Лекція
Клінічна фармакологія антиаритмічних препаратів
План.
1. CAST – Cardiac Arrhythmia Suppression Trial.
2. Сицілійський гамбіт 0 – новий підхід до лікування аритмій.
3. Етіологія аритмій.
4. Патогенетичні основи порушень ритму серця.
5. Класифікація ААП І А, І В, І С – класів.
6. Сицілійський гамбіт 1 – 5.
7. Небажані ефекти ААП.
Дослідження по подоланню аритмій (1727/1325 хворих)
Сицілійський гамбіт
І С клас: ФЛЕКАЇНІД 100-150 мг/день,
ЕНКАЇНІД … Х 50 мг/день, ЕТМОЗИН 200-250 мг/день
Через 22 місяці:
1.Загальна смертність після ефективного лікування екстрасистоли ІІІ – V
класів за Lown збільшилась у 2,5 рази.
2. Раптова коронарна смерть зросла у 3,6 рази.
Класифікація шлуночкових екстрасистол за Lown
0 – екстрасистол немає або ж вони є епізодичними;
І – пооодинокі номотопні екстрасистоли, до 5 за 1 хвилину або до
30 за 1 годину;
ІІ – номотопні екстрасистоли, > 5 за 1 хвилину або > 30 за 1
годину;
ІІІ – політопні (поліморфні) екстрасистоли (2 і більше ектопічних
вогнищ);
IV a – бісистолія, парні номотопні екстрасистоли;
IV б – 3 – 5 екстрасистол підряд, короткі “пробіжки” шлуночкової
пароксизмальної тахікардії;
V – екстрасистоли типу “R-на-T” (передвісники фібриляції шлуночків).
Пост-CAST-ера
У разі безсимптомних або малосимптомних аритмій ААП не
призначаються.
Із всіх ААП найбільш ефективним є АМІОДАРОН (КОРДАРОН)
від фірми SANOFI, його ефективність складає 50-70%. Він може
застосовуватись у комбінації з (-адреноблокаторами, препаратами групи І
В за Williams.
Новий підхід до класифікації антиаритмічних препаратів, який базується
на їх дії на аритмогенні механізми.
Концепція пошкодованого параметра.
Антиаритмічні препарати можуть викликати як антиаритмічні, так і
аритмогенні ефекти.
Ймовірність антиаритмічної дії 50%, рідко – 90%.
Етіологія аритмій
Функціональні порушення ритму серця при здоровому серці (чай, кава,
алкоголь, наркотики, фізичне навантаження, емоції, дія фізичних
чинників- тепло, холод, електромагнітне поле, іонізуюче випромінювання).
Функціональна кардіопатія: синдром пролабування мітрального клапана,
аномальні хорди, нейроциркуляторна дистонія за кардіальним типом.
Органічні захворювання міокарду: коронарна хвороба, міокардити,
кардіоміопатії, гіпертензивне серце.
Гемодинамічні аритмії: вроджені і набуті вади серця, артеріальна
гіпертензія, серцева недостатність.
Гормональні аритмії: феохромоцитома, тиреотоксикоз, гіпотіреоз.
Ятрогенні аритмії:
-внаслідок маніпуляції на серці (ЧСЕКС, ЕФД, коронарграфія),
-аритмогенний ефект препаратів (хінідин, новокаїнамід,
(-адреноблокатори).
Вроджені стани: WPW, CLC, Romano-Word (QT (), мукоматозна дегенерація
ендокарду.
Інтоксикації: серцевими глікозидами, адреноміметиками, похідними пурину
(еуфілін).
Патогенетичні основи порушень ритму серця
1. Порушення цілості клітинних мембран: розлад іонної рівноваги,
надмірний вхід іонів натрію в клітину і вихід іонів калію з клітини,
дизбаланс між входом натрію і виходом калію
КАНАЛИ є великими глікопротеїдами, розташованими у мембрані клітин, в
яких під впливом певних стимулів (зміна вольтажу мембрани, хімічні
сигнали, механічна деформація) утворюються пори, які забезпечують
танспорт іонів.
Швидкість відкриття каналу може складати ( 1 мс або ж кілька секунд.
Натрієві канали: швидкі, середні, повільні (ААП І А, І В, І С).
I Na = вольтаж-відкриваючі, забезпечують вхідний струм іонів натрію, що
викликає швидку деполяризацію клітин передсердь, системи Гісса-Пуркіньє
і міокарду шлуночків; їх немає у синусовому вузлі і AV-вузлі.
