ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М. ГОРЬКОГО
Блудова Наталія Георгіївна
УДК 616.72-002.77-08:616.33/.34
Особливості перебігу, патогенезу та лікування ревматоїдного артриту з
ураженням шлунково-кишкового тракту та дисбіозом товстої кишки
14.01.12 – ревматологія
автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Донецьк – 2006
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Луганському державному медичному університеті
Міністерства охорони здоров’я України.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Ребров Борис Олексійович, Луганський
державний медичний університет, професор кафедри сімейної медицини та
внутрішньої медицини факультету післядипломної освіти
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Пасієшвілі Людмила Михайлівна,
Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри загальної
практики – сімейної медицини
доктор медичних наук, доцент Єрмолаєва Майя В’ячеславівна, Донецький
державний медичний університет ім. М. Горького, доцент кафедри
пропедевтики внутрішніх хвороб
Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.
Богомольця, кафедра госпітальної терапії № 2 МОЗ України, м. Київ
Захист відбудеться 25 жовтня 2006 року о 1200 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 11.600.02 при Донецькому державному
медичному університеті ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча,
16).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного
медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча,
16).
Автореферат розісланий 21 серпня 2006 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, професор
Г.А.Ігнатенко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. 0,5-2% населення земної кулі страждає на ревматоїдний
артрит (РА) (Шуба Н.М., 2004; Коваленко В.Н., 2005). В США щорічні
витрати, що пов’язані з даною хворобою, перевищують 14 млрд. доларів
(Callahan L.F., 1998). В Росії захворюваність на РА складає близько 270
чоловік на 100 тис. дорослого населення (Фоломеева О.М. и др., 2002), а
в Україні – 325-340 (Бенца Т.М., 2003; Коваленко В.Н., 2005). При
відсутності лікування РА, і навіть на тлі стандартної терапії, через 20
років від початку хвороби 60-90% пацієнтів втрачають працездатність, а
1/3 стають повними інвалідами (Насонов Е.Л., 2005; Firestein G.S., 2003,
2005; Sokka T., 2003).
Незважаючи на те, що РА характеризується розвитком численних вісцеритів
(легеневих, серцевих, ниркових та ін.), патологія шлунково-кишкового
тракту (ШКТ), в першу чергу, розглядається лише як ускладнення
проведеної патогенетичної терапії (Насонов Е.Л., Каратеев А.Е., 2000;
Шостак Н.А. и др., 2003; Исаков В.И., 2005). Проте, ряд авторів виявили,
що характер змін ШКТ у хворих на РА свідчить про імунокомплексну природу
їх виникнення, пов’язану з розвитком генералізованого васкуліту, який
лежить в основі цього захворювання (Балабанова Р.М., 2003; Мелешкина
А.В. и др., 2004; Синяченко О.В., 2005; R. HYPERLINK
“http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term
=%22Nissinen+R%22%5BAuthor%5D” \o “Click to search for citations by this
author.” Nissinen et al., 2004). Ознаки ураження системи травлення, за
даними різних авторів, зустрічаються у 53-88% хворих на РА
(Мелешкина А.В. и др., 2004; Насонова В.А., 2003; Коваленко В.Н., 2005;
HYPERLINK
“http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term
=%22Marcolongo+R%22%5BAuthor%5D” \o “Click to search for citations by
this author.” Marcolongo R . et al., 1999), проте ці ураження часто
недооцінюються та залишаються не коригованими. Одна з причин такої
ситуації – недостатні знання особливостей патогенезу ураження ШКТ у
хворих на РА, результатів діагностичних тестів та тактики лікування
даної категорії пацієнтів.
ШКТ є важливим лімфоїдним органом і в цьому відношенні стан мікрофлори
кишечнику не можна розглядати відокремлено від імунної системи ШКТ. Тому
вважається, що стан мікрофлори є своєрідним індикатором, який відображає
стан імунної системи кишечнику (Фризен Б.Н., 1998, Fleischman R.M.,
2005, Mumy K.L. et al., 2005). Як показали дослідження, ступінь
порушення мікробіоценозу кишечнику корелює зі змінами в функціонуванні
імунної системи і впливає на перебіг патологічного процесу (Лисенко Г.І
та ін., 2001; Коваль Г.Д., 2003; Воеводин Д.А. и др., 2005; Shankar S.
et al., 2004; Toivanen P., 2003). Водночас з цим, характер та напрямок
впливу кишечної мікрофлори на імунопатологію РА залишаються не до кінця
вивченими.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є
фрагментом науково-дослідної роботи кафедри сімейної медицини та
внутрішньої медицини факультету післядипломної освіти Луганського
державного медичного університету “Особливості клінічного перебігу та
лікування ревматоїдного артриту у хворих на супутній дисбактеріоз
кишечнику” (№ держреєстрації 0104V005759). Здобувач є відповідальним
виконавцем.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи стало підвищення якості
діагностики та ефективності лікування ревматоїдного артриту у хворих з
ураженням шлунково-кишкового тракту. Відповідно до цього були поставлені
наступні задачі:
1. Вивчити частоту та клініко-морфологічні особливості ураження шлунка
та дванадцятипалої кишки у хворих на РА, оцінити чинники, що впливають
на розвиток, перебіг, морфологічну картину ревматоїдної
гастродуоденопатії.
