Лекція
Патологія щитоподібної та прищитоподібних залоз
Щитоподібна залоза продукує тиреоїдні гормони – тироксин (Т4) і
трийодтиронін (Т3). Крім того, парафолікулярними (С-клітинами)
синтезується калъцитонін, який приймає участь у регуляції
фосфорно-кальцієвого обміну.
Існує точка зору, що тироксин є прогормоном трийодтироніну. На таку
думку наводять наступні факти:
а) Т3 у 5 разів активніший за Т4;
б) ефекти Т4 розвиваються після більш тривалого латентного періоду в
порівнянні із змінами, які викликаються Т3;
в) Т4 може перетворюватися в Т3 у периферичних тканинах завдяки процесам
дейодування.
Регуляція утворення і секреції тиреоїдних гормонів здійснюється системою
гіпоталамус-аденогіпофіз за схемою: гіпоталамус ? тиреоліберин ?
аденогіпофіз ? тиреотропний гормон (ТТГ) ? щитоподібна залоза.
ТТГ, діючи на щитовидну залозу, викликає наступні ефекти:
а) підсилює захоплення і включення йоду в органічні сполуки;
б) підсилює протеоліз депонованого тиреоглобуліну;
в) підсилює секрецію Т3 і Т4;
г) при тривалій дії викликає гіпертрофію і гіперплазію щитоподібної
залози.
Механізми дії і біологічні ефекти тиреоїдних гормонів.
Тиреоїдні гормони є гормонами з внутрішньоклітинним типом циторецепції.
Встановлено 3 внутрішньоклітинні мішені для їх дії: а) плазматична
мембрана, б) мітохондрії, в) ядро.
На плазматичній мембрані чуттєвих до тиреоїдних гормонів клітин виявлені
високоафінні ділянки зв’язування трийодтироніну (Т3). Результатом
взаємодії з ними Т3 є стимуляція транспорту амінокислот. Відповідь
виникає дуже швидко і не вимагає синтезу відповідних інформаційної РНК і
білка.
У мітохондріях Т3 зв’язується із ферментом внутрішньої мембрани –
транслоказою аденінових нуклеотидів – і активує його. Наслідком цього є
посилення переходу АДФ із цитоплазми в мітохондрії. У результаті
концентрація АДФ у мітохондріях зростає, що викликає збільшення
інтенсивності біологічного окислення (принцип акцепторного контролю).
Ядро є основною внутрішньоклітинною мішенню для Т3, що визначає
довгострокові ефекти тиреоїдних гормонів. При зв’язуванні Т3 (у меншій
мірі Т4) з ядерними рецепторами відбувається індукція транскрипції і
синтезу цілого ряду функціонально важливих білків. Серед них:
а) Na-K-АТФаза плазматичних мембран;
б) ферменти ліпогенезу (зокрема, НАДФ-малатдегідрогеназа);
в) ферменти мітохондрій (?-гліцерофосфатдегідрогеназа);
г) білкові компоненти ?-адренорецепторів.
Усі біологічні ефекти, обумовлені дією тиреоїдних гормонів на клітини,
можна розділити на 3 групи.
1) Анаболічна дія – вплив на ріст і диференціювання тканин.
2) Метаболічні ефекти – збільшення інтенсивності катаболічних процесів:
окислювання, ліполізу.
3) Сенсибілізуючі ефекти – збільшення чутливості клітин до дії інших
гормонів, зокрема естрогенів і катехоламінів. У відношенні останніх
сенсибілізуючий вплив тиреоїдних гормонів пов’язаний із збільшенням
кількості ?2-адренорецепторів на поверхні клітин.
Порушення функції щитоподібної залози.
Гіпотиреоз – стан, який виникає при недостатності тиреоїдних гормонів в
організмі. Він може бути: а) первинним, б) вторинним і в) третинним.
Первинний гіпотиреоз зустрічається при: а) аутоімунному тиреоїдиті
Хашімото, б) хронічному фіброзно-інвазивному тиреоїдиті Ріделя, які
супроводжуються дефектами синтезу тиреоїдних гормонів, в)
тиреоїдектомії, г) лікуванні радіоактивним йодом, д) недостатнім
надходженні йоду в організм, е) вроджених порушеннях: гіпо- і
аплазія щитоподібної залози, ензимопатіях.
