.

Роль комплексу мікроелементів у підвищенні ефективності променевої терапії місцевопоширених форм раку молочної залози (експериментальне та клінічне до

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
153 3459
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК України

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

БАРАНОВСЬКА Лідія Михайлівна

УДК 618.19 – 006.6 – 085.849.1:574.24

Роль комплексу мікроелементів у підвищенні ефективності променевої
терапії місцевопоширених форм раку молочної залози (експериментальне та
клінічне дослідження)

14.01.23 – променева діагностика, променева терапія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті онкології АМН України

Наукові керівники: доктор медичних наук

Іванкова Валентина Степанівна,

Інститут онкології АМН України, м. Київ,

керівник відділу променевої терапії

доктор медичних наук, професор

Гріневич Юрій Якимович,

заслужений діяч науки і техніки України,

лауреат Державної премії України в галузі науки і техніки,

Інститут онкології АМН України, м. Київ,

керівник відділу клінічної імунології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Мечов Дмитро Сергійович,

заслужений діяч науки і техніки України,

Національна медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ,

завідувач кафедри радіології

доктор медичних наук, професор

Мосієнко Володимир Сергійович,

Інститут експериментальної патології, онкології

і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, м. Київ,

провідний науковий співробітник відділу ензимології пухлин

Провідна установа Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН
України,

м. Харків

Захист відбудеться 18.10.2006 року о 13-30 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН
України за адресою: 03022, м. Київ-22, вул. Ломоносова, 33/43.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН
України (03022, м. Київ-22, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий 15.09.2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак молочної залози (РМЗ) в Україні посідає перше
місце в структурі онкологічної захворюваності жінок (Смоланка І.І.,
2006). За даними Національного канцер-реєстру України у 2005 році
захворюваність на РМЗ складала 61,3 на 100 тис. жіночого населення, а в
16,3 % пацієнток з тих, що вперше захворіли, діагностовано III стадію
злоякісного процесу (Шалімов С.О., 2006).

Серед підходів до радикального лікування хворих на РМЗ важливе місце
належить променевій терапії (ПТ), як одній з основних складових
комбінованого і комплексного лікування (Мардынский Ю.С., 2001; Recht A.
et al., 2001; Летягин В.П., 2004; Гладилина И.А., 2006; Сімонова Л.І.,
2006). Понад 90 % хворих з неоперабельними місцевопоширеними пухлинами
підлягають проведенню саме ПТ (Харченко В.П., 2001). Проте, її
можливості обмежені толерантністю неушкоджених тканин, що оточують
пухлину, і відносною втратою радіочутливості злоякісних клітин при
повторному опроміненні.

Радіочутливість зумовлена ступенем кисневої насиченості та особливостями
кінетики проліферативних процесів клітин пухлини. Впливи, що сприяють
підвищенню кисневої напруги в злоякісних клітинах та їх мітотичній
активності, поглиблюють і роблять незворотними деструктивні процеси в
пухлині під час опромінення (Ярмоненко С.П., 1999; Гродзинський Д.М.,
2000). До них відносять радіомодулюючі засоби (фізичні, хімічні),
використання яких дозволяє розширити радіотерапевтичний інтервал за
рахунок сенсибілізації злоякісних клітин та/або захищення нормальних
тканин (Slonina D. et al., 1997; Коноплянников А.Г., 2001; Мечов Д.С.,
2005).

На сьогодні при лікуванні онкологічних хворих характерним є застосування
методик хіміопроменевої терапії (ХПТ), заснованих на
радіосенсибілізуючому ефекті окремих цитостатичних препаратів
(Голдобенко Г.В., 1997; Дарьялова С.Л., 2001; Барабой В.А., 2001). Разом
з тим, використання хіміопрепаратів як радіомодифікаторів при ХПТ
поєднується з високим ризиком виникнення токсичних ускладнень III – IV
ступенів, насамперед, з боку крові й шкіри (Смирнов В.М., 1995;
Jansson-Frykholm G. et al., 2001; Іванов С.Д., 2003). Крім того,
проведення цитостатичної терапії, зокрема ХПТ хворих на РМЗ, негативно
впливає на імунну систему (Гріневич Ю.Я., 1990; Поповська Т.М., 2002;
Чернецова Л.Ф., 2004). Тому актуальним є пошук нових радіомодифікуючих
засобів, здатних максимально підвищити радіочутливість клітин пухлини
при мінімальній токсичній дії на організм.

