Реферат на тему:
Хронічний обструктивний бронхіт: сучасні технології лікування
Хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ) – це дифузне, обумовлене
довготривалим подразненням та запаленням (переважно нейтрофільним із
підвищенням активності протеаз), звичайно прогресуюче ураження
бронхіального дерева, яке супроводжується бронхообструкцією.
Захворювання проявляється постійним або періодичним кашлем із (або без)
відділенням мокротиння, задишкою. Може ускладнюватися дихальною
недостатністю, обструктивною емфіземою легень, легеневою гіпертензією,
легеневим серцем і недостатністю кровообігу.
До головних екзогенних факторів ризику, що мають значення при виникненні
і розвитку ХОБ, належать: паління тютюну, високий рівень вмісту пилу та
газів у повітрі (фактор професійної шкідливості або забруднення
оточуючого середовища), інфекція, несприятливі кліматичні умови, значна
недостатність a1-антитрипсину [1, 3, 4].Зв’язок розвитку ХОБ з палінням
підтверджують численні епідеміологічні та клінічні дослідження. Виявлено
вищі рівні захворюваності на хронічний бронхіт, втрати працездатності та
смертності осіб, що палять. Доведено, що перебіг захворювання у них
тяжчий, з високою активністю запального процесу в бронхах та вираженою
генералізованою бронхообструкцією. При цьому існує достовірна залежність
між кількістю сигарет, що випалюються, та швидкістю зниження
вентиляційної функції легень (щорічне падіння ОФВ1).Тому після того, як
діагноз ХОБ встановлено, оцінені симптоми, на будь-якій зі стадій
захворювання необхідні розробка і рішуче впровадження заходів боротьби з
палінням як основним чинником ризику, ініціації і прогресування
захворювання, шкідливим впливом полютантів та іритантів на робочому
місці, у побуті, навколишньому середовищі.
Антинікотинові програми не повинні містити загальновідомі малоефективні
декларації, а мають базуватися на твердженні, що тютюнозалежність є
хронічним захворюванням, що вимагає чітких і конкретних
індивідуалізованих заходів її ліквідації з використанням сучасних
лікарських засобів і технологій.У даний час немає надійних методів
лікування, що дозволяють зупинити прискорене падіння функції легень при
ХОБ. Припинення ж паління на любому з етапів перебігу ХОБ уповільнює
прогресування хвороби [1, 3, 4].Фармакологічна терапія ХОБ призначається
з метою профілактики і контролю симптомів, зменшення частоти загострень,
розвитку ускладнень захворювання та їх тяжкості, а також покращення
толерантності до фізичного навантаження та якості життя хворого. При
цьому ні один із існуючих на сьогодні засобів фармакотерапії ХОБ не
впливає на поступове в довготривалому аспекті зниження функції легень,
характерне для цього захворювання.На сьогодні головним підходом до
терапії захворювання є постійна бронхолітична терапія з нарощуванням її
інтенсивності в міру прогресування тяжкості захворювання [4, 6, 8,
9].Бронхолітики призначаються при ХОБ як із профілактичною метою базисно
щодня, у моно- або комплексній терапії, у відповідних до встановленої
тяжкості захворювання дозах, так і додатково, для зняття гострих
симптомів [6, 9].Вибір на користь b2-агоністів, холінолітиків, теофіліну
або комбінацій цих препаратів залежить від індивідуальної реакції на них
пацієнта, тяжкості захворювання, супутньої патології і побічних ефектів
терапії. Тест із бронхолітиками на зворотність бронхообструкції при ХОБ
допомагає визначитися у призначенні того чи іншого бронхолітика, однак
на підставі даних самого лише тесту неможливо передбачити, як пацієнт
відповідатиме на довготривалу бронхолітичну терапію в подальшому.Вплив
бронхолітиків при ХОБ пов’язаний в основному зі зменшенням підвищеного
тонусу бронхів, розслабленням гладкої мускулатури центральних і
периферичних дихальних шляхів. При їх застосуванні можливе збільшення
ОФВ1, ФЖЄЛ, зменшення експіраторного здуття легень, покращення
мукоциліарного кліренсу та функції дихальних м’язів.