Вторинний і третинний гіпотиреози є наслідком випадіння регуляторних
впливів (пошкодження гіпофіза і дефіцит ТТГ, пошкодження гіпоталамуса і
дефіцит тироліберину).
Найбільш виражену форму гіпотиреозу у дорослих називають мікседемою –
кретиноїдний стан дорослих (синдром Галла).
Синдром, який розвивається у дітей у зв’язку з повною недостатністю
щитоподібної залози, називають кретинізмом (kretien – фр.-
християнський, залишиний емоцій) – порушення розумово інтелектуального
розвитку (синдром Фагге). Кретинізм характеризується вираженою затримкою
росту і своєрідною зовнішністю хворого (западіння перенісся, грубі риси
лиця, широко поставлені очі, бідна міміка, рідке волосся, напіврозкритий
рот із якого виглядає збільшений язик). В основі кретинізму лежить, як
правило, аплазія щитоподібної залози.
В основі розвитку гіпотиреозу лежать наступні п р и ч и н и:
1) Порушення росту і диференціювання тканин. Важливу роль при цьому
відіграє випадіння низькодозових (анаболічних) ефектів тиреоїдних
гормонів і зменшення секреції СТГ.
Оскільки тиреоїдні гормони регулюють нормальні процеси енхондральної
осифікації метаепіфізарного хряща, то в умовах гіпотиреозу порушується
ріст кісток у довжину (він гальмується). Периостальний ж ріст кісток
зберігається і кістки стають товстими, але короткими. Розвивається
комплекс змін скелету, який носить назву – гіпотиреоїдна карликовістъ.
Поряд з цим затримується і розумовий розвиток – поступово виникає
кретинізм.
2) Зменшення теплоутворюючої дії тиреоїдних гормонів, що проявляється:
а) зменшенням основного обміну на 20-40%, що обумовлюється зниженням
інтенсивності біологічного окислення в мітохондріях і зменшенням
функціональної активності збудливих тканин;
б) зменшенням теплопродукції, у зв’язку з чим падає температура тіла;
в) поганою адаптацією до холоду при збереженні адаптації до високої
температури;
г) гіпофагією – малим споживанням енергії.
3) Зменшення функціональної активності збудливих тканин. Пов’язано із
падінням активності Na-K-АТФ-аз і змінами процесів активного транспорту
іонів. З іншого боку, має значення зменшення чутливості тканин до
катехоламінів, що обумовлено зменшенням кількості ?-адренорецепторів на
клітинах. Зміни функції збудливих органів і тканин проявляються:
а) порушеннями діяльності центральної нервової системи – уповільненням
розумової діяльності (при кретинізмі слабоумство аж до розвитку
імбіцильності і ідіотії), млявістю, загальмованністю, сонливістю і т.п.;
б) зменшенням функціональної активності скелетних м’язів – слабістю,
зменшенням тонусу, швидкою втомлюваністю;
в) порушеннями діяльності серцево-судинної системи – брадикардією,
зменшенням хвилинного об‘єму серця, падінням артеріального тиску;
г) зменшенням скорочувальної функції гладких м’язів ШКТ – запорами;
д) порушеннями процесів всмоктування і екскреції. Зменшення всмоктування
глюкози в кишечнику приводить до гіпоглікемії, а порушення екскреції
холестерину в складі жовчі – до гіперхолестерінемії і надалі до
атеросклерозу.
4) Порушення, які ще не мають встановлених механізмів розвитку. До них
відноситься слизовий набряк – мікседема. Характеризується: а)
збільшенням у тканинах кількості глікозаміногліканів, які зв’язують
воду; б) потовщенням шкіри, в) одудловатим обличчям.
Існує гіпотеза, відповідно до якої мікседема є наслідком дії на сполучну
тканину тиреотропного гормону (ТТГ), кількість якого при власне
залозистій і периферичній формах гіпотиреозу істотно зростає.
При мікседемі може розвиватися мікседематозна кома (втрата свідомості
від значної гіпотермії і приєднання інфекцій)
Гіпертиреоз – синдром, викликаний підвищенням функції щитоподібної
залози. Різко виражений гіпертиреоз називають тиреотоксикозом.
Гіпертиреоз у залежності від ділянки порушення продукції гормонів можна
розділити на: а) первинний, б) вторинний і в) третинний.