2. Визначити діагностичну значущість особливостей клінічного,
біохімічного, імунологічного та морфологічного статусів при
гастродуоденопатії у хворих на РА.
3. Оцінити частоту та клініко-морфологічні особливості ураження товстої
кишки при РА, оцінити чинники, що впливають на розвиток і перебіг
ревматоїдної колонопатії.
4. Дослідити діагностичну значущість особливостей клінічного,
біохімічного, імунологічного та морфологічного статусів у хворих на РА з
ураженням товстої кишки.
5. Вивчити поширеність дисбіозу товстої кишки (ДТК) серед хворих на РА,
особливості імунологічного стану та клінічних проявів захворювання у
такої категорії пацієнтів, а також обгрунтувати доцільність використання
пробіотичних препаратів, зокрема лактовіту-форте, у комплексному
лікуванні хворих на РА, сполученого з дисбіозом кишечнику.
об’єкт дослідження: хворі на РА з ураженням шлунково-кишкового тракту.
Предмет дослідження: клініко-лабораторний перебіг РА з наявністю уражень
ШКТ, показники фіброскопічного та морфологічного досліджень біоптатів
слизової оболонки шлунка, дванадцятипалої та сигмоподібної кишок, стан
системного імунітету і неспецифічної резистентності організму, стан
мікробіоценозу кишечнику та його зв’язок з клінічними та імунологічними
проявами захворювання, вплив пробіотичних препаратів на загальну
ефективність лікування, перебіг та патогенетичні механізми ДТК у хворих
на РА.
Методи дослідження: клінічні (розпитування, суглобовий рахунок, індекси
Річі, Лансбурі, рахунок болю у спокої за візуальною аналоговою шкалою,
функціональний стан суглобів за HAQ), біохімічні (рівень в крові
сіалових кислот, серомукоїду, СРБ), імунологічні (титри ревматоїдного
фактору в крові, імуноглобулінів, ЦІК, показники субпопуляцій
лімфоцитів, фагоцитарної активності нейтрофілів), імуноферментні (рівні
IL 1в, 2, 4, 6 та TNFб), інструментальні
(фіброезофагогастродуоденоскопія, ректороманоскопія), морфологічні
(дослідження біоптатів різних відділів слизової оболонки ШКТ),
мікробіологічні (типування мікробної флори калу), статистичні
(варіаційний, кореляційний, одно- і багатофакторний дисперсійний
аналіз).
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено взаємозв’язок
РА з ураженням різних відділів ШКТ і ДТК, визначені морфологічні ознаки
ревматоїдної гастро-, дуодено- та колонопатії, продемонстровано зв’язок
патології травної системи при РА з порушеннями системи імунітету та
неспецифічного захисту організму, доведено важливе значення змін
мікроциркуляції крові в розвитку уражень шлунка та кишечнику. Вперше
встановлені частота дисбіозу кишечнику та характер його впливу на
клініко-лабораторну динаміку показників патологічного процесу у хворих
на РА.
Практичне значення отриманих результатів. Розроблено медичну технологію
лікувально-діагностичних заходів при ураженні ШКТ та дисбіозі кишечнику
у хворих на РА, визначено фактори, які впливають на перебіг даної
патології, обгрунтовано використання пробіотичних препаратів у такої
категорії пацієнтів, визначено оптимальні підходи до призначення
препарату “Лактовіт-форте” та доказано його ефективність.
Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику ревматологічних
відділень Полтавської обласної клінічної лікарні ім. М.В.
Скліфосовського, Луганської та Волинської обласних клінічних лікарень,
міської клінічної лікарні №1 м. Донецька, лікувально-профілактичних
установ Луганської області (Артемівської міської лікарні, Стаханівської
міської лікарні № 2, відділкової лікарні на станції Луганськ), а також в
педагогічний процес Запорізького і Луганського державних медичних
університетів.
Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в отримані результати
досліджень є основним і складається з проведення інформаційно-патентного
пошуку, результати якого свідчать про відсутність аналогів наукових
розробок, підбору і обстеження хворих на РА, вивчення фіброскопічних та
морфологічних уражень слизової оболонки ШКТ, параметрів клітинного і
гуморального імунітету, мікробіологічного дослідження випорожнень
хворих. Автором обгрунтовано доцільність використання пробіотичних
препаратів при дисбіозі кишечнику, розроблено методику призначення
препарату “Лактовіт-форте”. Здобувачем самостійно виконано статистичну
обробку результатів, аналіз отриманих даних і впровадження їх у
практику. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів
публікацій.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на
спільному засіданні кафедр сімейної медицини та внутрішньої медицини
факультету післядипломної освіти, внутрішньої медицини №1, внутрішньої
медицини №2, пропедевтики внутрішньої медицини Луганського державного
медичного університету (лютий, 2006). Основні положення дисертаційної
роботи обговорені на об’єднаному пленумі ревматологів і ортопедів –
травматологів України “Консенсус з питань термінології, номенклатури,
класифікації, програм і стандартів лікування хвороб суглобів” (Київ,
2003), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Перспективи
розвитку сімейної медицини в Україні” (Луганськ, 2003),
науково-практичній конференції “Актуальні питання діагностики, лікування
та профілактики системних захворювань сполучної тканини” (Донецьк,
2004), I національному конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ,
2005), IV національному конгресі ревматологів України (Полтава, 2005).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових праць, серед
яких 9 статей у спеціальних виданнях, що передбачені ВАК України (у тому
числі 7 робіт виконані здобувачем самостійно), 1–у збірнику, 4–у
матеріалах наукових форумів.