I Na – В = вольтаж-незалежний канал, який забезпечує струм натрію в
клітинах СВ.
Кальцієві канали є у серці, ГМК судин, в мозку, ендокринних залозах.
І Са – L канали є у серці, блокуються верапамілом, дильтіаземом,
ніфедипіном.
Канали І Са – Т є у клітинах-пейсмекерах, працюють на пізніх стадіях
фази 4 – деполяризації в синусовому вузлі і клітинах системи
Гісса-Пуркіньє, відіграють роль у виникненні аномального автоматизму
передсердь.
Вхід Са++ через канали І Са – L типу забезпечує деполяризацію і
поширення
імпульсів у клітинах синусового і передсердно-шлуночкового вузлів (фаза
2).
Калієві канали- 6 типів калієвих каналів:
1. Канал І К – забезпечує струм калію в період фази 2 потенціалу дії.
Відкривається ізакривається повільно. Є основним каналом, який
забезпечує реполяризацію.
2. Канал І Кі – відповідальний за підтримку потенціалу спокою у клітинах
передсердь, передсердно-шлуночкового вузла, системи Гісса-Пуркіньє,
шлуночків; їх немає у синусовому вузлі; не функціонує в час
деполяризації.
3. Канал І Кto – є вольтаж-залежним, його активність моделюється
нейротрансміттерами, що призводить до зміни тривалості потенціалу дії і
до гетерогенності реполяризації; є в мозку, скелетній мускулатурі.
4. Канал І К ach – активується ацетилхоліном через G-протеїн, через
нього відбувається постійний вихід К+ з клітини, але особливо в час
реполяризації (фаза 3).
5. Канал І К АТФ – закривається АТФ і відкривається гіпоксією, тобто є
метаболічно регулюючим; він є у всіх структурах серця, за винятком СВ.
6. Канал І К Са – їх фізіологічне значення ще не з’ясоване.
Блокаторами калієвих каналів є: кордарон, соталол,
орнід з високою блокуючою активністю і новокаїнамід, ритмілен,
хінідин з
середньою блокуючою активністю.
2. Вкорочення періоду рефрактерності.
3. Активація спонтанної діастолічної деполяризації
(4-ої фази трансмембранного потенціалу).
Механізм дії антиаритмічних препаратів.
Клас І – блокатори натрієвих каналів
Клас І А :
Блокада входу іонів натрію (особливо в період “овершут”)
і виходу калію;
2. Подовження періоду рефрактерності;
3. Пригнічення спонтанної діастолічної деполяризації.
“Проміжні” ААП, ефективні при тахіаритмії і брадиаритмії.
Клас І В: “швидкі” ААП, блокують Na-канали тільки при досягненні
певної достатньо високої чсс. При зростаннї чсс
ступінь
блокади Na-каналів зростає.
Клас І С: “повільні” ААП, блокують Na-канали навіть при нормальному
ритмі. Ефективні при будь-якій чсс.
Клас І D: комбінована дія – характерна для класів І А, І В, І С.
Клас І Е: гальмування проведення імпульсів по передсердях і системі
Гісс-Пуркіньє. Відсутність впливу на проведення імпульса
через передсердно-шлуночкове з’єднання.
Класифікація антиаритмічних засобів за Vaughan Williams E.M.
Клас І А – блокатори натрієвих каналів
1. Хінідин, хінідин-дурулес;
4. Кінелентин, кінітард;
2. Дізопірамід, ритмодан, ритмілен, норпасе; 5. Прокаїнамід,
прокаїнід;
3. Новокаїнамід;
6. Калій, панангін, аспаркам.
Клас І В – блокатори натрієвих каналів
1. Лідокаїн, ксилокаїн, ксилокарт; 3.
Тримекаїн;
2. Токаїнід;
4. Дифенін, дифенілгідантоін.
Клас І С – блокатори натрієвих каналів
1. Флекаїнід, індекаїнід, енткаїнід, лоркаїнід;
2. Пропафенон (ритмонорм);
3. Етацизин.
Клас І D – блокатори натрієвих каналів
Етмозин, моріцизин.
Клас І Е – блокатори натрієвих каналів (не визнаний офіційно)
Алапінін, бонекор, аймалін (гілуритмал, неогілуритмал, пульс-норма).