Упродовж останніх десяти років у літературі з’явились дані про
радіосенсибілізуючу дію деяких мікроелементів (Sussman H. et al., 1997;
Вольпин М.Е., 1998; Кіркілевський С.І., 1999). Нашу увагу привернув
комплекс мікроелементів (КМ), зареєстрований в Україні препарат “Краплі
Береш Плюс®”. Експериментальними і клінічними дослідженнями різних
авторів доведено, що окремі перехідні метали, а саме, з’єднання
цисплатини, комплекси кобальту (III), міді (II) мають
радіосенсибілізуючі властивості (Jaworska-Kuduk J., 1999; Осинский С.П.,
1999; Кіркілевський С.І., 2000; Крахмальов П.С., 2004). Крім того,
показано, що КМ в організмі пухлиноносія виявляє імуностимулюючу і
радіомодифікуючу дію (Гриневич Ю.А., Бендюг Г.Д., 1995; Бендюг Г.Д.,
1998; Зінченко В.А. та співавт., 1998). Разом з тим, механізм
радіомодифікуючої дії комплексу мікроелементів остаточно не
встановлений. Зважаючи на радіобіологічний закон Бергоньє-Трибондо,
існує думка, що одним з можливих механізмів підвищення радіочутливості
злоякісних клітин до ПТ під впливом КМ може бути підвищення їх
мітотичної активності й залучення у проліферативний процес
радіорезистентних клітин, що знаходились у стані спокою (фаза G0). Крім
того, мікроелементна терапія нетоксична і виявляє позитивну комплексну
дію на організм людини (Авцын А.П. и соавт., 1991; Кудрин А.В. и соавт.,
2000; Ребров В.Г., Громова О.А., 2003; Скальный А.В., 2004).

Наведені факти зумовили перспективність використання КМ у розробці нових
підходів до підвищення ефективності променевого лікування хворих на РМЗ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота виконана в рамках планових науково-дослідних робіт
Інституту онкології АМН України „Загальна та протипухлинна
резистентність організму в умовах радіаційного стресу та пошук
ефективних засобів її підвищення”, номер держреєстрації – 0198U001759 і
„Розробка критеріїв індивідуального підходу до тактики хіміопроменевої
терапії при лікуванні місцево-поширених та генералізованих форм пухлин
жіночої репродуктивної системи та контролю її ефективності у хворих, що
проживають на радіаційно забруднених територіях”, номер держреєстрації –
0100U002231.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи було експериментальне і клінічне
обґрунтування використання комплексу мікроелементів для підвищення
ефективності променевого лікування хворих на місцевопоширені форми РМЗ.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:

1. Дослідити вплив КМ на чутливість клітин карциноми Герена й органів
імуногенезу до ПТ шляхом вивчення їх морфологічних змін у тварин.

2. З’ясувати особливості накопичення введених мікроелементів протягом
24 – 32 годин у карциномі Герена та здорових тканинах і крові тварин до
та після опромінення.

3. Вивчити лікувальний патоморфоз пухлин у хворих на РМЗ після
передопераційної ПТ на тлі прийому КМ.

4. Визначити ефективність ПТ при застосуванні КМ у хворих на
місцевопоширені форми РМЗ.

5. Оцінити прояви клінічної токсичності поєднаного впливу КМ і ПТ у
хворих на місцевопоширений РМЗ.

Об’єкт дослідження: радіомодифікуючий ефект комплексу мікроелементів у
променевій терапії карциноми Герена і раку молочної залози.

Предмет дослідження: вплив комплексу мікроелементів на ефективність
лікування хворих на місцевопоширений рак молочної залози.

Методи дослідження: морфологічний – для оцінки змін в експериментальній
пухлині та органах імуногенезу тварин і лікувального патоморфозу
карцином молочної залози у хворих; атомно-абсорбційна спектрофотометрія
– для визначення вмісту мікро- та макроелементів у тканинах тварин;
рентгенологічний та сонографічний методи обстеження – для діагностики та
оцінки ступеня регресії пухлини під час використання розробленого методу
лікування у хворих на РМЗ; лабораторні дослідження – для з’ясування
ефективності лікування та можливих побічних ефектів і ускладнень
розробленого методу лікування. Клінічне спостереження – для оцінки
безпосередніх і віддалених результатів лікування. Статистичну обробку
отриманих даних проводили за методами варіаційної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в експерименті визначені
особливості накопичення спектра мікроелементів у пухлині, крові й
м’язовій тканині тварин після введення КМ.

Показано, що введення КМ підвищує чутливість клітин карциноми Герена до
опромінення та стимулює секрецію гормону тимуса – тимуліну.