Об’єм і структура дисертації. Дисертація здобувачем викладена
українською мовою на 139 сторінках тексту, складається зі вступу, 7
розділів (у тому числі огляду літератури, матеріалів і методів, 5
розділів власних досліджень), аналізу та узагальнення отриманих
результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних
джерел літератури (27 сторінок тексту), що містить 243 найменування (113
кирилицею і 130 латиницею). Роботу ілюстровано 38 таблицями та 15
рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал і методи дослідження. Під спостереженням знаходилися 182 хворих
на РА, серед яких було 27,4% чоловіків та 72,6% жінок у віці від 17 до
54 років. Тривалість захворювання у більшості обстежених складала більше
5 років (56,1%), в середньому 7,4±3,48 років. Стадія захворювання
визначалася за рентгенологічними ознаками, в основу яких покладено
модифіковані критерії Штейнброкера. Згідно цих критеріїв І
рентгенологічну стадію РА встановлено у 12,1% пацієнтів, ІІ – у 43,9%
пацієнтів, ІІІ – у 30,2% і IV – у 13,8%. За клініко-лабораторними
ознаками перебіг захворювання було віднесено до повільно-прогресуючого у
64,2% хворих, прогресуючого – у 20,6%, підгострого – у 15,2%. 46,3%
хворих мали помірну активність запального процесу, мінімальну – 28,8%,
високу – 24,9%. У 9,0% хворих встановлено функціональну недостатність
суглобів І ступеня, у 63,7% – II, у 27,3% – III. Серопозитивний варіант
РА виявлено у 71,9% випадків.
У всіх пацієнтів разом із загальноклінічними дослідженнями проводилось
мікробіологічне дослідження порожнини товстої кишки, у 67 хворих –
фіброезофагогастродуоденоскопія (ФЕГДС), у 72 – ректороманоскопічне
дослідження.
Для ФЕГДС та ректороманоскопічного дослідження відбирались хворі без
клінічних проявів шлунково-кишкової патології. З розробки були виключені
хворі, які протягом останніх чотирьох місяців застосовували лікарські
препарати, що могли суттєво вплинути на результати досліджень (блокатори
Н-2 гістамінових рецепторів, інгібітори протонної помпи, антибіотики,
ферментні препарати тощо).
Серед хворих, яким проводилась ФЕГДС (67 пацієнтів), було 19,4%
чоловіків та 80,6% жінок у віці від 22 до 51 років. Середня тривалість
захворювання складала 8,1±0,86 років. I ступінь активності патологічного
процесу встановлено в 23,9% спостережень, II – в 43,3% і III – в 32,8%;
I рентгенологічна стадія РА констатована у 14,9% пацієнтів, II – у
29,9%, III – у 40,3%, IV – у 14,9%. Серопозитивний варіант хвороби мав
місце у 71,6%.
З метою виявлення особливостей фіброскопічних та морфологічних ознак ГД
у хворих на РА для порівняння нами було досліджено фіброскопічну та
гістологічну картини у 27 пацієнтів з клінічними ознаками ГД без РА.
Серед них було 5 (18,5%) чоловіків та 22 (81,5%) жінки у віці від 24 до
57 років. Середня тривалість захворювання на ГД складала 7,53±2,46
років.
Серед пацієнтів, яким проводилось ректороманоскопічне дослідження (72
хворих), було 25,0% чоловіків та 75,0% жінок у віці від 18 років до 49
років. Тривалість захворювання складала від 4 до 12 років (в середньому
5,73±1,28 років). I ступінь активності патологічного процесу встановлено
у 20,8% хворих, II – у 50,0%, III – у 29,2%. I рентгенологічна стадія РА
констатована у 12,5% пацієнтів, II – у 41,7%, III – у 33,3%, IV – у
12,5%. Серопозитивний варіант мав місце у 79,2% хворих.
Із числа всіх обстежених хворих на РА за результатами мікробіологічного
дослідження порожнини товстої кишки було сформовано дві групи: I склали
34 пацієнти без дисбіозу (група порівняння), II – 122 хворих із супутнім
ДТК. II групу у свою чергу також було розподілено на 4 підгрупи
відповідно до ступеня дисбіозу. Решта хворих (26 чоловік) була виключена
з дослідження у зв’язку з виявленням ознак супутньої шлунково-кишкової
патології (хронічний панкреатит, хронічний холецистит тощо).
Контрольну групу склали 30 практично здорових осіб, репрезентативних за
віком та статтю.
Всім хворим проводили біохімічне дослідження крові (рівень загального
білку, протеїнограму, показники сіалових кислот, серомукоїду).