Бронхолітичний ефект, що досягається при їх застосуванні, зумовлений
специфічною дією, дозою та рецепторною концентрацією конкретного
препарату, рівнем базального тонусу бронхів, гомогенністю захворювання
та вірно обраною методикою оцінки змін бронхіальної прохідності [1, 4,
6, 8, 9].Агоністи b2-адренорецепторів короткої дії для інгаляційного
призначення мають найбільше поширення при ХОБ.b2-агоністи розслаблюють
гладкі м’язи великих та дрібних бронхів і покращують мукоциліарний
кліренс, покращують толерантність до фізичного навантаження навіть за
відсутності змін ОФВ1 [4].Найбільш вживаним b2-агоністом є сальбутамол,
тривалість ефекту одноразової інгаляції якого складає 4 години. Він
застосовується як для зняття та зменшення гострих симптомів, так і в
плановій терапії (3-4 рази на добу).Дослідження, в яких порівнювалися
b2-агоністи короткої дії з плацебо в довготривалій плановій терапії,
виявили значне покращення ОФВ1 та рахунку симптомів у хворих, що
отримували бронхолітик. Навіть у випадку, коли ОФВ1 не підвищився, у
пацієнтів зросла здатність витримувати фізичні навантаження. Однак
b2-агоністи короткої дії не мають значного впливу на припинення кашлю та
продукції мокротиння.Препарати цієї групи мають такі побічні ефекти:·
тремор, особливо в осіб похилого віку, що є наслідком стимуляції
b2-адренорецепторів скелетних м’язів;· тахікардія при застосуванні
високих доз внаслідок втрати відносної селективності прямого впливу на
b2-адренорецептори міокарда, а також рефлекторно — внаслідок зниження
загального периферичного опору судин;· гіпокаліємія внаслідок впливу на
іонний обмін, вираженість якого підсилюється при одночасному призначенні
серцевих глікозидів та салуретиків.
При призначенні b2-агоністів короткої дії в плановій терапії необхідно
дотримуватися таких застережних заходів:· призначати довготривалу
терапію препаратами цієї групи тільки при їх доведеній функціональній
або клінічній ефективності;· оптимізувати дозу при використанні
інгаляційного доставкового пристрою;· не перевищувати рекомендованих доз
у пацієнтів із супутніми захворюваннями серцево-судинної системи;· при
поєднаному використанні агоністів b2-адренорецепторів у високих дозах із
діуретиками періодично визначати рівень калію в сироватці крові;· за
необхідності застосування b2-агоністів у високих дозах використовувати
спейсер великого об’єму або небулайзер, що покращує комплаєнс та зменшує
системні побічні ефекти препарату.На сьогодні у світі, у тому числі й у
нашій країні, проводяться численні клінічні дослідження з вивчення
ефективності нових бронхолітиків пролонгованої дії, комбінованих
препаратів, що включають бронхолітики і кортикостероїди, інгібітори
ферментів і медіаторів запалення, ініційованих при ХОЗЛ, нові
антиоксиданти тощо [4, 6, 8, 9].
Сучасна клінічна практика, дані рандомізованих порівняльних досліджень
вказують на те, що пролонговані b2-агоністи при плановому застосуванні є
найбільш ефективними у порівнянні з іншими бронхолітиками.Спектр
фізіологічних ефектів b-агоністів тривалої дії дещо ширший, ніж у
b-агоністів короткої дії. Так, препарати цієї групи:· довготривало
розслаблюють гладку мускулатуру бронхів;· мають самостійну протизапальну
дію, доповнюють (посилюють) протизапальну дію інгаляційних або системних
стероїдів;· зменшують набряк слизової оболонки бронхів;· покращують
мукоциліарний кліренс;· зменшують частоту інфекційних уражень дихальних
шляхів;· зменшують задишку, частоту загострень, підвищують якість життя
хворих на ХОБ.Механізм дії пролонгованих b-агоністів обумовлений
стимуляцією трансмембранних b2-адренорецепторів шляхом активації
аденілатциклази з підвищенням вмісту внутрішньоклітинного цАМФ, що
призводить до характерних біологічних та клінічних ефектів.Основним
препаратом цієї групи є сальметерол та формотерол, тривалість дії яких
становить 12 годин.Висока ліпофільність, особливі морфофункціональні
зв’язки з рецептором сальметеролу є основою більш виразної і
пролонгованої дії препарату у порівнянні з b-агоністом короткої дії.
