Реферат на тему:
“Розподіл лікарської речовини
в органах і тканинах”
Внаслідок транспортування (абсорбції) речовини потрапляють у кров, а
потім до різних органів і тканин. Вміст вільної (незв’язаної) речовини у
плазмі крові через певний проміжок часу після її введення відносно
початкової дози називають біологічною доступністю лікарської речовини.
Подальший розподіл лікарської речовини в біологічних рідинах, органах і
тканинах здорової і хворої людини значною мірою залежить від
властивостей біологічних мембран тканин, клітин, концентрації речовини в
крові та інших чинників. Розглянемо деякі з них.
Зв’язування лікарської речовини з білками крові і тканин. Лікарська
речовина після надходження у кров може перебувати у вільній і зв’язаній
формах (фракціях). Вільна фракція – це та частина речовини, яка
розчинена у водній фазі плазми крові. З цієї фракції речовина здатна
проникати крізь стінку судин у тканини. Зв’язана фракція – це та частина
речовини, яка перебуває в комплексах з білками плазми і клітинами крові.
Ця фракція не здатна надходити до тканин і не має специфічної
активності. Вона є своєрідним внутрішньосудинним депо, з якого речовина
поступово вивільнюється і переходить у вільну фракцію. Вільна і зв’язана
фракції лікарської речовини перебувають у стані динамічної рівноваги.
У крові лікарська речовина зв’язується переважно з альбумінами, рідше з
а- і ще рідше з (3- і у-глобулінами. Переважне зв’язування з альбумінами
зумовлене їх високою конформаційною лабільністю і великою площею
поверхні. До структури альбумінів входять кислотні (карбоксильні,
гідроксильні, сульфгідрильні) і основні (імідазольні, гуанідинові,
амінні) групи. Вони зв’язують не тільки йони за допомогою водневих і
Ван-дер-Ваальса зв’язків. Вітаміни, гормони, деякі неорганічні речовини
зв’язуються в крові зі специфічними білками-посіями (йони заліза – з
трансферином, йони міді – з церулоплазміном). Існує зворотна залежність
між абсорбцією деяких лікарських речовин у кишках і ступенем насиченості
ними відповідних білків. Так, чим більше насичений залізом трансферин
(специфічний білок, що транспортує залізо), тим менша кількість елемента
транспортується з кишок.
Клінічне значення мають випадки, коли з білками крові зв’язується понад
90 % лікарської речовини (наприклад, дигітоксин, аміназин, бутадіон,
пропранолол, фуросемід та ін.). Зв’язана лікарська речовина не здатна
взаємодіяти з рецепторами і не має фармакологічної о ефекту. Тому
зниження концентрації білка в крові – гіпопротеїнемія може сприяти
підвищенню специфічної активіихті й токсичності лікарської речовини
внаслідок збільшення її ефективної концентрації в організмі (тяжкі форми
вірусного і токсичного гепатиту з порушенням біосинтезу альбумінів у
гепатоцитах, захворювання нирок, повне або білкове голодування, різні
форми гіпотрофії у дітей). А навіть таке незначне зниження рівня
альбумінів -до ЗО г/л (у нормі 33-35 г/л) може викликати суттєве
підвищення вільної фракції дифеніну. Клінічно значуще збільшення вільної
фракції фуросеміду (і, як наслідок, підвищення діуретичного ефекту)
відбувається при зниженні кількості альбуміну до 20 г/л.
У деяких випадках вплив лікарської речовини на альбуміни сироватки
крові, що завантажені будь-яким фізіологічно активним лігандом, може
бути одним із прямих механізмів фармакологічної дії. Це стосується
нестероїдних протизапальних засобів, які, впливаючи на транспортні
властивості альбумінів, суттєво підвищують рівень вільних ендогенних
стероїдів і тироксину в плазмі крові. Вплив лікарської речовини на
альбумін слід розглядати як один з первинних етапів фармакодинаміки, що
є в деяких випадках пусковим механізмом каскаду реакцій організму на
фізіологічно активну речовину. З іншого боку, альбуміни є природною
фізіологічною моделлю, за допомогою якої організм «оцінює» потенційну
небезпеку ксенобіотиків.
Лікарські речовини конкурують між собою за зв’язування з білками плазми
крові: одна з них може витісняти із зв’язаної фракції іншу. Наприклад,
протимікробні сульфаніламіди здатні витісняти протидіабетичні похідні
сульфонілсечовини (бутамід, хлорпропамід), посилюючи цим їхню
ефективність. Лікарська речовина може зв’язуватися також з еритроцитами
й іншими клітинами крові.
З крові лікарська речовина надходить до органів і тканин. Концентрація
речовини в органах з високим рівнем кровопостачання, за інших однакових
умов, є вищою, ніж в органах з низьким рівнем кровопостачання. Розподіл
лікарської речовини в організмі може бути рівномірним (наприклад,
пентоксифілін) і нерівномірним (наприклад, тетрациклін).
Розчинність (полярність) лікарських речовин. Істотне значення в
розподілі лікарських речовин має їхня здатність розчинятися в ліпідах,
що дає змогу створювати значні їх депо у тканинах. Поряд з речовинами,
що відносно рівномірно розподіляються у тканинах (спирт етиловий,
сечовина, диметилсульфоксид), є такі, що вибірково накопичуються в
жировій тканині, наприклад, похідні барбітурової кислоти, зокрема
тіопентал-натрій. Здатність лікарської речовини накопичуватися в жировій
тканині визначається коефіцієнтом її розподілу в системі ліпіди – вода.