Нами встановлено, що механізм радіомодифікуючої дії КМ в карциномі
Герена пов’язаний з активізацією мітотичної активності та оксигенацією
злоякісних клітин.

Вперше розроблено і науково обґрунтовано методику застосування КМ як
радіомодифікатора під час проведення курсу ПТ у хворих на РМЗ.

Вперше морфологічно доведено, що застосування КМ при ПТ у хворих на РМЗ
сприяє більшому зниженню вмісту життєздатної пухлинної тканини.

Встановлено, що застосування КМ під час проведення ПТ у хворих на РМЗ
сприяє зменшенню проявів загальної токсичності лікування та місцевих
променевих реакцій.

Практичне значення одержаних результатів. Експериментальне дослідження
особливостей накопичення певних мікроелементів у тканинах тварин і
вивчення морфологічних змін в експериментальній пухлині внаслідок дії КМ
і ПТ дозволило науково обґрунтувати розроблений нами метод лікування
хворих на місцевопоширені форми РМЗ, який включає в себе використання КМ
у вигляді препарату „Краплі Береш Плюс®” як радіомодифікатора при
проведенні хворим дистанційної променевої терапії (ДПТ).

Розроблена методика радіомодифікації при комплексному лікуванні хворих
на місцевопоширені форми РМЗ дозволяє збільшити темп і об’єм регресії
карцином після I етапу лікування на 16,9 % порівняно з самостійною ДПТ і
на 23,6 % – з самостійним впливом ХПТ, тобто підвищити резектабельність
пухлин, абластичність хірургічного лікування, а також зменшити частоту
виникнення та розвитку променевих ушкоджень і покращити безпосередні
результати лікування. При вивченні лікувального патоморфозу РМЗ
встановлено, що використання КМ під час проведення передопераційної
ДПТ та ХПТ сприяє зниженню вмісту життєздатної пухлинної паренхіми
з 52,4 % до 39,6 % та з 32,0 % до 20,0 % відповідно.

Застосування КМ під час проведення двох етапів ПТ суттєво поліпшує
безпосередні результати консервативного лікування хворих на
місцевопоширені форми РМЗ, а саме, зростає частота випадків повної та
часткової регресії пухлин з 35,0 % до 50,0 % порівняно з використанням
лише ДПТ і у випадку проведення ХПТ – з 55,0 % до 76,2 %. Використання
розробленої методики радіомодифікації при комбінованому і комплексному
лікуванні РМЗ дозволило підвищити трирічну виживаність хворих з 46,7 %
до 65,6 % (р >@?

a

`„Aa$

dh ¤h]„O`„Aa$

dh`„A

dh`„Aa$

@

B

D

F

^

?

?

V

?