Клас ІІ : (-адреноблокатори
пропранолол, атенолол, метопролол, соталол, коргард,сектраль).
Клас ІІІ : видовжувачі процесів реполяризації
аміодарон (кордарон), орнід (бретилію тозилат), соталол.
Клас ІV : блокатори кальцієвих каналів:
1. Верапаміл (ізоптин, феноптин);
2. Дилтіазем (дільзем, кардизем, дилькоран);
3. Ніфедипін, амлодипін, фелодипін.
Сицілійський гамбіт – 1
Реципрокна передсердно-шлуночкова тахікардія
ЧСС – 150-220 /хв.,QRS правильної форми, не деформований.
1. АТФ, iv струменево, 10-20 мг.
2. Верапаміл (фіноптин, ізоптин) iv 10 мг.
3. Новокаїнамід 1 г (10 мл 10% розчину) iv.
4. Аймалін (гілуритмал, неогілуритмал) 50-75 мг iv.
5. Дізопірамід (норпасе, ритмілен, ритмодан) 100-150 мг/добу, iv.
6. Дігоксин 0,5 мг iv.
7. Кардіоверсія. Дефібриляція. ЧСЕКС.
Сицілійський гамбіт – 2
Суправентрикулярна пароксизмальна тахікардія (передсердно-шлуночкова
тахікардія) з участю додаткових провідних шляхів (Паладіно-Кента,
Джеймса, Махайма):
1. Кордарон (аміодарон) – 300-450 мг iv + 600 мг/день ро.
2. Етмозин (моріцизин) – 2,5% 2-4 мл iv.
3. Етацизин 50-100 мг iv.
4. Аймалін (гілуритмал, тахімалін) 2,5% 2-4 мл iv.
Сицілійський гамбіт – 3(
Пароксизми миготливої аритмії
1. Гемодинамічний варіант:
Дігоксин – 100% СДН (1,75 мг i.v.) у першу добу, в режимі підтримуючого
дозування з другої доби (0,5 мг/добу i.v. або 0,4 мг/добу р.о.)
2.Ідіопатичний варіант:
АМІОДАРОН – КОРДАРОН
Похідне бензофурану, 37% йоду.
Період напіввиведення 28 днів (13-107 днів).
Всмоктується повільно, максимальна концентрація в плазмі настає через
3-7 годин.
D
l
t
D
l
A
A
PtR
°
&
&
&
&
gd:HI
Механізм дії
Блокує потік калію з клітини, внаслідок чого видовжується тривалість
потенціалу дії та інтервалу QT.
Попереджує виникнення аритмій за механізмом re-entry.
Блокує швидкі натрієві канали, зменшує максимальну швидкість підйому
потенціалу дії (мембраностабілізуюча активність).
Як неконкурентний блокатор адренергічних рецепторів справляє
брадикардитичний ефект шляхом сповільнення фази 4 потенціалу дії.
Гальмує проходження імпульсу через передсердно-шлуночкове з’єднання, а
також через додаткові шляхи (Паладіно-Кента, Джеймса, Махайма).
Властивості:
антиадренергічні, антитиреоїдні, мембраностабілізуючі (антиаритмічні),
судинорозширювальні (антиішемічні), антигіпертензивні.
Протипокази до застосування:
-брадикардія, -АВ-блокада ІІ-ІІІ ст., -гіпо- і гіпертіреоз,
-бронхіальна астма,
-гепатити і цирози печінки, -інтервал QT ( 0,48 сек.
Застосування:
1. Лікування та профілактика пароксизмальних суправентрикулярних
тахікардій – ортодромної та антидромної вузлової пароксизмальної
тахікардії (в т. ч. при с-мі WPW).
2. Лікування пароксизмів миготіння та тріпотіння передсердь.
Профілактика рецидивів МА.
3. Лікування пароксизмальної шлуночкової тахікардії, тріпотіння і
фібриляція шлуночків.
4. Лікування загрозливих для життя шлуночкових екстрасистол ІІІ – ІV
класів за Lown.
5. Лікування хворих на дилятаційну кардіоміопатію з СН І – ІV класів
NYHA.
6. Запобігання раптової серцевої смерті в разі асимптоматичних
шлуночкових аритмій.
Способи призначення і дози
Аміодарон – розчинна форма, 150 мг в одній ампулі,
Аміодарон – таблетована форма, 200 мг в одній таблетці.