Мікробіологічні обстеження виконували двічі: при надходженні пацієнтів в
стаціонар та після проведеного лікування. Стан системи імунітету у
хворих вивчали шляхом визначення субпопуляцій лімфоцитів за кластерами
детермінації CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD22, CD25, CD95. Для оцінки
гуморальної ланки імунологічного статусу визначали рівні імуноглобулінів
класів М, G, А у сироватці крові та ЦІК. Вивчали фагоцитарну активність
та фагоцитарне число нейтрофілів. Визначення РФ та СРБ проводили з
використанням наборів реагентів “Humatex RF” та “Humatex CRP” (“Human”,
Німеччина). Визначення рівня цитокінів в сироватці крові – інтерлейкінів
(IL) 1в, 2, 4, 6 і TNFб виконували на рідері “PR2100 Sanofi diagnostic
pasteur” (Франція) з використанням наборів реагентів “ProCon” (Росія).
Пацієнтам зі змінами картини шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК) при
ФЕГДС (апарат “Olympus GIF–Q20”, Японія) виконували біопсію слизової
оболонки (тіло шлунка, пілоричний відділ, цибулина ДПК). Зрізи біоптатів
забарвлювали гематоксиліном – еозином, толуїдиновим синім, за
Шуєніновим, ставили PAS-реакцію. Проводилась біохімічна (швидкий
уреазний тест) та гістологічна візуалізація Helicobacter pylori після
забарвлення біопсійних зрізів за Гимзою та Гентом, гематоксиліном –
еозином (хворі з наявністю Helicobacter pylori з розробки вилучені).
Матеріали біопсій фіксували в 10% нейтральному формаліні, що був
забуферений за Лі, та заливали в парафін. Розраховували індекси
фіброскопічних змін (ФІ) і морфологічних змін в біоптатах (МІ), які
дають можливість оцінити тяжкість гастродуоденальної патології. Всім
пацієнтам з макроскопічними змінами слизової оболонки товстої кишки
запального характеру при ректороманоскопії (апарат “Ре–ВС–5”, Росія)
виконувалась біопсія слизової оболонки сигмоподібної кишки. Біоптати
фіксували в 10% водному розчині формаліну, що був забуферений за Лі, і
заливали в парафін. Гістологічні препарати забарвлювались
гематоксилін-еозином, альціановим синім та пікрофуксином по Ван Гізону.
Окуляр-мікрометром вимірювалась товщина слизової оболонки базальної
мембрани покривного епітелію та його висота. Для вимірювання відносної
площини кишечних крипт використовувалась окулярна сітка Автанділова.
Оцінювали також ФІ та МІ. Підраховували кількість життєздатних бактерій
(колонійутворюючих одиниць – КУО) на 1 г фекалій та визначали
популяційний рівень кожного виду чи групи мікроорганізмів.
Мікроекологічний стан порожнини товстої кишки оцінювали за індексом
сталості (ІС%) кожного виду мікроорганізмів.
Статистична обробка отриманих результатів досліджень проведена на
комп’ютері за допомогою варіаційного, кореляційного, одно- і
багатофакторного дисперсійного аналізу (програми “Microsoft Excel” і
“Statistica”). Оцінювали середні значення, їхні помилки, коефіцієнт
кореляції, коефіцієнт рангової кореляції Кендела, критерії Стьюдента
(S), Фішера, Брауна-Форсіте, Уілкоксона, Хі-квадрат (ч2) і вірогідність
статистичних показників (р).
Результати власних досліджень та їх обговорення. У 20,9% хворих на РА
виявлені ознаки ГД та одночасно отримані негативні результати обстеження
на Helicobacter pylori. Ці пацієнти склали основну групу обстежених, а
решта (79,1%) – групу порівняння. Мав місце прямий зв’язок тяжкості ГД з
рентгенологічною стадією хвороби (p=0,043).
Обидві групи хворих за частотою використання засобів патогенетичної
терапії РА статистично не відрізнялись між собою. Так, всі хворі
основної групи отримували НПЗП (в групі порівняння – 98,1%; ч2=0,27,
р=0,605). Глюкокортикоїдні гормони (ГКГ) призначали 50,0% обстеженим з
ГД та 54,7% без такого (ч2=1,36, р=0,243), метотрексат – відповідно
64,3% і 79,3% (ч2=0,10, р=0,753), сульфасалазин – відповідно 21,4% і
18,9% (ч2=0,05, р=0,829).
У всіх випадках ГД відзначалась гіперемія слизової оболонки шлунка, в
57,1% – її пухкість, в 35,7% – мозаїчність слизової шлунка, в 85,7% –
гіперемія слизової оболонки ДПК, в 50,0% – її пухкість, відповідно в
21,4% – ерозії слизової оболонки шлунка і гіперемія стравоходу, в 14,3%
– ерозії ДПК. Середній ФІ склав 0,89±0,109 балів. На параметри ФІ не
впливав прийом лікарських препаратів патогенетичної терапії РА.
Дослідження фіброскопічної картини в групі хворих з ГД без РА не виявило
значущих відмінностей щодо ендоскопічних ознак ГД. Так, гіперемія
стравоходу виявлена в 22,2% випадків, гіперемія слизової оболонки шлунка
– в 100%, її пухкість і мозаїчність – відповідно в 44,4% та 37,0%,
ерозії слизової оболонки шлунка – в 29,6%; гіперемія слизової оболонки
ДПК спостерігалась в 88,9%, її пухкість та ерозії – відповідно в 51,9% і
22,2%. Середній ФІ склав 1,21±0,157 балів, відмінності не вірогідні в
порівнянні з таким показником у хворих на РА (p=0,096).
