.

Місце антитромбоцитарної терапії в первинній та вторинній профілактиці серцево-судинних подій (реферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
194 1978
Скачать документ

Реферат на тему:

Місце антитромбоцитарної терапії в первинній та вторинній профілактиці
серцево-судинних подій

Консенсус по застосуванню антитромбоцитарних препаратів

Робоча група Європейського кардіологічного товариства по використанню
антитромбоцитарних агентів у хворих з серцево-судинними захворюваннями
атеросклеротичного генезу, очолювана доктором Карло Патроно, підготувала
дорадчий документ з використання антитромбоцитарних агентів. Цей
документ презентує короткі рекомендації щодо застосування
антитромбоцитарних засобів для вторинної профілактики ускладнень
атеросклеротичних захворювань судин. Автори так сформулювали мету
створеного ними документу: “Мета рекомендацій — інтегрувати механістичне
розуміння того, чому деякі антитромбоцитарні агенти діють, а інші — ні,
з доказовим визначенням категорії пацієнтів, у яких позитивний ефект
антитромбоцитарної терапії (АТТ) переважає ризик кровотеч. Даний
документ створений, аби надати лікарям практичної медицини відомості
щодо препаратів, якими можна скористатися при виборі найбільш вдалої
антитромбоцитарної стратегії у конкретних хворих з різними клінічними
проявами ішемічної хвороби серця”.

Для розуміння фармакокінетики і фармакодинаміки цих препаратів доречно
нагадати морфофункціональні особливості тромбоцитів. Нещодавно ці
кров’яні пластинки розглядалися як пасивні спостерігачі
гемокоагуляційного каскаду, без’ядерні клітини з короткотривалим
періодом життя до 10 днів. На сьогодні це — основне джерело активного
синтезу гуморальних речовин, які ініціюють тромбогенез,
патоморфологічним проявом якого є атеротромбоз з непередбачуваними
наслідками (розвитком гострого коронарного синдрому, раптової коронарної
смерті, інсульту). Участь тромбоцитів у процесах тромбогенезу і
атеротромбозу доведена експериментальними, морфологічними, а також
багатоцентровими клінічними дослідженнями з використанням
антитромбоцитарних агентів у лікуванні гострого коронарного синдрому.
Тромбоцити щоденно в кількості 1011 відшнуровуються від мегакаріоцитів і
циркулюють з цито-, хімокінами. За останніми даними доведена їх участь у
процесах запалення і проліферації.

Адгезія тромбоцитів — перший етап тромбоутворення, який полягає в
морфологічній перебудові і функціональній активності тромбоцитів.
Пошкодження епітелію створює передумови для порогових концентрацій
тромбіну і АДФ, який виділяється еритроцитами і АТФ судин. Тромбоцити
активуються, із дископодібних стають сферичними і виділяють біологічно
активні речовини — фібриноген, фактор росту тромбоцитів, АДФ і ТХА2, це
так звана реакція “вивільнення”, яка запускає процес агрегації.
Активація тромбоцитів під дією індукторів (тромбіну, АДФ, колагену,
адреналіну) здійснюється швидко шляхом взаємодії індукторів з
рецепторами тромбоцитів, які представлені глікопротеїновими комплексами
(GP). Каскадна реакція взаємодії тромбоцитів, білків плазми і клітин
ендотелію призводить до утворення тромбів.

Після стимуляції клітини внаслідок її пошкодження з мембранних
фосфоліпідів вивільнюється арахідонова кислота і через каскад
послідовних ферментативних реакцій гідролізу перетворюється на продукти
циклооксигеназної біотрансформації — простагландини та їх основні
метаболіти: простациклін PGI2 і простагландин PGF2a, тромбоксан ТхА2,
діаметрально протилежних за своєю дією, відповідно вазодилатуючою і
вазоконстрикторною (рис. 1).

На сьогодні близько 20 різноманітних антитромбоцитарних агентів через
різні механізми дії здатні інгібувати агрегацію тромбоцитів. Ступінь
інгібіції агрегації тромбоцитів ex vivo не завжди відповідає реаліям
запобігання атеротромбозу. Антитромбоцитарними засобами, ефективність
яких доказана великомасштабними плацебо-контрольованими дослідженнями, є
аспірин, тиклопідин, клопідогрель — для тривалого застосування per оs;
абсиксимаб, тирофібан, ептифібатид — при короткотривалому
внутрішньовенному призначенні.