П р и ч и н а м и первинного гіпертиреозу є порушення функції
щитоподібної залози, яка розвивається при таких хворобах, як: а)
дифузійний токсичний зоб , б) тиреотоксична аденома щитоподібної залози.
П р и ч и н а вторинного гіпертиреозу є розвиток ТТГ-секретуючої
пухлини аденогіпофізу, а третинного гіпертиреозу – порушення функції
гіпоталамуса.
У цілому, найбільш частою причиною розвитку гіпертиреозу є дифузний
токсичний зоб (базедова хвороба – у країнах СНД, хвороба фон Базедова –
у центральній Европі і германомовних країнах, хвороба Грейвса або
хвороба Паррі – у англомовних країнах, хвороба Флаяні – у Італії).
Вважають, що дифузний токсичний зоб є аутоімунним захворюванням, у
виникненні якого мають значення ТТГ-міметичні антитіла, тобто антитіла,
які імітують дію ТТГ при взаємодії з поверхневими антигенами клітин
щитоподібної залози (ІІ тип алергійних реакцій за Кумбсом і Джеллом). На
роль таких антитіл претендують LATS (long acting thyroid stimulator) і
TSI (thyroid stimulating immunoglobuline), здатні взаємодіяти з
ТТГ-рецепторами. Оскільки такі антитіла не мають функціональних ділянок
для зв’язування комплементу, то клітини щитоподібної залози не
ушкоджуються, а підвищують свою активність (дія LATS) або
гіпертрофуються (дія TSI).
Сприятливими факторами розвитку тіреотоксичного зобу є: а) спадкова
схильність, яка обумовлюється наявністю у генотипі головного комплексу
гістосумісності (МНС) генів DR3 і B8; б) тривалі інфекційні
захворювання; в) психостресові ситуації.
Хворіють частіше жінки (84%) у віці 15-40 років.
У патогенезі проявів гіпертиреозу мають значення наступні механізми:
1) Антианаболічні ефекти – пов‘язані із порушенням білкового обміну,
зокрема підсилюється катаболізм білків і сповільнюється біосинтез, що
супроводжується: а) затримкою росту; б) атрофією м’язів і їх слабкістю;
в) остеопорозом; г) негативним азотистим балансом.
2) Посилення теплоутворюючої дії тиреоїдних гормонів. Вона проявляється:
а) збільшенням основного обміну, оскільки трийодтиронін роз’єднує
процеси окислення і фосфорилювання в мітохондріях клітин, у результаті
чого енергія окислювання НАД.Н2 і НАДФ.Н2 не акумулюється в АТФ.
Зменшення синтезу АТФ збільшує концентрацію його попередників – АДФ і
неорганічного фосфату. Змінюється також перенос АДФ у мітохондрії,
оскільки трийодтиронін зв’язується з переносчиком АДФ транслоказою, що у
свою чергу підсилює окисні процеси і є причиною розсіювання енергії;
б) збільшення нефосфорильованого окислення в бурій жировій тканині ?
збільшення теплопродукції ? підвищення температури тіла;
в) підвищеною адаптацією до холоду і поганою – до високої температури;
г) гіперфагією – підвищеним споживанням енергії.
3) Збільшення функціональної активності збудливих тканин. Пов’язане із
підвищенням активності Na-K-насосів клітинних мембран і збільшенням
чутливості клітин до катехоламінів. Цим, зокрема, обумовлені наступні
прояви гіпертиреозу:
а) порушення діяльності центральної нервової системи – прискорення
психічних процесів, занепокоєння, збудження, безсоння; у нейроцитах
кори, стовбура головного мозку і передніх рогів спинного мозку
розвиваються дегенеративні зміни;
б) постійна спонтанна скорочувальна активність волокон скелетних м’язів
– фібрилярні посмикування, тремор. З цим пов’язана м’язова слабість,
втомлюваність;
в) зміни діяльності серцево-судинної системи – тахікардія, збільшення
хвилинного об’єму серця, збільшення артеріального тиску; посилення
роботи серця викликає його гіпертрофію і дистрофічні зміни;
г) підвищення скорочувальної активності гладких м’язів ШКТ – проноси;
д) збільшення інтенсивності процесів всмоктування і екскреції. З цим,
зокрема, зв’язана гіперглікемія і гіпохолестеринемія.