Порівняльна клінічна ефективність препаратів зумовлена тим, що початок
бронхолітичної дії сальбутамолу Ј формотеролу формотеролу >
сальбутамолу.Крім бронхолітичного ефекту, для сальметеролу характерною є
протизапальна дія, що проявляється гальмуванням вивільнення клітинами
гладкої мускулатури таких прозапальних хемокінів, як еотаксин та
ІЛ-8.Показано також, що in vitro пролонгованої дії b2-агоністи
попереджують виділення опасистими клітинами гістаміну, простагландинів і
лейкотрієнів.Сальметерол здійснює протизапальний ефект також шляхом
зменшення кількості нейтрофілів, їх активності і виділення медіаторів
(мієлопероксидази, ліпокаліну).Під впливом цього препарату
спостерігається збільшення частоти биття війок на слизовій миготливого
епітелію бронхів, що оптимізує мукоциліарний кліренс.
Доведено, що застосування сальметеролу пов’язане з цитопротекторним
ефектом щодо слизової бронхів. Так, відомо, що при ХОБ залежно від
ступеня бронхообструкції в дихальних шляхах колонізуються Haemophilus
influenzae, Pseudomonas aeruginosa, а застосування сальметеролу в
плановій терапії призводить до зменшення цієї колонізації [5,
6].Зрозуміло, що як покращення мукоциліарного кліренсу, так і зменшення
бактеріальної колонізації дихальних шляхів при застосуванні сальметеролу
зменшують ризик розвитку інфекційних загострень ХОБ.b2-агоністи
пролонгованої дії при їх плановому застосуванні демонструють зростання
фізичних можливостей у пробах із фізичним навантаженням, значно
покращують загальний стан здоров’я пацієнта, що оцінюється дослідниками
по якості життя хворих на ХОБ. Результатом планового використання
сальметеролу в дозі 50 мкг 2 рази на добу було зростання ОФВ1, зменшення
задишки, збільшення фізичної витривалості, скорочення кількості
загострень, покращення загального стану здоров’я.Все вищевикладене,
поряд зі зменшенням протизапальної активності нейтрофілів і власне
бронхолітичним пролонгованим ефектом, служить вагомим підґрунтям для
планового використання пролонгованих b2-агоністів при ХОБ. На сьогодні
уже представлений об’єктивними даними і продовжує накопичуватися
позитивний досвід використання при ХОБ не тільки пролонгованих
b2-агоністів, а і їх комбінації з сучасними інгаляційними стероїдами
(серетид). За даними міжнародних мультицентрових подвійних сліпих
плацебо-контрольованих досліджень хворих ХОБ, де досліджувались
ефективність та нешкідливість серетиду у порівнянні з окремими
компонентами (сальметерол та флутіказону пропіонат) та плацебо, було
встановлено, що при застосуванні серетиду відбувалося більш суттєве та
швидке покращення функції легень, ніж при плацебо, флутіказону чи
сальметеролу в монотерапії. Це покращення поєднувалось із значним
зменшенням симптоматики захворювання на всіх етапах спостереження.
Профіль нешкідливості був співставним із профілем нешкідливості кожного
окремого компоненту. Отримані дані дозволяють включити ці препарати до
керівництв з лікування ХОБ.
Холінергічні нерви є основними нервовими шляхами бронхомоторного тонусу
дихальних шляхів.У здорової людини вплив парасимпатичної частини
вегетативної нервової системи на тонус бронхів незначний, і деяке
підвищення тонусу n.vagus під впливом подразнюючих факторів не
призводить до бронхообструкції. У випадку ХОБ розвиток ваготонії під
впливом різноманітних іритантів є однією з провідних причин виникнення
бронхообструкції [2, 4, 6].Являючись конкурентними антагоністами
ацетилхоліну та блокуючи мускаринові рецептори в бронхах, холінолітики
попереджують та пригнічують стимульовану підвищеним тонусом блукаючого
нерву ендогенну бронхообструкцію, а також блокують рефлекторний
бронхоспазм, пов’язаний з дією паління, промислових та побутових
іритантів.Холінолітики зменшують також гіперсекрецію слизу бронхіальними
слизовими залозами та келихоподібними клітинами.Внаслідок зазначених
механізмів дії холінолітики при довготривалому застосуванні зменшують
кашель, виділення мокротиння, задишку.До цієї групи препаратів належить
холінолітик короткої дії іпратропіуму бромід. Порівняно з b2-агоністом,
препарат діє повільніше, але бронхолітичний ефект є більш довготривалим.