Яка ж реальна користь від антитромбоцитарної терапії? На сьогоднішній
день єдиним дезагрегантом, ефективність якого доказана багаточисельними
клінічними дослідженнями, є ацетилсаліцилова кислота (АСК). За даними
мета-аналізу 287 досліджень, що включали 212 000 пацієнтів високого
ризику серцево-судинних ускладнень, проведеного групою експертів
Antiplatelet Trialists Collaboration у 2002 р., тривалий прийом АСК
(75–325 мг на добу) на 25 % знижує сумарну частоту серйозних судинних
подій (нефатальний ІМ, інсульт, серцево-судинну смертність).

Абсолютне зниження ризику серйозних судинних подій складає:

попередження подій у 36 із 1000 лікованих упродовж 2 років пацієнтів,
які перенесли ІМ, інсульт, транзиторні ішемічні атаки;

відповідно 38 із 1000 лікованих упродовж 1 місяця хворих на ГІМ та
ішемічний інсульт;

22 із 1000 лікованих упродовж 2 років пацієнтів високого ризику,
включаючи стабільну стенокардію, захворювання периферичних судин,
миготливу аритмію.

У кожній з цих груп ризику абсолютна користь від застосування АТТ
суттєво перевищує потенційний ризик геморагічних ускладнень. Ці дані
стали підставою до широкого впровадження АСК (аспірин) у стандартні
режими вторинної профілактики серцево-судинних ускладень.

Найбільші докази позитивного впливу аспірину на перебіг і розвиток ГІМ
були отримані в одному з великомасштабних дослідженнь ISSIS-2 (Second
International Study on Infarty Survival, 1988), результати якого
показали, що комбінація аспірину зі стрептокіназою в гострому періоді ІМ
за ефективністю не поступається монотерапії стрептокіназою, рідше
виникають побічні ефекти. Лікувальний ефект аспірину мало залежить від
часу початку терапії захворювання, на відміну від часозалежної дії
стрептокінази. Аспірин став еталоном як у лікуванні ішемічних синдромів,
так і при вторинній їх профілактиці.

З 1988 року опубліковано 5 великих рандомізованих досліджень,
присвячених оцінці ефективності АСК в первинній профілактиці
серцево-судинних захворювань із загальним включенням 55 580 пацієнтів (з
них 11 466 жінок), у яких в середньому спостерігалося 2402 несприятливі
події (табл. 1). У перших двох дослідженнях, проведених серед
лікарів-чоловіків середнього і похилого віку в Великобританії та США,
використовувалися досить високі дози аспірину

Тривале профілактичне застосування АСК у осіб похилого віку за
відсутності серцево-судинних захворювань супроводжувалося достовірним
зниженням ризику виникнення першого ІМ на 32 % і недостовірно
збільшувало ризик виникнення нефатального інсульту, переважно
геморагічного (в середньому на 13 %) (табл. 2).

Отримані дані не стали підставою для широкого використання аспірину як
засобу первинної профілактики ІХС, оскільки у 40–60 % осіб з підвищеним
ризиком ІХС наявна артеріальна гіпертензія, яка є предиктором мозкового
інсульту. Справедливою була критика британського і американського
досліджень. Британське дослідження не було ні сліпим, ні
плацебо-контрольованим. Американське дослідження було припинено
передчасно. Передбачалося, що низькі дози аспірину будуть більш
безпечними і тому більш придатними для первинної профілактики.