8
:
T
>
T
V
(*\^¤¦T
V
ae
ae
OJQJ5рмонів утворюються активні продукти, здатні функціонувати як
псевдокатехоламіни.
У клініці гіпертиреозу найбільше значення мають функціональні ефекти
катехоламінів, пов‘язані із метаболічними змінами. З останніми пов’язані
наступні порушення:
а) збільшення глікогенолізу в печінці ? гіперглікемія ? гіперфункція
?-клітин острівців підшлункової залози з наступним їх виснаженням ?
тиреоїдний цукровий діабет;
б) збільшення ліполізу в жировій тканині ? гіперліпацидемія ? збільшення
кетогенезу в печінці ? гіперкетонемія і кетонурія ? метаболічний ацидоз;
в) похудіння, як прояв ліполізу.
5) Порушення із нез’ясованими механізмами розвитку: а) орбітопатія,
б) зміна шкіри гомілок і кистей (акропатія) може бути наслідком
аутоімунного ушкодження тканин.
Орбітопатія супроводжується: а) двостороннім екзофтальмом –
витрішкуватістю (симптом Дельрімпля), б) рідким миганням (с-м
Штельвага), в) виразним блиском очей (с-м Грефе), г) слабістю
конвергенції (с-м Мебіуса), д) тремтінням закритих повік (с-м
Розембаха), е) неможливістю наморщити лоба (с-м Жофруа). В основі їх
розвитку – набряк і лімфоїдна інфільтрація м’язів очного яблука і
ретробульбарної тканини. Ці зміни не залежать від концентрації
тиреоїдних гормонів у плазмі крові і від рівня ТТГ-міметичних антитіл
(LATS, TSI). Вважають, що в умовах гіпертиреозу виділяється особливий
екзофтальмічний фактор, але він дотепер не виявлений.
Часто неліковані форми тиреотоксикозу супроводжуються виникненням
тиреотоксичного кризу, який виникає під впливом надлишку тиреоїдних
гормонів і катехоламінів і проявляється: а) тахікардією, б) миготливою
аритмією, в) гіпертензією, г) лихоманкою, д) надмірним збудженням
(можливий психоз), е) спутаною свідомістю, є) м‘язовою слабістю (іноді
виникнення парезів), ж) диспептичним синдромом (нудота, блювота,
пронос).
Зоб.
Зобом називають видиме збільшення щитоподібної залози.
Виділяють 3 в и д и зобу:
1) Дифузійний токсичний зоб – гіпертиреоїдний (хвороба Грейвса, базедова
хвороба). Характеризується ознаками гіперфункції щитоподібної залози.
2) Спорадичний зоб – еутиреоїдний. Збільшення щитоподібної залози не
супроводжується вираженими змінами її функціональної активності.
3) Ендемічний зоб – гіпотиреоїдний. Проявляється клінікою гіпофункції
щитоподібної залози.
П р и ч и н о ю ендемічного зобу є недостатній вміст йоду в питній воді
і продуктах харчування, що пов’язано із особливостями ґрунту і
підгрунтових вод у визначених регіонах і місцевостях земної кулі.
Дефіцит йоду приводить до порушення утворення тиреоїдних гормонів, вміст
яких у крові зменшується. Це викликає посилення продукції тиреоліберину
і тиреотропного гормону (ТТГ). Останній, впливаючи на тканину
щитоподібної залози, стимулює процеси гіпертрофії і гіперплазії –
розвивається зоб. Оскільки збільшення залози не усуває дефіцит
тиреоїдних гормонів (причина – недостатність йоду – не ліквідована), то
підвищена продукція ТТГ зберігається і продовжується його дія на тканину
залози, – зоб прогресує.
У залежності від величини щитоподібної залози розрізняють 5 ступеней
важкості зобу: І – промацування перешийка залози, ІІ – залоза помітна
при ковтанні, ІІІ – залоза помітна при огляді (“товста шия”), ІV – зміна
конфігурації шиї, V – зоб великих розмірів і виходить за межі шиї.
Порушення секреції тиреокальцитоніну.
