкованого мутантного гена. Це допоможе чiтко визначити прогноз
передачi захворювання потомству. Пренатальна дiагностика та розвиток
вiдповiдних генних технологiй у майбутньому, можливо, дозволить
запобiгти захворюванню. Прогноз тяжкості захворювання, зважаючи на
виявлені мутації та вiдсутність їх кореляцiй iз клiнiчними проявами, на
даний час вбачається дуже складним, якщо взагалi можливим. Подальше
вивчення функцiй генiв та їх продуктiв може сприяти розвитку нових
напрямів патогенетичного лiкування захворювання та профiлактики
захворювання у нащадкiв хворих батькiв.
У перспективі необхiдним є формування нацiонального банку даних
(генетичних, клiнiчних) нейрофiброматозних хворих та створення
нацiональної фундації нейрофiброматозу як iнформацiйного, методичного,
економiчного та наукового центру з нейрофiброматозу, як центру з
вивчення та обмiну iнформацiєю, психологiчної пiдтримки хворих та членiв
їхньої родини, де б спiлкувалися не тiльки пацiєнти, але й лiкарi,
педагоги; щоб розроблялися пріоритетнi напрями лiкування та вiдповiдні
методики навчання хворих дiтей.
Такий загальнодержавний банк даних може бути використаний не тiльки для
вирішення статистичних, клiнiчних, генетичних та органiзацiйних питань
вивчення нейрофiброматозу як система суспiльних дiй, спрямованих на
навчання та адаптацiю у суспiльному житті таких хворих з метою
покращення якостi їх життя, але i для пiзнання онкогенезу взагалi.
Зважаючи на чiтку генетичну детермiнованiсть цієї хвороби з частим
розвитком рiзноманітних за структурою пухлин, у тому числi множинних
(водночас за вiдсутностi у певної частини хворих пухлин взагалi), ця
група пацієнтів може стати базовою для пiзнання онкогенезу пухлин
взагалi i нервової системи зокрема.
Хоча на сьогоднiшнiй день нейрофiброматоз 1-го та 2-го типів не може
бути повнiстю вилікуваний, є надiї, що в кiнцевому результатi
молекулярно-бiологiчнi манiпуляцiї з дефектами на 17 та 22 хромосомах
(терапія гена) зможуть сприяти досягненню позитивного результату.
Література
[1] Босин В. Ю., Кондрина В. В., Табакова Л. И. и др. Рентгенологические
изменения скелета при нейрофиброматозе у детей// Медицинская радиология
и радиационная безопасность. – 1997. – № 6. – С. 15–19.
[2] Поворознюк В. В., Вiленський А. Б., Григор’єв Н. В. Остеопенiчний
синдром у дiтей та пiдлiткiв: фактори ризику, дiагностика, профiлактика.
– К., 2001.
[3] Пожарисский К. М., Леенман Е. Е. Значение иммуногистохимических
методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых
заболеваний// Арх. патологии. – 2000. – № 5. – С. 3–11.
[4] Холин А. В. Магнитно-резонансная томография при заболеваниях
центральной нервной системы. – СПб.: Гиппократ, 2000.
[5] Crawford A. H., Schorry E. K. Neurofibromatosis in children: the
role of the orthopaedist// J. Am. Acad. Orthop. Surg. – 1999. – Vol. 7
(4). – P. 217–230.
[6] Friedman J. M. Epidemiology of neurofibromatosis type l// Am. J.
Mod. Genet. – 1999. – Vol. 89 (1). – P. 1–6.
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