У 90-х роках минулого століття було проведено рандомізовані дослідження,
в яких оцінювалась ефективність низьких доз аспірину у чоловіків без
ІХС, але з високим ризиком її розвитку. В плацебо-контрольованому
дослідженні Thrombosis Preventional Trial взяли участь 5499 чоловіків у
віці від 45 до 69 років з високим ризиком розвитку ІХС. В основному
дослідженні взяли участь 5085 чоловіків, які після рандомізації
отримували аспірин 75 мг/добу, варфарин, комбінацію аспірину і варфарину
або плацебо. В дослідженні використовувалася ретардна форма аспірину,
яка гальмувала утворення тромбоксану А2 і не впливала на синтез
простацикліну. Спостереження тривало понад 5 років. Під впливом терапії
аспірином знизився ризик розвитку ІХС (на 22 %) і мозкового інсульту (на
31 %). Частота нефатальних випадків ІХС зменшилася з 9,0 до 5,8 %, в той
час як частота фатальних випадків практично не змінилася. Частота
тромботичних інсультів зменшилася на 44 % (з 2,2 % до 1,2 %). Це
свідчить, що призначення аспірину в низьких дозах є ефективним і
безпечним засобом первинної профілактики нефатального інфаркту міокарда
і може бути рекомендоване особам без високого ризику розвитку мозкового
інсульту. Спостерігалося також зниження смертності від раку (в
середньому на 16 %).Ефективність і безпечність низьких доз аспірину у
чоловіків і жінок з артеріальною гіпертензією оцінювалася в межах
контрольованого дослідження HOT (Hypertension Optimal Treatment). У
цьому дослідженні взяли участь 18 790 хворих віком 50–80 років з
діастолічним АТ від 100–155 мм рт. ст. Основною метою було визначення
оптимального рівня діастолічного тиску у хворих з неускладненою
артеріальною гіпертензією на фоні ефективної гіпотензивної терапії. При
рандомізації пацієнти були поділені на 3 групи в залежності від
цільового рівня АТ: відповідно по групах діастолічний АТ знижували до 90
мм рт. ст., до 85 мм рт. ст. та до 80 мм рт. ст. Спостереження тривало
3,8 роки. Одночасно у порівнянні з плацебо оцінювалась ефективність
додавання до ефективної антигіпертензивної терапії аспірину в дозі 75
мг/добу. Частота основних серцево-судинних подій і смертність від них
серед хворих, що отримували аспірин, була нижчою, ніж у контрольній
групі (зокрема, ризик розвитку ІМ при додаванні аспірину знизився на 36
%, а всіх серцево-судинних подій — на 15 %). Аспірин не збільшував ризик
фатальних кровотеч, хоча ризик великих і малих кровотеч збільшився у 1,8
рази. Ці дані стали основою для рекомендацій щодо більш широкого
призначення малих доз аспірину у хворих з добре контрольованою
артеріальною гіпертензією.

Основні результати дослідження HOT були опубліковані в 1998 році. Два
роки поспіль були представлені результати цього дослідження по
підгрупах. З’ясувалося, що додавання аспірину може бути не тільки
корисним, але і шкідливим. Так, аспірин попереджував виникнення ІМ у
чоловіків і був неефективним у жінок. Кардіопротективна дія не залежала
від віку хворих з артеріальною гіпертензією.

Таким чином, низькі дози аспірину (75 мг/добу) слід використовувати в
комбінаціїї з гіпотензивними препаратами лише у чоловіків не старше 65
років з високим ризиком розвитку ІХС (тобто з іншими факторами ризику,
окрім гіпертензії), але без високого ризику мозкового інсульту.
Факторами ризику інсульту, особливо геморагічного, вважається похилий
вік, артеріальна гіпертензія, паління цигарок, ЦД і зловживання
алкоголем.

Мета-аналіз чотирьох досліджень з первинної профілактики підтвердив, що
лікування АСК є безпечним і доцільним при ризику коронарних подій, що
дорівнює 1,5 % або більше за рік.

Дані доказових дослідженнь у хворих з ІХС

Так, у дослідженнях, в яких ефективність аспірину у хворих, які
нещодавно перенесли ГІМ, порівнювалася з дією тиклопідину, клопідогрелю,
було встановлено, що частота серйозних васкулярних подій була
недостовірно меншою серед хворих, що приймали аспірин, з меншим числом
смертей. У хворих зі стабільною стенокардією застосування аспірину в
дозі 75 мг спричиняло достовірне зменшення частоти виникнення первинних
кінцевих точок (ІМ, раптової смерті) на 34 %. У рандомізованих
дослідженнях у групі хворих на нестабільну стенокардію (НС) аспірин і
тиклопідин приблизно на 50 % зменшували частоту смертей і ІМ.У
вищезгаданих плацебо-контрольованих дослідженнях простежувалась
ефективність аспірину при застосуванні в широкому діапазоні щоденних доз
75–1300 мг (табл. 3). Цікавими видалися результати порівняльної
характеристики ефективності й безпечності призначення різних доз
аспірину з метою тривалої вторинної профілактики серцево-судинних
ускладнень.