Побічними ефектами застосування даного препарату можуть бути сухість
слизових та гіркий присмак у роті, рідко — парадоксальний бронхоспазм
при застосуванні розчинів препарату з використанням небулайзера. Рідко
спостерігаються системні побічні ефекти, пов’язані з впливом на тонус
n.vagus: ксеростомія, затримка сечі, закрепи.Вивчається і клінічна
ефективність пролонгованого холінолітика тіотропіуму броміду
(спіріва).При використанні холінолітиків у базисній терапії ХОБ
рекомендується дотримуватися таких застережних заходів:· при призначенні
великих доз слід використовувати спейсер або небулайзер з маскою для
запобігання потрапляння препарату в очі;· попереджувати хворого, що
початковий ефект після інгаляції розвивається поступово, і немає
необхідності в багаторазових додаткових інгаляціях для зняття гострих
симптомів;· проводити моніторинг можливих побічних ефектів — сухості в
роті, розвитку глаукоми при попаданні в очі, затримки сечі, закрепів;·
не призначати холінолітики хворим муковісцидозом з приводу симптомів
ХОБ.
Комбіноване застосування бронхолітиків різних класів збільшує
ефективність і безпеку лікування порівняно з нарощуванням разових і
добових доз одного з бронхолітиків.Комбінована терапія b2-агоністами і
холінолітиками. Застосування комбінованої бронхолітичної терапії ХОБ
базується на таких моментах:· відмінні і взаємодоповнюючі механізми
бронхолітичної дії b-адренергіків і холінергіків;· розширення зони дії
бронхолітиків у дихальних шляхах з більшим ефектом холінергіків у
центральних бронхах і b-адренергіків відповідно в дрібних, периферичних
бронхах;· більш виразний клінічний ефект внаслідок поєднаної дії
комбінації бронхолітиків;· розширення спектра використання (при
поєднанні ХОБ і БА, у пацієнтів різного віку, при різноманітних супутніх
захворюваннях, станах різного ступеня тяжкості), подовження часу
бронхолітичної дії комбінації при разовому дозуванні;· збереження
ініціального рівня бронхолітичного ефекту при довготривалій терапії;·
зниження вірогідності розвитку тахіфілаксії і резистентності рецепторів
при довготривалому використанні препаратів у комбінації;· підвищення
профілю безпеки лікування, зважаючи на можливість оптимізації дозування
препаратів.
Готовність і здатність хворого виконувати призначений режим лікування
(комплаєнс) при проведенні бронхолітичної терапії комбінованими
інгаляційними засобами в одній лікарській формі покращується внаслідок:·
простоти та зручності застосування — при одноразовій інгаляції хворий
отримує два лікарські засоби;· зменшення кількості інгаляцій;· зменшення
частоти розвитку можливих побічних ефектів;· зменшення вартості
лікування;· можливості спрощеного ефективного контролю дій пацієнта
лікарем та самоконтролю пацієнта.Метилксантини. У сучасній базисній
терапії ХОБ препарати теофіліну з поступовим вивільненням активної
речовини є третім вибором бронхолітичної терапії. Звичайно вони не
застосовуються в монотерапії, а призначаються в комбінації з
інгаляційними бронхолітиками, що спричиняє додатковий ефект
бронходилатації [4, 6, 8, 9].
Застосування теофіліну покращує бронхіальну прохідність або гальмує її
зниження, підвищує ЖЄЛ, ФЖЄЛ, ОФВ1, хвилинну вентиляцію та газообмін,
покращує структуру загальної ємності легень.Важливим при ХОБ напрямом
дії препарату є позитивний вплив на силу мускулатури (діафрагми,
міжреберних м’язів, скелетних м’язів), що особливо важливо при тяжких
стадіях захворювання, пов’язаних із підвищеною роботою органів
дихання.Метилксантини стимулюють функцію клітин миготливого епітелію
бронхів, покращуючи мукоциліарний кліренс.