У разі невідкладних станів – інтравенозно з розрахунку 5 мг/кг у вигляді
болюсу упродовж 20-30 хвилин через велику вену (для уникнення флебіту),
після чого 10-15 мг/кг/добу шляхом безперервної інфузії або ж в 3
прийоми.
Інтравенозне насичення залежно від ефекту продовжують 1-2-3 доби.
При відсутності ефекту від таких доз у хворих з рецидивуючою шлуночковою
тахікардією дозу препарату слід збільшити до 20-30 мг/кг/добу упродовж
3-5 днів.
В подальшому переходять на пероральний прийом 600-800 мг/добу 1-2 тижні,
потім 300-400 мг/добу 1-2 тижні, в подальшому 200 мг/добу тривалий час
(навіть роками).
У випадках ДКМП, постінфарктного серця з рецидивуючими порушеннями
ритму: 10 днів 600 мг/день, 10 днів 400 мг/день, 10 днів 200 мг/день, в
подальшому по 200 мг 2-3 рази на тиждень постійно.
Можливі побічні небажані ефекти
І. Серцеві:
1. Синусова брадикардія – 5-20%,
2. Блокада передсердно-шлуночкового з’єднання – 1-5%,
3. Аритмогенний ефект – шлуночкова пароксизмальнатахікардія типу
torsades de pointes (двонаправлена, внаслідок ( QT, гіпокаліємії) – 70%,
2. Порушення зору – 6-14%.
VI. Неврологічні:
1. Тремор – 5-30%, 2. Порушення сну,
головний біль – 5-25 %
3. Периферійна нейропатія – місяців)
Хінідин
Схема: 0,2 г Х 21/2 години = 1,4 г – 1-ий день, 1,6 г – 2-ий
день, 1,8 г – 3-ій день,
2,0 г – 4-ий день, 2,2 г – 5-ий день, 2,4 г –
6-ий день.
Якщо хінідин в добовій дозі 2,4 г неефективний, то його слід відмінити.
Якщо ефект настапув раніше, то таку дозу слід вважати оптимальною для
даного хворого. Її застосовують упродовж 10 днів, а потім переходять на
підтримуючу дозу – 0,6 г/добу (0,2 г Х 3 р./д.) – 1-2 місяці.
Хінідин пролонгованої дії – КІНЕЛЕНТИН – 250 мг Х 3 р./д., підтримуюча
доза – 250 мг Х 1 р./д. упродовж 1-2 місяців.
3. Ішемічний варіант
– Нітрати: IMN (60 мг/добу) ISDN (80 мг/добу)
Атенолол: 100-150 мг Х 1 р./д.
Сицілійський гамбіт – 3’’
Мерехтіння – тремтіння передсердь
1. Поляризуюча суміш – i.v., краплинно
2. Дігоксин. Середня доза насичення (СДН) – 1,8 мг i.v. і 1,4 мг р.о.
при швидкому темпі дигіталізації
Перша доба – 100% СДН (по 0,5 мг кожні 4 години)
В подальшому – режим підтримуючої дози – 0,54 мг/добу (2 мл 0,075%) i.v.
або 0,42 мг/добу р.о.
3.У випадку неефективності монотерапії дигоксином призначають одну із
наступних схем:
А. Дігоксин 0,25 мг Х 3 р./д. + Хінідин 0,2 г Х 4 р./д.
Б. Дігоксин 0,25 мг Х 3 р./д. + Обзидан 10 мг Х 4 р./д.
В. Хінідин 0,2 г Х 4 р./д. + Обзидан 10 мг Х 4 р./д.
Г. Дігоксин 0,25 мг Х 2 р./д. + Хінідин 0,2 г Х 3 р./д. + Обзидан 10 мг
Х 4 р.
Після встановлення синусового ритму упродовж 2-3-ох місяців підтримуюча
терапія
тим препаратом, з з допомогою якого (або яких) був відновлений синусовий
ритм.
4. Якщо у хворого має місце високий ступінь тремтіння (1:1) з великою
частотою скорочень шлуночків (200-300 за 1 хв.) або ж якщо така ситуація
склалась в процесі лікування, то в такому випадку необхідна термінова
електрична кардіоверсія або ж дефібриляція (малим розрядом – 4-4,5 кВ).
Електроімпульсна терапія показана у випадку, коли мерехтіння або
тремтіння передсердь супроводиться гострою серцевою недостатністю,
кардіогенним шоком.