Мета-аналіз семи контрольованих досліджень дав підставу стверджувати, що
профілактична ефективність низьких доз АСК (30–150 мг) така сама, як і
більш високих доз (> 160 мг), але з меншою частотою геморагічних
ускладнень. Аналіз результатів дослідження CURE засвідчив відсутність
підвищення ефективності при застосуванні більш високих доз АСК,
призначення якої супроводжувалося збільшенням частоти великих кровотеч.
Показники частоти кровотеч на фоні різних доз аспірину представлена в
таблиці 4. За даними Карло Патроно, антитромбоцитарний ефект
проявляється при застосуванні аспірину вже з дози 40 мг.

Монотерапія АСК в дозі 162,5 мг, розпочата протягом 24 годин від появи
гострих симптомів, зменшує число випадків судинних смертей (первинних
кінцевих точок) на 23 %, а нефатальних серцево-судинних подій — на 50
%.Необхідно зазначити, що АСК не завжди вирішує всі проблеми
антитромботичної терапії. Відомо, що, незважаючи на терапію АСК, третина
хворих з атеросклеротичним ураженням артерій нижніх кінцівок упродовж
чотирьох років переносить різні атеросклеротичні ускладнення, половина з
яких є фатальними. Частота серцево-судинних ускладнень у хворих, які
перенесли ГІМ і отримували АСК, сягає 10 % на рік; до 17 % пацієнтів
помирає або переносять ІМ впродовж року після епізоду НС. Можливим
поясненням недостатнього ефекту АСК є те, що препарат блокує тільки один
шлях активації тромбоцитів, пов’язаний з інгібуванням ЦОГ і утворенням
тромбоксану А2. Зазначене зумовлює доцільність підсилення терапії АСК у
хворих з різними проявами атеротромбозу.

Так, комбінована терапія з одночасною блокадою тромбоцитарної ЦОГ-1
аспірином і рецепторів тромбоцитів P2Y12 до аденозинфосфату (АДФ)
клопідогрелем у хворих з гострим коронарним синдромом без підвищення ST
(ГКСБПST) сприяє адитивному ефекту і зменшує частоту первинної
комбінованої точки, серцево-судинну смертність, нефатальний ІМ і інсульт
на 20 % порівняно з монотерапією АСК. На сьогодні ефективність і
безпечність такої комбінованої стратегії досліджується при ГІМ.

Співвідношення балансу користі і ризику АТТ

При середньому та високому ризику оклюзивних судинних подій абсолютна
користь терапії АСК суттєво переважає абсолютний ризик великих
гастроінтестинальних кровотеч. Проте у групах низького ризику
співвідношення користь–ризик таких втручань поки ще не визначене.

Рекомендації щодо окремих антитромбоцитарних агентів

Аспірин (ацетилсаліцилову кислоту) в 1887 році синтезував німецький
хімік Фелікс Хофман і сьогодні вона вважається золотим стандартом
антитромбоцитарної стратегії. Широке використання аспірину як
дезагреганта припадає на 70-ті роки минулого століття.

Хоча період напівжиття аспірину становить 20 хвилин, антитромбоцитарний
ефект утримується 24–48 годин і зберігається ще 7 днів після відміни
препарату. Простежується дозозалежний ефект впливу аспірину на TхA2,
PG12.АСК викликає ацетилювання гідроксильної групи серину в положенні
529 поліпептидного ланцюга тромбоцитарної циклооксигенази і таким чином
незворотно гальмує її активність (рис. 2). Внаслідок цього зменшується
утворення PGG2 і врешті-решт тромбоксану А2. Таким чином, АСК
незворотньо інгібує ЦОГ-1 ацетилюванням v.рortae з тривалою супресією
ТхА2. Цей механізм вперше був розкритий Джоном Вейном, за що йому була
присуджена Нобелівська премія.