Зміни слизової оболонки шлунка морфологічно характеризувались
потовщенням шлункових валиків в 64,3% спостережень у хворих на РА та в
70,4% без такого, зменшенням глибини шлункових ямок – в 42,9% і 37,0%
відповідно, змінами конфігурації епітеліоцитів за рахунок вакуолізації,
набухання цитоплазми, пікнозу ядер – в 78,6% та 81,5% відповідно,
зниженням висоти епітеліоцитів – в 42,9% та 40,7% відповідно, наявністю
нейтрофілів в компонентах слизової оболонки – в 71,4% та в 77,8%
відповідно, лімфоплазматичною інфільтрацією строми – в 100% та в 88,9%
відповідно. Слід зазначити, що для хворих на РА були характерні зміни
судин мікроциркуляторного русла: в 71,4% спостерігалось потовщення
стінки судин, її гомогенізація або розпушення за рахунок гіпертрофії
ендотеліоцитів та змін базальної мембрани судин, а також її інфільтрація
лімфоцитами та нейтрофілами. На відміну від них в групі хворих на ГД без
РА ураження судин спостерігалось вірогідно рідше (ч2=15,49, р0,05).
Таким чином, особливістю формування ГД у хворих на РА було часте
залучення та характер ураження судин мікроциркуляторного русла,
наявність тілець Русела, а також тенденція до збільшення виразності
лімфоплазматичної інфільтрації строми.
Вивчення впливу ГД на перебіг РА показало, що в цій групі хворих (20,9%)
на відміну від порівнюваної групи (79,1%) спостерігалось вірогідне
збільшення рівнів CD8 і CD25 в сироватці крові (p=0,001, p=0,026
відповідно). Встановлено також прямий кореляційний зв’язок між тяжкістю
ГД та вмістом в крові СРБ (p=0,039), TNFб (p=0,018), концентрацією IL-2
(p=0,018).
МІ прямо корелював зі ступенем активності РА (r=0,843, p.l?° Oe ////////i//////////////a// 4 6 .® ° Oe ?????????? ?????????? ?????????? ????? ?сухість слизової оболонки сигмоподібної кишки – в 44,4%, розширення судин підслизового шару – в 44,4%. Середній ФІ склав 1,14±0,230 балів, який прямо корелював з рентгенологічною стадією артриту (p=0,031), супутніми вісцеритами (p=0,045) та серопозитивністю захворювання (p=0,016). Відмічався менший ФІ у хворих, які отримували сульфасалазин (p=0,037). Розвиток ураження кишечнику у хворих на РА морфологічно характеризувався набряком слизової оболонки кишечнику, покривний епітелій сигмоподібної кишки мав невеликі ділянки сплощення, при цьому мало місце зменшення кількості келихоподібних клітин. В усіх випадках відмічався підвищений рівень лімфоплазматичної інфільтрації слизової оболонки і її власної пластинки, наявність нейтрофілів в інших компонентах слизової оболонки. Особливістю хроніч-ного запалення в слизовій оболонці було переважання в запальному інфільтраті плазмоцитів, лімфоцитів і макрофагів з формуванням міжклітинних контактів між ними. Відзначалось звуження просвіту капілярів з гіпертрофією ендотеліоцитів судин, а також потовщення базальної мембрани судин різного ступеня виразності. Набряк слизової оболонки виявлявся у 66,7% обстежених хворих, зменшення товщини слизової оболонки –у 44,4%, зниження висоти покривного епітелію за рахунок зменшення кількості келихоподібних клітин – у 55,6%, зменшення відносної площини кишечних крипт – у 55,6%, лімфоплазматична інфільтрація слизової оболонки і власної пластинки слизової оболонки – у 88,9%, наявність нейтрофілів в компонентах слизової оболонки – у 100%, звуження просвіту капілярів з гіпертрофією ендотеліоцитів – у 88,9%, потовщення базальної мембрани судин – у 100%. Середній МІ склав 1,47±0,734 балів. МІ мав пряму кореляцію з рентгенологічною стадією артриту (p=0,017), титрами РФ в крові (p=0,036), ступенем активності патологічного процесу (p=0,045) і тривалістю захворювання (p=0,027). Відзначався менший МІ у хворих, які отримували сульфасалазин (p=0,037). Встановлена взаємозалежність між вмістом СРБ в крові і потовщенням базальної мембрани судин (р=0,021), наявністю нейтрофілів в слизовій оболонці (р=0,040), гіпертрофією ендотеліоцитів зі звуженням просвіту капілярів стінки кишки (р=0,049), лімфоплазматичною інфільтрацією слизової оболонки (р=0,017). Рівень IgG прямо корелював з потовщенням базальної мембрани судин (р=0,048), гіпертрофією ендотеліоцитів зі звуженням просвіту капілярів (р=0,037), лімфоплазматичною інфільтрацією слизової оболонки (р=0,039), зменшенням товщини слизової оболонки сигмоподібної кишки (р=0,049). Рівні IgM і IgA прямо