Доведена наявність протизапальної дії препаратів цієї групи при
призначенні їх у високих дозах. При цьому, являючись неселективними
інгібіторами фосфодіестерази, амінофілін, теофілін інгібують хемотаксис,
активацію, дегрануляцію та адгезію нейтрофілів.Слід особливо відмітити і
позитивний вплив метилксантинів на функцію серця, нирок, судинний опір у
легеневій артерії, що покращує функціональні можливості організму у
хворих із тяжкою формою ХОБ.Однак препарати цієї групи є потенційно
токсичними і активно взаємодіють з іншими медикаментозними засобами, що
одночасно використовуються в плановому лікуванні або при загостреннях
ХОБ. Крім того, фармакокінетичні характеристики щодо адсорбції та
кліренсу препарату є досить варіабельними, що потребує індивідуального
дозування і моніторингу концентрації препарату в плазмі крові.Препарат
має щільне “терапевтичне вікно”, у низьких дозах може бути неефективним,
а у великих — токсичним, що є суттєвим недоліком при його використанні у
пацієнтів на ХОБ, переважно людей похилого віку.
Вікові зміни функції печінки призводять до порушення метаболізму
теофіліну, наслідком чого є потенційний ризик розвитку хронічної
токсичності у зв’язку з довготривалим прийомом препарату. Наступною
причиною токсичних ефектів теофіліну може бути безконтрольне, протягом
тривалого часу поступове підвищення пацієнтом добової дози препарату в
міру прогресування захворювання.У пацієнтів з індивідуальною поганою
переносимістю теофіліну рівень побічних ефектів та ускладнень після
прийому препарату переважно пов’язаний із надмірним підвищенням рівня
його концентрації в плазмі крові.
Побічними ефектами є нудота, блювання, головний біль, безсоння, аритмії,
гастроезофагальний рефлюкс, підвищений діурез, гіпо- або гіперкаліємія,
судоми, втрата свідомості.З метою оптимізації лікування препаратами цієї
групи слід зауважити, що підвищення кліренсу теофіліну, що потребує
підвищення призначеної дози препарату, відмічається при одночасному
палінні, використанні індукторів мікросомальних ферментів печінки
(рифампіцин, фенобарбітал, етанол), дотриманні високобілкової та
низьковуглеводної дієти.Зменшення кліренсу теофіліну і одночасне
підвищення його концентрації в сироватці крові, що потребує зменшення
дози препарату, спостерігається при супутній патології (застійна
серцево-судинна недостатність, ниркова недостатність, гепатити, цироз
печінки, лихоманка, вірусні інфекції), при призначенні високовуглеводної
дієти, лікуванні b-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів,
циметидином, кортикостероїдами, макролідними антибіотиками і
фторхінолонами, при проведенні протигрипозної вакцинації, припиненні
паління.З метою безпечного застосування препаратів теофіліну
пролонгованої дії в базисній терапії ХОБ слід дотримуватися таких
застережних заходів:· ініціально призначати терапію препаратом у низьких
дозах і коригувати дозу через декілька днів, після визначення
переносимості препарату;· призначати препарат у низьких дозах, якщо
можливе зниження кліренсу теофіліну за наявності супутніх захворювань
і/або проведенні супутньої медикаментозної терапії;· не призначати
одночасно інші препарати, що містять метилксантини;· контролювати рівень
теофіліну в сироватці крові (терапевтичний рівень від 8-12 мг/л
рекомендований для досягнення клінічного ефекту з мінімальним ризиком
побічних ефектів);· повторно визначати рівень теофіліну в сироватці
крові при появі симптомів токсичної дії препарату, розвитку
інтеркурентних гострих захворювань, одночасному призначенні нових,
потенційно впливаючих на метаболізм теофіліну, лікарських засобів.Однак
досвід застосування положень існуючих міжнародних угод, а також наказу
МОЗ України від 30.12.1999 р. № 311 щодо ведення ХОБ, коли декларувався
ступінчастий підхід до призначення холінолітиків, b2-агоністів короткої
дії, їхньої комбінації, теофілінів, не виявив їх значного впливу на
уповільнення зниження бронхіальної прохідності при довгостроковому
спостереженні.