a

`„A

¤x^„

)$5J6?6$;I??~@0AuACthCaeIPKZL–M N?O?P?T
Z8_oeaoOEoaaEooo1/2oooao1/2oo

dh`„A

dh ¤P`„A

( * Kнсибілізуючої дії КМ пов’язаний з підвищенням проліферативної активності, переважно за рахунок дії Mn2+, й збільшенням оксигенації злоякісних клітин, внаслідок впливу Fe2+, Cu2+, Ni2+, Co2+. Крім того, згідно даних літератури, одним із механізмів підвищення девіталізації клітин пухлини під час опромінення може бути індукція апоптозу певними мікроелементами, а саме, Fe2+, Ni2+, Co2+, Mg2+ (Кудрин А.В. и соавт., 2000; Ребров В.Г., Громова О.А., 2003; Скальный А.В., 2004). Так, результати вивчення вмісту досліджених мікроелементів у карциномі Герена показали, що введення тваринам КМ на 24 годину викликає збільшення концентрації Mn2+ у 1,19 раза, а на 28 годину – у 1,35 раза, що за даними літератури (Авцын А.П. и соавт., 1991; Ребров В.Г., Громова О.А., 2003; Скальный А.В., 2004) супроводжується підвищенням мітотичної активності клітин. Разом з тим, на 24 годину під впливом КМ відбувається виражене підвищення рівня Ni2+ у 3,3 раза і Co2+ – у 1,27 раза, що сприяє оксигенації клітин, зважаючи на участь цих елементів у кровотворенні. Водночас, при застосуванні КМ у пухлині знижується рівень цинку, міді й магнію, особливо на 28 годину дослідження. Враховуючи виражені антиоксидантні властивості цих елементів, важливу роль Zn2+ у процесах синтезу й репарації ДНК, регенерації тканин і його здатність пригнічувати апоптоз у різних клітинних системах, у тому числі й пухлинній тканині, це сприяє протипухлинній дії ПТ. Крім того, виявлене у нашому дослідженні зниження в пухлині концентрацій Cu2+ і Mg2+ – головних антагоністів Ni2+ – за даними літератури, збільшує генотоксичну та імунотоксичну дію останнього на клітини пухлини і підсилює процеси перекисного окиснення ліпідів (Кудрин А.В. и соавт., 2000; Ребров В.Г., Громова О.А., 2003). Проведення наступного локального опромінення тварин на 24 – 28 годину в пухлині зумовлює суттєве зниження концентрації Mn2+, Co2+, Zn2+, Cu2+, Mg2+, у той час як рівень Ni2+ в пухлині, внаслідок дії КМ і ПТ, підвищується протягом 24 – 32 годин у 2,13, 1,46 і 1,79 раза відповідно, що може спричинити апоптоз злоякісних клітин. За даними наших досліджень, введення тваринам КМ викликає суттєве (в межах фізіологічних значень) збільшення рівня Zn2+, Cu2+ і Co2+ в крові й м’язовій тканині, з максимальною концентрацією на 24 – 28 годину. Це сприяє антиоксидантній цито- та імунопротекторній дії, що особливо важливо для нормальних тканин організму при проведенні ПТ. Крім того, ТСФ у присутності Zn2+ набуває активної форми і є справжнім гормоном тимуса – тимуліном (Ярилин А.А., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А., 1991). Слід підкреслити, що підвищення в крові на 24 і 28 години дослідження рівня Cu2+ у 1,72 і 1,63 раза відповідно і Co2+ – у 1,63 і 1,46 раза відповідно сприяє оксигенації клітин усього організму й пухлини зокрема. Також фізіологічна концентрація Co2+ в крові запускає синтез протизапального цитокіну – фактора некрозу пухлин (ФНП-б), який викликає апоптоз і некроз клітин-мішеней (Кудрин А.В., 1998). Враховуючи, що основна дія міді у білку крові – церулоплазміні (Авцын А.П. и соавт., 1991; Ребров В.Г., Громова О.А., 2003) – зниження її рівня в карциномі Герена може свідчити про переміщення цього металу з пухлини в кров під впливом КМ для реалізації своїх функцій, зокрема, для прискорення всмоктування заліза шляхом окиснення Fe2+ у Fe3+ і з подальшою його реалізацією у трансферині та синтезом гемоглобіну еритроцитів. Проведення ПТ на тлі КМ через 24 – 28 годин у межах норми підвищує рівень Zn2+, Cu2+ і Co2+ в крові, а у м’язовій тканині – знижує вміст Zn2+ і Co2+. Тому додаткове введення КМ сприяє відновленню концентрації цих елементів у нормальних тканинах організму. Разом з тим, після введення КМ та поєднаної дії КМ і ПТ у крові й м’язовій тканині через 24 – 28 годин відзначено зниження рівня магнію до фізіологічних значень, що за даними літератури позитивно впливає на функціонування нервової системи й процеси обміну речовин (Скальный А.В., 2004). У цей термін у крові й м’язовій тканині зареєстровано також зменшення до фізіологічних значень концентрації марганцю і нікелю. Встановлене нами зниження вмісту Mn2+ та підвищення рівня Cu2+ в крові при застосуванні КМ відповідає даним літератури, де наведені їх конкурентні відносини (Кудрин А.В. и соавт., 2000). Проте, мінімальне, у 1,2 раза, зниження рівня Mn2+ після проведення ПТ і найбільш фізіологічна його концентрація в крові спостерігається через 28 годин після введення КМ, а у м’язовій тканині – протягом 24 – 28 годин, що є важливим, враховуючи залучення Mn2+ в процеси клітинної проліферації і диференціювання, його антиоксидантні властивості (Авцын А.П. и соавт., 1991; Ребров В.Г., Громова О.