співвідносились з потовщенням базальної мембрани судин (відповідно р=0,036 і р=0,041), гіпертрофією ендотеліоцитів (р=0,020 і р=0,035), лімфоплазматичною інфільтрацією слизової оболонки (р=0,048 і р=0,050), а концентрація ЦІК – з потовщенням базальної мембрани судин (р=0,018), наявністю нейтрофілів в слизовій оболонці (р=0,049), гіпертрофією ендотеліоцитів зі звуженням просвіту капілярів (р=0,008), лімфоплазматичною інфільтрацією слизової оболонки (р=0,036), зменшенням товщини слизової оболонки сигмоподібної кишки (р=0,038). Встановлений прямий кореляційний зв’язок вмісту CD3 з виразністю лімфоплазматичної інфільтрації і набряку слизової оболонки (відповідно р=0,008 і р=0,015), рівня CD4 – з потовщенням базальної мембрани судин (р=0,021), лімфоплазматичною інфільтрацією слизової оболонки (р=0,034), набряком слизової оболонки (р=0,041) та зниженням висоти покривного епітелію (р=0,040). Відзначалась позитивна кореляція вмісту CD19 з лімфоплазматичною інфільтрацією (р=0,043), набряком слизової оболонки сигмоподібної кишки (р=0,032) та зниженням висоти покривного епітелію (р=0,038). Серед обстежених хворих на РА ДТК був діагностований у 67,0% (122 пацієнта), переважно у жінок (86,9%). Хворі із ДТК мали більш виразний ступінь суглобових деструкцій, значно частіше у них спостерігались лихоманка (ч2=4,63, p=0,031) та зниження маси тіла (ч2=4,82, p=0,028), також мали місце вірогідні відмінності індексу Річі, кількості припухлих і болісних суглобів. Окрім того, серед хворих з ДТК вірогідно більше було пацієнтів з функціональною недостатністю суглобів III ступеня. В групах з III та IV ступенями дисбіозу вірогідно частіше зустрічались позасуглобові прояви РА. Аналіз біохімічних параметрів крові (СРБ, сіалові кислоти та серомукоїд) виявив зростання їх показників зі збільшенням ступеня ДТК (у хворих з III та IV ступенями дисбіозу відмінності вірогідні). За шкалою болю та HAQ найбільший показник мали хворі з ДТК III та IV ступенів. Зміни кількісного та видового складу мікроорганізмів, колонізуючих порожнину кишечнику, відбувалися паралельно зі зростанням ступеня ДТК. Для біфідобактерій і лактобактерій характерне поступове зниження їх популяційного рівня пропорційно зростанню ступеня ДТК, а згодом у частини хворих з дисбіозом IV ступеня і елімінація біфідобактерій із порожнини товстої кишки. При дисбіозі у хворих на РА характерною була контамінація порожнини товстої кишки гемолітичною кишечною паличкою, умовно патогенними ентеробактеріями, основними представниками яких є клебсієла, ентеробактер та цитробактер. Ступінь дисбіозу пропорційно зростав з виразністю контамінації, про що свідчить зростання частоти виявлення (до 37,9%) та підвищення концентрації цих мікроорганізмів (до 8,8±0,18 lgКУО/г) у хворих з IV ступенем ДТК. Аналогічних змін зазнають стафілококи, клостридії, дріжджоподібні гриби роду Candida. Серед хворих з ДТК IV ступеня ентерококи зустрічались вірогідно рідше та зберігались на рівні 3,7±0,68 lgКУО/г. При збільшенні дисбіозу у хворих на РА поступово знижується фагоцитарна активність і фагоцитарне число нейтрофілів, завдяки чому спостерігається значне підвищення популяційного рівня умовно патогенних мікроорганізмів. Зазначені зміни неспецифічної резистентності супроводжувалися підвищенням вмісту в крові ЦІК. Накопичення в крові ЦІК у хворих на РА виявляє чітку пряму залежність від ступеня порушення мікробіоценозу кишечнику. Розвиток ДТК III-IV ступенів супроводжувався значним підвищенням IgG і А, а рівень Ig М був найменшим. Хворі з III ступенем ДТК мали вірогідно вищі показники CD3, CD4 та CD19. У пацієнтів з IV ступенем дисбіозу показники CD3, CD8, CD95 були найменшими, а CD19 – найвищими. З метою корекції мікрофлори порожнини товстої кишки та підвищення ефективності лікування хворих на РА з ДТК нами було проведене комплексне лікування 46 пацієнтів, яке включало в себе пробіотик “Лактовіт-форте”. Контрольну групу склали 56 хворих на РА з ДТК, що отримували тільки засоби базисної терапії. При виражених клінічних проявах ДТК до призначення пробіотику проводився курс антибактеріальної терапії впродовж 7 діб. Проведення лікувальних заходів в обох досліджуваних групах призводило до суттєвого зниження тривалості ранкової скутості (p1,2 та МІ>1,7 вказують на тяжкий перебіг ревматоїдного ГД.