Тиреокальцитонін (ТКТ, або кальцитонін) продукується світлими клітинами
парафолікулярного епітелію щитоподібної залози (так званими С-клітинами,
позначених за назвою гормону). Він здійснює ефект, протилежний дії
паратгормону (ПГ): а) пригнічує функцію остеокластів через дію на
відповідні рецептори цих клітин (в результаті пригнічується резорбція
кісток), б) володіє кальційуретичним і фосфоруретичним ефектом, в)
активує утворення 1,25-дигідроксивітаміну D3, який підсилює абсорбцію
кальцію в кишечнику.
Утворення ТКТ збільшується при аденомах і медулярній аденокарциномі
щитоподібної залози, яка розвивається із С-клітин.
Вторинно порушується утворення ТКТ при гіпер- і гіпотиреозах.
При гіпертиреозах наростає катаболізм білкової основи кісткової тканини,
у зв’язку з чим підсилюється вимивання з кісток кальцію. Таке явище за
механізмом зворотного зв’язку приводить до: а) гальмування утворення ПГ,
б) підсилення секреції ТКТ. Останній гальмує розвиток
остеопорозу, але при тривалому і важкому перебігу гіпертиреозу
виснажується компенсаторне утворення ТКТ і розвивається остеопороз.
При гіпотиреозі кальцій накопичується у кістках.
Прищитоподібні залози продукують паратгормон (ПГ) або паратирин.
Утворення і секреція цього гормону регулюються вмістом іонів Са2+ в
крові.
Секреція цього гормону зростає при зменшенні концентрації іонів Са2+ у
плазмі, і навпаки, зменшується при збільшенні вмісту цих іонів. Крім
того, звільнення паратирину в кров пригнічується
24,25-дигідроксивітаміном D, який утворюється в нирках.
В організмі існує два джерела вітаміну D: a) утворення вітаміну D3
(холекальціферолу) у шкірі із 7-дегідрохолестерину під впливом
ультрафіолетового випромінювання; б) надходження в організм вітаміну D2
(ергокальціферолу) у складі харчових продуктів.
У печінці під впливом ферменту 25-гідроксилази із цих вітамінів
утворюється транспортна форма вітаміну – 25-оксивітамін D. Ця форма
спочатку в складі жовчі виділяється у 12-палу кишку, а потім разом із
жовчними кислотами всмоктується у тонкій кишці назад у кров.
У нирках під дією ферменту 1-(-гідроксилази утворюється гормонально
активна форма вітаміну D – 1,25-дигідроксивітамін D, або неактивна
форма вітаміну D – 24,25-дигідроксивітамін D.
Яка з цих форм утворюється переважно, залежить від концентрації іонів
кальцію в крові. При гіпокальціємії синтезується в основному 1,25-
дигідроксивітамін D і гальмується утворення 24,25-дигідроксивітаміну D;
при гіперкальціємії – навпаки.
Біологічні ефекти паратирину:
1) Дія на кісткову тканину: активація функції остеокластів. Під впливом
паратиріну відбувається викид остеокластами лізосомальных ферментів, які
розщеплюють органічну матрицю кісткової тканини. Крім того, остеокласти
продукують велику кількість цитрату, який сприяє вимиванню кальцію із
кристалів оксиапатиту.
2) Пригнічення реабсорбції фосфатів у нирках.
3) Активація перетворення в нирках вітаміну D у його гормонально активну
форму – 1,25-дигідроксивітамін D.
Основний біологічний ефект 1,25-дигідроксивітаміну D – збільшення
всмоктування кальцію і фосфатів у тонкій кишці: а) діючи на епітеліальні
клітини слизової оболонки тонкої кишки, він проникає через плазматичну
мембрану у цитоплазму ентероцитів, б) потім у комплексі із
внутрішньоклітинним білком-рецептором проникає у їхнє ядро, в) у ядрі
відбувається активація транскрипції генів, які кодують структуру
функціонально важливих білків: білка, який зв‘язує Са, і білків
кальцієвих насосів, зокрема, Са-АТФ-ази.
Білок, який зв‘язує Са, вбудовується в плазматичну мембрану апікальної
частини ентероцитів і забезпечує вільну дифузію іонів кальцію із
просвіту кишок у цитоплазму цих клітин. Білки кальцієвих насосів
здійснюють активний транспорт іонів кальцію із цитоплазми ентероцитів
через плазматичну мембрану базальної частини клітин у інтерстиціальну
рідину і кров.