А., 2003). Таким чином, за вмістом мікроелементів у пухлині, крові й м’язовій тканині проведення ПТ найбільш доцільне у термін 24 – 28 годин після введення КМ, що підвищує радіочутливість злоякісних клітин внаслідок збільшення їх мітотичної активності й оксигенації, сприяє антинеопластичному впливу опромінення і радіопротекторній дії на нормальні клітини організму. Безпосередні результати променевого та хіміопроменевого лікування хворих на місцевопоширений рак молочної залози. Під час аналізу безпосередніх результатів лікування хворих на РМЗ було встановлено, що пацієнтки задовільно переносили лікування за розробленою методикою. Застосування КМ після повного курсу консервативної цитостатичної терапії дозволило одержати значний сумарний позитивний ефект лікування (сума випадків часткової та повної регресії), який складав 50,0 ± 10,9 % у хворих першої групи (ДПТ + КМ), у хворих другої групи (ДПТ) – 35,0 ± 10,9 %, а у хворих третьої групи (ХПТ + КМ) виявили найвищий сумарний позитивний ефект лікування – 76,2 ± 9,5 %, в той час як у хворих четвертої групи (ХПТ) він складав тільки 55,0 ± 11,4 %. Частота і характер клінічного перебігу загальних та місцевих променевих реакцій у хворих на рак молочної залози при поєднаному використанні комплексу мікроелементів, променевої та хіміопроменевої терапії. Під час проведення протипухлинної терапії токсичних проявів лікування IV ступеня не спостерігали в жодному випадку. Навпаки, слід зазначити, що використання КМ призводило до зменшення проявів загальної токсичності, а проявів анемії і тромбоцитопенії у хворих основних груп не спостерігали. Це підтверджується даними літератури, які свідчать про здатність деяких мікроелементів (Fe2+, Cu2+, Ni2+, Co2+) сприяти оксигенації клітин організму (Осинский С.П., 1999; Кіркілевський С.І., 2000; Кудрин А.В. и соавт., 2000; Ребров В.Г., Громова О.А., 2003; Крахмальов П.С., 2004). Крім того, застосування КМ, поряд із симптоматичним лікуванням при проведенні ПТ та ХПТ, сприяло відновленню або підтриманню нормального рівня біохімічних показників крові. Прийом хворими КМ протягом лікування також дозволив зменшити частоту і вираженість променевих дерматитів. Вивчення лікувального патоморфозу пухлин у хворих на рак молочної залози при різних методах передопераційної терапії. Вивчення середнього вмісту життєздатної пухлинної паренхіми показало, що застосування ПТ і ХПТ у поєднанні з КМ як радіомодифікатора (перша і третя основні групи) дозволяє суттєво підвищити клінічну результативність ушкоджуючої дії іонізуючого опромінення. У препаратах злоякісних пухлин хворих, які отримували протипухлинне лікування на тлі прийому КМ, відзначено менший дольовий вміст життєздатної пухлинної паренхіми порівняно з іншими серіями досліджень, де неоад’ювантну терапію не застосовували (перша серія – контроль, архівний матеріал) або лікування хворих проводили за стандартною методикою (друга і четверта серії досліджень). Важливо, що при застосуванні КМ як радіомодифікатора лікувальний патоморфоз мав характерні мікроскопічні особливості. Більш суттєві зміни лікувального патоморфозу РМЗ спостерігали в препаратах пухлин 3-ї групи хворих (п’ята серія досліджень). Відзначена виражена імунна реакція: лімфоїдні клітини дифузно оточують ракові комплекси, безпосередньо контактують зі злоякісними клітинами, а також насичують строму між раковими комплексами. Значна частина ракових клітин знаходиться у стані альтерації – дистрофії та некробіозу. Вони кільцеподібно оточені скупченнями лімфоїдних клітин, які виступають не тільки імунною, але й механічною перешкодою для поширення злоякісного росту. Крім того, в багатьох полях зору мікроскопа переважала сполучна тканина, серед розростань якої спостерігали лише поодинокі ракові клітини, або так звані ракові „клітини-тіні”. Таких морфологічних змін у злоякісних пухлинах хворих контрольних груп не відзначено, а в препаратах пухлин 1-ї групи хворих, які отримували КМ і ДПТ, лімфоїдна реакція відбувається, головним чином, на периферії ракових комплексів з безпосереднім вклиненням у них лімфоїдних клітин та навколо осередків некрозу ракової паренхіми. Проте, в препаратах пухлин 1-ї групи хворих лімфоїдна стромальна реакція в карциномі молочної залози не призводить до зменшення кількісного вмісту ракової паренхіми, тобто цитолітичні (кілерні) ефекти дії лімфоцитів не спостерігались. Отже, розроблена методика вигідно відрізняється від існуючих схем протипухлинного лікування відсутністю побічних змін і ускладнень. Віддалені результати променевого та хіміопроменевого лікування хворих на місцевопоширений рак молочної залози. Аналіз віддалених результатів лікування хворих на РМЗ свідчить, що найвища трирічна загальна виживаність хворих спостерігається в третій групі, де хворі отримували КМ підчас проведення ХПТ (86,1 ± 5,8 %), що у 1,3 раза вище (р 

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020