2. Для діагностики уражень товстої кишки у хворих на РА при
ректороманоскопії слід використовувати показники ФІ та МІ; параметри
ФІ>1,8 і МІ>3,7 вказують на тяжкий перебіг ПС.
3. Хворим на РА з метою своєчасної діагностики та вибору тактики
лікування ДТК необхідно проводити мікробіологічне дослідження калу,
оскільки імунний дисбаланс, морфологічні зміни слизової оболонки
кишечнику, імуносупресивна терапія сприяють частому сполученню вказаних
захворювань.
4. Для прискорення досягнення ремісії основного захворювання всім
пацієнтам на РА з ДТК в комплексі лікувальних заходів слід призначати
пробіотичний препарат “Лактовіт-форте” по 1 капсулі двічі на добу
впродовж 2 тижнів.
ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ
ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Блудова Н.Г. Особливості специфічного імунного захисту у хворих на
ревматоїдний артрит в поєднанні з дисбіозом товстої кишки // Укр. журн.
екстремальної медицини.–2005.–Т. 6, № 2.–С. 66-69.
2. Блудова Н.Г. Особливості імунопатології у хворих на ревматоїдний
артрит з порушенням функції товстої кишки // Укр. мед.
альманах.–2005.–Т. 8, № 3.–С. 26-28.
3. Блудова Н.Г. Лактобактерии, пробиотики и иммунная система кишечника
// Сучасна гастроентерологія.–2005.–№ 4 (24).–С. 115-120.
4. Блудова Н.Г. Клинико-морфологические особенности поражения толстого
кишечника у больных ревматоидным артритом // Врачебная практика.–2005.–№
5.–С. 89-91.
5. Блудова Н.Г. Вплив пробіотичних препаратів на мікрофлору порожнини
товстої кишки у хворих на ревматоїдний артрит з супутнім дисбіозом
кишечнику // Укр. мед. альманах.–2005.–Т. 8, № 5.–С. 18-21.
6. Блудова Н.Г. К вопросу о патогенезе поражения толстого кишечника у
больных ревматоидным артритом // Сучасна гастроентерологія.–2005.–№ 6
(26).–С. 44-47.
7. Блудова Н.Г. Ефективність комплексного лікування хворих на
ревматоїдний артрит з супутнім дисбіозом кишечнику з використанням
пробіотичних препаратів // Буков. мед. вісник.–2006.–Т. 10, № 1.–С.
15-19.
8. Синяченко О.В., Блудова Н.Г., Чубенко Д.С. Гастродуоденит при
ревматоидном артрите // Врачебная практика.–2005.–№ 3.–С. 13-16.
Особисто здобувачем проведено відбір та обстеження хворих на
ревматоїдний артрит.
9. Синяченко О.В., Блудова Н.Г., Чубенко Д.С. Аспекты патогенеза
гастродуоденита при ревматоидном артрите // Укр. терапевт. журн.–2006.–№
1.–С. 14-17. Особисто здобувачем проведена статистична обробка матеріалу
та узагальнення результатів дослідження.
10. Блудова Н.Г. Клінічна характеристика хворих на ревматоїдний артрит в
сполученні з дисбіозом кишечнику // Зб. наук. праць I нац. конгресу
лікарів внутрішньої медицини.–Київ, 2005.–С. 110-111.
11. Ребров Б.А., Афанасьевская М.С., Блудова Н.Г., Реброва О.А. Оценка
качества жизни как критерий эффективности терапии ревматоидного артрита
// Укр. мед. альманах (додаток).–2003.–Т. 6, № 6.– Матер. Всеукраїнської
наук.-практ. конф. “Перспективи розвитку сімейної медицини в
Україні”.–Луганськ, 2003.–С. 92. Особисто здобувачем проведено
обстеження хворих на ревматоїдний артрит та статистична обробка
матеріалу.
12. Ребров Б.А., Реброва О.А., Блудова Н.Г., Былино В.В., Целая И.А.
Динамика иммунологических показателей у больных с ревматоидным артритом
на фоне коррекции дисбактериоза кишечника // Укр. ревматол. журн.
(додаток).–2004.–№ 3 (17).–Матер. об’єднаного пленуму ревматологів і
ортопедів-травматологів України “Консенсус з питань термінології,
номенклатури, класифікації, програм і стандартів лікування хвороб
суглобів”.–Київ, 2003.–С. 43. Особисто здобувачем виконані статистичний
аналіз матеріалу і написання тез.
13. Ребров Б.О., Блудова Н.Г., Благодаренко А.Б. Стан мікрофлори
товстого кишечнику у хворих на ревматоїдний артрит // Матер.
наук.-практ. конф. “Актуальні питання діагностики, лікування та
профілактики системних захворювань сполучної тканини”.–Донецьк, 2004.–С.
6. Особисто здобувачем проведено мікробіологічне обстеження хворих та
літературне оформлення тез.
14. Блудова Н.Г. К вопросу об этиопатогенезе гастродуоденита у больных
ревматоидным артритом // Матер. IV нац. конгресу ревматологів
України.–Полтава, 2005.–С. 78-79.
АНОТАЦІЯ
Блудова Н.Г. Особливості перебігу, патогенезу та лікування ревматоїдного
артриту з ураженням шлунково-кишкового тракту та дисбіозом товстої
кишки. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.12 – ревматологія. – Донецький державний медичний
університет ім. М.Горького МОЗ України, Донецьк, 2006.