Якщо в організмі людини надзвичайно велика кількість нейтрального жиру
(ожиріння з перевищенням маси тіла до 50 %), важливим фармакологічним
чинником є депонування лікарських речовин у ліпоцитах.
Об’єм розподілу в межах 0,05 л/кг означає, що лікарська речовина майже
повністю міститься у плазмі крові. Вищі значення свідчать про розподіл
лікарської речовини в додаткових просторах (компартментах) –
позаклітинному і внутрішньоклітинному, або про вибіркове накопичення її
у певних тканинах чи зв’язування з еритроцитами.
Лікарські речовини можуть накопичуватися у сполучній тканині(окремі
полярні
Умовний об’єм рідини, потрібний для розчинення всієї дози введеної
речовини до концентрації, що визначається в крові у момент дослідження.
Так, у людини після одноразового прийому акрихіну вміст його в печінці у
2 000, а в м’язах – у 200 разів вищий, ніж у плазмі крові. Головні
фармакологічні ефекти вітамінів, гормонів, міорелаксантів виражені з
боку тих тканин, в яких вони особливо інтенсивно накопичуються. Проте
переважне накопичення речовини у тій чи іншій тканині не завжди свідчить
про місце реалізації дії цієї речовини (тетрациклін накопичується в
печінці, а побічна токсична дія виявляється значною мірою відносно
кісткової тканини і тканин зуба).
Місце накопичення речовини і фармакологічна дія не збігаються. Так,
аміназин переважно накопичується в легенях, а діє головним чином на
центральну нервову систему, де його вміст є значно меншим. Серцеві
глікозиди накопичуються у надниркових залозах, а основний ефект їх
полягає в стимуляції міокарда. В аорті, деяких тканинах (кісткова,
хрящова) і органах (печінка, нирки, сечовий міхур, слинні залози,
підшлункова залоза) лікарські речовини накопичуються зазвичай у високих
концентраціях, хоча фармакологічної дії на ці органи, як правило, не
чинять. Це пояснюється тим, що дія речовини залежить не просто від
накопичення в тканинах, а від її специфічної взаємодії з рецепторами.
Проникнення лікарських речовин крізь біологічні бар’єри. Істотну роль у
розподілі лікарських речовин в органах і тканинах відіграють біологічні
бар’єри: стінка капілярів, оболонка клітин, гематоенцефалічний,
плацентарний тощо.
Крізь стінку капілярів більшість лікарських речовин проникає досить
легко. Винятком є білки плазми крові та їх комплекси з лікарськими
речовинами. Гідрофільні сполуки проходять крізь пори стінки капілярів і
потрапляють до інтерстиційного простору. Через білково-фос-фоліпідні
мембрани клітин вони не дифундують і всередину клітин можуть надходити
лише за допомогою транспортних систем. Ліпофільні сполуки добре
проникають крізь ендотелій капілярів і клітинні мембрани.
Проникаючи через гематоенцефалічний бар’єр (з крові в головний мозок чи
цереброспінальну рідину), лікарські речовини проходять крізь
ендотеліальні клітини кровоносних судин і павутинної оболонки мозку. При
цьому проникати можуть тільки ті речовини, що перебувають у вільній
формі, тобто не зв’язані з білками плазми. Чим вища розчинність речовин
у ліпідах, тим швидше вони проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр.
Важливе значення має також ступінь йонізації лікарської речовини: з
підвищенням його проникнення знижується чи припиняється.
Проникність гематоенцефалічного бар’єра в різних ділянках головного
мозку є неоднаковою. У зоні шишкоподібного тіла, задньої частки гіпофіза
гематоенцефалічний бар’єр легко проникний.
Проникнення речовин крізь гематоенцефалічний бар’єр залежить також від
його стану. Наприклад, при запаленні мозкових оболонок воно посилюється.
У дитячому віці, коли гематоенцефалічний бар’єр недостатньо розвинутий,
проникність його значно вища, ніж у дорослого. Тому центральна нервова
система дитячого організму є більш чутливою до лікарських засобів,
особливо тих, яким властива невротропна дія (невролептики,
транквілізатори, снодійні тощо).
Проникнення лікарських речовин крізь плацентарний бар’єр здійснюється
шляхом дифузії, піноцитозу й активного транспорту, а також залежить від
розмірів і конфігурації молекул речовини. Для лікарської речовини з
малою молекулярною масою (до 400 D) плацента легко проникна, із
збільшенням молекулярної маси (до 1000 D і більше) проникнення утруднене
або практично неможливе. На проникність речовин крізь плацентарний
бар’єр впливають розчинність їх у ліпідах, ступінь йонізації, здатність
зв’язуватися з білками плазми крові.
Важливу роль у проникненні речовин крізь плаценту відіграє активність її
ферментів, здатних біотрансформувати (окиснювати) ці речовини, а також
строк вагітності (др. 32-35 тижнів вагітності проникність ^етаценти
зростає), загальний стан оргаїнзму (ендокринний дисбаланс, захворювання,
що супроводжуються гіпоксією).
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