Кумулятивна природа ацетилювання ЦОГ-1 зумовлює клінічну ефективність
низьких доз АСК (30–50 мг). Ризик виникнення гастроінтестинальних
кровотеч залежить від інактивації ТхА2, інгібіції ЦОГ залежної
цитопротекції, тобто погіршення PGE2 цитопротекції мукози. Ризик
кровотеч зростає в 2 рази при застосуванні аспірину в дозі 75–100 мг, в
4–6 разів — при використання аналгезуючих, протизапальних доз. Таким
чином, рекомендовано щоденне застосування аспірину при всіх клінічних
станах, за яких антитромбоцитарна профілактика є визнаною. Через
гастроінтестинальну токсичність і її потенційний вплив на комплаєнс
лікарям слід надавати перевагу низьким дозам аспірину. Для тривалої
профілактики серйозних серцево-судинних подій у пацієнтів групи високого
ризику доказана ефективність підтримуючої дози аспірину 75–100 мг (при
ризику коронарних подій > 3 % на рік).

У клінічних ситуаціях, коли слід терміново досягти антитромботичного
ефекту (гострий коронарний синдром, ішемічний інсульт) навантажувальна
доза аспірину сягає 160 мг, що забезпечує швидку завершену інгібіцію
ТхА2 агрегації. Тести, що характеризують функцію тромбоцитів, для оцінки
антитромбоцитарного ефекту аспірину не потрібні. Через відсутність
рандомізованих досліджень, які б підтвердили ефективність
цитопротекторної стратегії, при застосуванні аспірину в дозах 75–100 мг
не рекомендується рутинно використовувати інгібітори протонної помпи чи
цитопротектори.

Не так давно додатковий мета-аналіз Antiplatelet Trialists Collaboration
визначив показання щодо застосування аспірину, які мають поширюватися і
на пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД), захворюваннями периферичних
артерій, стенозом сонних артерій і термінальною стадією захворювань
нирок, які вимагають гемодіалізу. Проведений мета-аналіз ефективності
АТТ у хворих на ЦД з встановленою оклюзією судин довів її ефективність.
Проте у пацієнтів з ЦД її користь до кінця не з’ясована, хоча 1/4 цих
пацієнтів приймає аспірин. АТТ захищає від серйозних кардіальних подій
хворих з хронічною нирковою недостатністю, але при цьому підвищується
ризик кровотеч. Інтерес викликає вплив аспірину на стан пацієнтів з
різним ступенем ниркової недостатності.

Цікавим залишається питання аспіринорезистентності. Аспірин — умовно
оптимальний препарат, але приблизно у 40 % осіб з різноманітними
клінічними проявами атеротромбозу відмічається так звана резистентність
до АСК. Прийом АСК не викликає значущого зменшення агрегаційних
відповідей тромбоцитів in vitro і антитромбоцитарний ефект відсутній.
Цим пояснюється існуюча кореляція між аспіринорезистентністю і
ускладненим перебігом, виникненням у цієї групи хворих інсультів, ГІМ.
Біохімічна резистентність не коректується збільшенням дози аспірину.
Останнім часом доведений зв’язок між аспіринорезистентністю і
встановленням генетичної схильності з поліморфізмом тромбоцитів (алеля
PLA2 GP ІІІа).

Не встановлена очікувана кардіопротекція від застосування нестероїдних
протизапальних препаратів (НПЗП); їх потенційні серцево-судинні ефекти
досліджені ще недостатньо і, можливо, неадекватно. Ось чому пацієнти з
артритами, які раніше перенесли судинну подію, не повинні припиняти
лікування низькими дозами аспірину.НПЗП зворотно інгібують ЦОГ-1 шляхом
ацетилювання і за механізмом дії дещо схожі на аспірин. НПЗП, зворотно
з’єднуючись з активним центром ЦОГ-1, тимчасово пригнічують його, тобто
конкурують за зв’язок ЦОГ-1 з аспірином. Антиагрегаційний ефект залежить
від дози препарату. НПЗП вимагають призначення декілька разів на добу,
терапевтично є нееквівалентними, потенційно порушують баланс між
синтезом ТхА2 і PG12. При одночасному застосуванні традиційних НПЗП
(ібопрофен) і аспірину через їх потенційну фармакодинамічну взаємодію
знижується кардіопротекція аспірину. Для пацієнтів, лікованих низькими
дозами аспірину і яким показані НПЗП, ефективнішим буде використання
інгібіторів ЦОГ-2. Таким чином, пацієнтам з присутніми факторами ризику
інгібітори ЦОГ-2 слід поєднувати з малими дозами аспірину.