Незважаючи на те, що запальні зміни в бронхіальному дереві при ХОБ [7]
доведені, роль застосування кортикостероїдів у плановій терапії цього
захворювання остаточно ще не визначена. Вони виявилися не настільки
ефективними в плані пригнічення запалення в бронхіальному дереві, як при
астмі, однак є дані, що їх планове застосування підвищує рівень
виживання тяжких хворих на ХОЗЛ.Передумовою для застосування
глюкокортикостероїдів при ХОБ є їх вплив на:· клітини запалення
(еозинофіли, Т-лімфоцити, опасисті клітини, макрофаги) зі зниженням їх
кількості та продукції цитокінів запалення;· клітини епітелію бронхів зі
зменшенням продукції цитокінів, хемокінів та продукції слизу слизовими
залозами та келихоподібними клітинами;· ендотеліальні клітини зі
зменшенням судинного пропотівання та продукції медіаторів запалення і
зменшення набряку слизової бронхів;· гладку мускулатуру бронхів із
підвищенням кількості й активності в ній b2-адренорецепторів;·
неселективну стимуляцію продукції сурфактанту, що покращує очисну
функцію бронхів та їх прохідність;· підвищення активності інгібіторів
протеаз у бронхіальному секреті, що зменшує ризик ушкодження
бронхіальної стінки і структури альвеол;· зменшення надходження та
накопичення нейтрофільних гранулоцитів у легенях із переміщенням їх до
циркуляторного русла;· подовження терміну дії ендогенно циркулюючих
катехоламінів.Застосування системних глюкокортикостероїдів може
рекомендуватися за тяжкого перебігу ХОБ, що не контролюється плановим
призначенням бронхолітиків. Планове лікування призначається із
застосуванням преднізолону або метилпреднізолону після проведення
пробного лікування в дозі 30 мг одноразово вранці протягом 10 днів і
оцінки його ефективності (позитивна динаміка клінічних симптомів,
покращення ФЗД). Проте слід зауважити, що очікувані позитивні результати
при терапії ХОБ кортикостероїдами можуть бути досягнуті і в більш
віддалені строки, ніж передбачені тестом.
Крім того, довготривале застосування системних стероїдів пов’язане з
добре відомими ускладненнями і побічними ефектами (супресія ГГНС,
імуносупресія, міопатія скелетної мускулатури, остеопороз, формування
катаракти, психіатричні проблеми, гіпертензія, затримка рідини,
підвищення рівня глюкози в крові тощо).Саме тому завжди актульною є
проблема співвідношення клінічної корисності й шкоди від довготривалого
застосування системних кортикостероїдів, і виникає мотивація для
переходу до терапії інгаляційними стероїдами.Серія рандомізованих з
подвійним сліпим плацебо-контролем багатоцентрових довготривалих
досліджень з вивчення ефективності базисної терапії ХОЗЛ (ХОБ)
представила виразну ефективність інгаляційних кортикостероїдів при
використанні їх у високих терапевтичних дозах при середньої тяжкості та
тяжкому перебігу захворювання.У результаті досліджень Isolde (2000),
Euroscope (1999), Copenhagen City Lung Study (1999) отримана оптимальна
рекомендована доза інгаляційних стероїдів для базисної терапії ХОБ
середньотяжкого та тяжкого перебігу, та, зокрема, рекомендоване
використання глюкокортикостероїдів. Тільки високий рівень ОФВ1,
отриманий при курсовому призначенні інгаляційних стероїдів на першій
стадії, при легкому перебігу ХОБ, не може бути вагомим приводом для
призначення їх для довготривалого лікування [4, 6, 8, 9].
Отже, за наявності клінічних і функціональних показань призначають
будесонід — 1,6 мг, або беклометазон — 1,5-2 мг, або флутіказон —
0,5-1,0 мг на добу. Є дані, що інгаляційні стероїди ефективні у 10- 20 %
хворих, вони показані хворим із вираженими клінічними симптомами,
частими (Література
[1] Фещенко Ю. И. Проблемы хронических обструктивных заболеваний легких
// Укр. пульмонол. журнал. — 2002. — № 1. — С. 5-10.
[2] Фещенко Ю. І. Сучасні проблеми пульмонології// Укр. пульмонол.
журнал. — 1997. — № 2. — С. 3-8.
[3] Фещенко Ю. І. Хронічні обструктивні захворювання легень// Укр.
пульмонол. журнал. — 1997. — № 1. — С. 5-9.
[4] Фещенко Ю. І., Яшина Л. А., Горовенко Н. Г. Хронические
обструктивные заболевания легких. — К.: Морион, 2001. — 79 с.
[5] Фещенко Ю. И., Яшина Л. А. Диагностика и лечение инфекционных
обострений хронического обструктивного бронхита// Укр. хіміотерапевт.
журнал. — 2000. — № 1. — С. 3-8.
[6] Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. —
М., 1999. — С. 15-36.
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