Сицілійський гамбіт – 4
Шлуночкова пароксизмальна тахікардія (Наявні: СА, НЛ, КШ)
ЕІТ – кардіоверсія, дефібриляція
Лідокаїн:
– 1-ий болюс 80-120 мг i.v. ( 3-4 хв.
– i.v. 2 мг/хв. (80-120 мг/год.)
– через 10 хв. i.v. повторний болюс 50% (40-60 мг) i.v. стуменево
– в/м кожні 3-4 години по 200 мг до загальної дози 3 мг/кг маси тіла
SEU:
Мексетилен (мексетил): 125-500 мг i.v. стуменево 5-10 хв.
Кордарон: 150-300-450 мг, i.v. ( 10-30 хв.
Новокаїнамід – 10-20 мл 10% розчину в 10 мл 0,9% NaCl, i.v. струменево,
5 хв.
Обзидан: 1 мл 0,1% в 10 мл 0,9% NaCl, i.v. струменево, кожні 5 хв. до
5-10 мг.
При відсутності ефекту або при наявності гіпотензіїї,
СН, НЛ – ЕІТ – кардіоверсія, дефібриляція.
Після кожної ЕІТ: i.v. струменево 80-120 мг лідокаїну, 10-20 мл
панангіну
або 30-60 мл 3% калію хлориду, 50 мг/хв. магнію сульфату.
При втановленні нормального синусового ритму: упродовж 4-ох тижнів той
препарат,
яким знімався приступ ШПТ:
Лідокаїн – в/м 200 мг кожні 4 год. (не менше 2-ох діб)
Новокаїнамід- р.о. 500 мг кожні 6 год.
Кордарон – 200 мг 3 р./д.
Обзидан 20 мг 4 р./д.
Сицілійський гамбіт – 5
Фібриляція шлуночків
1. Негайна “механічна” дефібриляція: енергійний удар кулаком по нижній
третині грудини.
2. Штучне дихання: рот-в-рот; зовнішній масаж серця.
3. Електроімпульсна терапія – дефібриляція розрядом 6 тис. В, повторно 7
тис. В.
Перед кожною ЕІТ – i.v. струменево ЛІДОКАЇН (1 мг/кг).
Постійно: ШД, ЗМС.
4. Катетеризація v. subclavia, i.v. – АДРЕНАЛІН 0,5-1 мг кожні 5 хвилин.
5. Інтубація трахеї. ШВЛ.
6. Натрію гідрокарбонат – i.v. 1 ммоль/кг; 0,5 ммоль/кг кожні 10 хвилин.
У випадку асистолії: i.v., внутрішньосерцево:
АТРОПІН 1 мл 0,1% АЛУПЕНТ 1 мл 0,005%
АДРЕНАЛІН 1 мл 0,1% ІЗУПРЕЛ 1 мл 0,02%
СОДА 20 мл 3% ПРЕДНІЗОЛОН
Тимчасова трансвенозна або черезстравохідна кардіостимуляція
Після усунення фібриляції шлуночків чи асистолії:
1. Натрію гідрокарбонат (до 30 г/добу) i.v. струменево, до рН 7,40
2. Лідокаїн – i.v. краплинно, до 2-3 г/добу упродовж 2-ох діб (по
300-500 мг в/м Х 3 год.)
3. Поляризуюча суміш: i.v.
Інгаляція зволоженим киснем.
Небажані ефекти антиаритмічних препаратів
Кардіогенний шок (обзидан, новокаїнамід, верапаміл);
Набряк легень.
ТЕЛА. В момент нормалізації миготливої аритмії – нормалізаційні емболії;
Аритмогенна дія ААП (етацизин, аймалін, новокаїнамід);
Електромеханічна дисоціація міокарду – дисоціація електричної і
механічної функцій серця – клінічна смерть, ЕКГ – синусовий або
шлуночковий ритм, САТ = 0 мм Hg, пульс = 0 (новокаїнамід, верапаміл).
– Алергічні реакції.
Література
1. Нейко Є.М., Боцюрко В.І. Внутрішні хвороби.- 1997: 208-214
2. Середюк Н.М., Волошинський О.В., Купновицька І.Г., Вакалюк І.П.
Діагностика і лікування невідкладних станів,- 1997: 5-16
3. Лекції кафедри
4. Мазур Н.А., Абдалла Л. Фармакотерапия аритмий.- Москва, 1995.- 224
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