Тиклопідин

Значення тиклопідину при терапевтичному застосуванні до кінця ще не
визначене. Великомасштабні порівняльні дослідження між двома
тієнопіридинами (тиклопідином і клопідогрелем) не проводилися. Непряме
порівняння вказало на низьку кістково-мозкову токсичність клопідогрелю.
Ефективність застосування тиклопідину при лікуванні хворих з перенесеним
ГІМ не доведена.

Клопідогрель

Переваги клопідогрелю над аспірином є статистично невизначеними. У
пацієнтів високого ризику цереброваскулярних і судинних подій
клопідогрель у дозі 75 мг може бути прийнятною альтернативою
протипоказаному низькодозовому аспірину. Тиклопідин і клопідогрель
структурно подібні, інгібують АДФ індуковану агрегацію, здійснюють
непрямий ефект на метаболізм арахідонової кислоти, короткоживучі активні
метаболіти трансформуються на рівні печінки, дія наступає повільніше,
тому існує необхідність ударних доз. Тиклопідин потребує лабораторного
контролю кожні 2 тижні 3 місяці підряд. При його використанні у дозі 500
мг спостерігається більш повільний антитромбоцитарний ефект, ніж у
клопідогрелю. Кумулятивна антитромбоцитарна інгібіція зумовлює
фармакодинамічну подібність клопідогрелю і аспірину, чим пояснюється
повернення функції тромбоцитів через 7 днів після відміни препаратів.
Постійний дефект тромбоцитарного протеїну, який не відновлюється під час
24-годинного інтервалу, незважаючи на короткий період півжиття, потребує
застосування клопідогрелю 1 раз на день. При застосуванні клопідогрелю в
дозі 100 мг чи тиклопідину в дозі 500 мг час кровотечі зростає в 1,5–2
рази.

За результатами досліджень CURE визнано нове показання до застосування
клопідогрелю — ГКСБПST. Спочатку застосовується навантажувальна доза 300
мг, з наступним переходом на 75 мг щоденно.Для перегляду існуючих
рекомендацій необхідна угода експертів з таких питань: час застосування
ЧКВ відносно прийому клопідогрелю, тривалість його застосування,
комбінація клопідогрелю з антагоністами GP ІIв/IIIа рецепторів. На
сьогодні в дослідженні Сhinese cardiac study (CCS-2) оцінюється
ефективність застосування комбінації клопідогрелю й аспірину при ГКС з
елевацією ST.

Дипіридамол

Комбінація низькодозового аспірину і дипіридамолу (200 мг) двічі на добу
є прийнятною для ініціальної терапії пацієнтів з некардіоемболічними
церебрально-ішемічними подіями. Дипіридамол не може бути рекомендований
у цій комбінації для лікування хворих на ІХС.

Антагоністи GP IIB/IІІa рецепторів абсиксимаб, ептифібатид, тирофібан

Співвідношення користь–ризик у антагоністів GP ІІв/ІІІа не з’ясована для
пацієнтів з ГКС, які не плануються для ранньої реваскуляризації на
відміну від пацієнтів, які підлягають ЧКВ. Інтенсифікація АТТ з
додаванням в/в блокаторів GP IIB/ IIІa є власне вдалою стратегією для
зниження ризику інтервенційнозалежних тромботичних ускладнень.
Застосування препаратів є ефективним у хворих на ЦД як при проведенні
ЧКВ, так і при ГКС.

Мета-аналіз чотирьох великих досліджень (BRAVO, EXCITE, OPUS, SYMPHONY)
не зміг виявити позитив їх застосування (per os) через зростання
загальної смертності і не приніс очікуваних результатів.

Інші антитромбоцитарні препарати (sulfinpyrazon, flurbiprofen,
indobufen, triflusal)

Пряме рандомізоване порівняння цих антитромбоцитарних засобів з
аспірином дало статистично невизначені результати. Тому використання цих
препаратів замість аспірину не рекомендоване.

Доцільність тривалого застосування антитромбоцитарних препаратів
незаперечна, природними є намагання якимось чином “зробити стрибок далі
аспірину”.

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020