Другою “мішенню” для 1,25-дигідроксивітаміну D є кісткова тканина, у
якій цей гормон, впливаючи на остеобласти, гальмує синтез колагену, а
діючи на остеокласти, стимулює резорбцію кісток.
Наслідком усіх зазначених ефектів є збільшення концентрації іонів
кальцію в крові і демінералізація – резорбція кісткової тканини.
Гіпопаратиреоз.
П р и ч и н и гіпопаратиреозу (гіпофункції прищитоподібних залоз):
1) випадкове ушкодження або видалення прищитоподібних залоз при
операціях на щитоподібній залозі;
2) ушкодження прищитоподібних залоз при лікуванні радіоактивним йодом
хвороб щитоподібної залози;
3) аутоімунні ушкодження прищитоподібних залоз;
4) вроджені дефекти прищитоподібних залоз;
5) нечутливість клітин-мішеней до дії паратирину – псевдогіпопаратиреоз.
О с н о в н и м проявом гіпопаратиреозу є гіпокальціємія.
За перебігом розрізняють: а) гострий і б) хронічний гіпопаратиреоз.
Гострий гіпопаратиреоз проявляється розвитком паратиреопривної тетанії,
яка проявляється різким підвищенням нервово-м’язової збудливості і
супроводжується: а) множинними фібрилярними скороченнями м’язів усього
тіла, б) появою приступів клонічних судом, які переходять у тонічні, в)
поширенням судомних скорочень на внутрішні органи і розвитком
пілороспазму і ларінгоспазму. Під час одного із таких приступів може
настати смерть.
Хронічний гіпопаратиреоз проявляється клінічною картиною
паратиреопривної кахексії, яка характеризується: а) похудінням, б)
анорексією, в) підвищеною нервово-м’язовою збудливістю, г) диспепсією і
різноманітними трофічними порушеннями.
Гіперпаратиреоз.
П р и ч и н и гіперпаратиреозу (гіперфункції прищитоподібних залоз):
1) аденома прищитоподібних залоз (первинний гіперпаратиреоз, хвороба
Реклінгхаузена);
2) гіперфункція прищитоподібних залоз, обумовлена зменшенням чутливості
їх ендокринних клітин до іонів кальцію (порушення регуляції за принципом
негативного зворотного зв’язку). Тому відбувається вторинна гіперплазія
і гіперфункція цих залоз при: а) первинному порушенні функції нирок, б)
недостатності кальцію в їжі, в) його втратах під час вагітності і
лактації, г) втратахпри проносах, д) авітамінозі D.
Гіперпаратиреоз проявляється 2 групами пов’язаних між собою змін:
1) Порушення структури кісткової тканини, яка проявляється
генералізованою фіброзною остеодистрофією, обумовленою підвищенням
активності остеокластів і пригніченням функції остеобластів.
Проявляється: а) болями у кістах і суглобах, б) різкою деформацією
скелету, в) розм’якшенням кісток, обумовленим демінералізацією кісткової
тканини (остеомаляцією), яка супроводжується виходом іонів кальцію із
кісток у плазму крові і виникненням гіперкальціємії.
2) Дуга група змін пов‘язана із гіперкальціємією і проявляється:
а) утворенням кальцієвих каменів у нирках;
б) порушенням збудливості нервової системи і м’язів (м’язова слабкість,
депресія, порушення пам’яті);
в) артеріальною гіпертензією;
г) підсиленням шлункової секреції;
д) кальцифікацією м’яких тканин (нирок, судин, легень).
У п р о ц е с і кальцифікації м‘ягких тканин виділяють 2 фази:
1) Ініціація утворення кристалів оксиапатиту. У її основі лежать два
фізико-хімічних механізми: осадження і епітаксія. Осадження відбувається
при локальному збільшенні концентрації кальцію і фосфату вище
визначеного критичного значення. Епітаксія – механізм утворення
оксиапатиту на органічній матриці, кристалічна структура якої подібна до
такої оксиапатиту. Функцію органічної матриці в тканинах можуть
виконувати колаген і еластин.
2) Ріст кристалів оксиапатиту. Цей процес перебуває під контролем
фізико-хімічних закономірностей. На його інтенсивність впливає Рн
середовища. У кислому середовищі ріст кристалів сповільнюється, а у
лужному прискорюється.
PAGE
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