Дисертаційну роботу присвячено вирішенню наукової проблеми – підвищенню
ефективності діагностики та лікування ревматоїдного артриту у хворих з
ураженням шлунково-кишкового тракту. Встановлено взаємозв’язок
ревматоїдного артриту та ураження різних відділів шлунково-кишкового
тракту, дисбіозу товстої кишки, визначені морфологічні ознаки
ревматоїдної гастро-, дуодено- та колонопатії, продемонстровано зв’язок
патології травної системи при ревматоїдному артриті з порушеннями
системи імунітету та неспецифічного захисту організму, доведено важливе
значення змін мікроциркуляції крові в розвитку уражень шлунка та
кишечнику. Встановлені частота дисбіозу товстої кишки у хворих на
ревматоїдний артрит та особливості його впливу на клініко-лабораторний
перебіг патологічного процесу. Патогенетично обгрунтовано використання
пробіотичних препаратів у даної категорії пацієнтів, визначені
оптимальні підходи до призначення “Лактовіт-форте” та доказана його
ефективність.
Ключові слова: ревматоїдний артрит, шлунково-кишковий тракт, дисбіоз
товстої кишки, діагностика, лікування.
АННОТАЦИЯ
Блудова Н.Г. Особенности течения, патогенеза и лечения ревматоидного
артрита с поражением желудочно-кишечного тракта и дисбиозом толстой
кишки. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.12 – ревматология. – Донецкий государственный
медицинский университет им. М. Горького МЗ Украины, Донецк, 2006.
Диссертационная работа посвящена решению научной проблемы – повышению
эффективности диагностики и лечения ревматоидного артрита (РА) у больных
с поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Под наблюдением
находились 182 больных РА. У всех пациентов наряду с общеклиническими
исследованиями проводился микробиологический анализ полости толстой
кишки, у 67 больных – фиброэзофагогастродуоденоскопия, у 24 –
ректороманоскопическое исследование с последующей биопсией
макроскопически измененных участков слизистой разных отделов ЖКТ. У
20,9% больных РА развивается ГД, клинико-морфологическая тяжесть
которого коррелирует со степенью активности и рентгенологической стадией
заболевания. ГД у больных РА носит характер системного поражения в связи
с нарушением микроциркуляции слизистой оболочки. Морфологическая картина
патологии желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) также связана с
применением нестероидных противовоспалительных препаратов на предыдущих
этапах, частотой назначения глюкокортикоидных гормонов и метотрексата. В
развитии ГД у больных РА важную роль играют иммунные нарушения, которые
связаны с субпопуляциями иммуноцитов (CD8, CD22, CD25), дисбалансом
иммуноглобулинов, продукцией РФ и ЦИК в крови, изменениями уровней
провоспалительных цитокинов (IL-2, IL-6, TNFб), которые принимают
участие в возникновении структурных изменений слизистой оболочки желудка
и ДПК. Поражение толстой кишки развивается у 37,5% больных РА, чаще при
висцеральной форме и более тяжелой рентгенологической стадии
заболевания, прогрессирует согласно длительности заболевания и
коррелирует со степенью активности патологического процесса. В
клинико-морфологическом развитии проктосигмоидита (ПС) важную роль
играет дисбаланс клеточного и гуморального звеньев иммунитета. ПС
значительно реже развивается у пациентов, получающих сульфасалазин. У
67% больных обострение РА сопровождается развитием дисбиоза толстой
кишки (ДТК), который характеризуется дефицитом бифидобактерий,
лактобактерий и энтерококков, увеличением популяционного уровня и
частоты выделения клостридий, протея, стафилококков и дрожжеподобных
грибов, а также контаминацией полости толстой кишки гемолитическими
эшерихиями и условно патогенными энтеробактериями (цитробактер,
энтеробактер, клебсиеллы). Наличие ДТК способствует ухудшению
клинического течения заболевания и усугублению иммунных нарушений,
причем выраженность изменений клеточного и гуморального иммунитета
возрастает при III-IV степенях дисбиоза. Включение в комплексную терапию
больных комбинированного пробиотика лактовит-форте приводит к улучшению,
а у части пациентов и нормализации микробиологических показателей
кишечной флоры в отличие от больных контрольной группы, а также более
выраженному улучшению биохимических и иммунологических параметров крови,
что способствует достижению ремиссии заболевания.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, желудочно-кишечный тракт, дисбиоз
толстой кишки, диагностика, лечение.
ANNOTATION
Bludova N.G. Peculiarities of course, pathogenesis and treatment of
patients with rheumatoid arthritis complicated of affection of
gastrointestinal tract and dysbiosis of large intestine. – Manuscript.
The dissertation for receiving scientific’s degree of candidate of
medical sciences in speciality 14.01.12 – rheumatology. – Donetsk state
medical university named after M.Gorkiy, Ministry of Health of Ukraine,
Donetsk, 2006.
The dissertation dedicates to solution of scientific problem –
improvement of efficiency diagnostic and treatment of rheumatoid
arthritis in patient with affection of gastrointestinal tract. It was
set the correlation between rheumatoid arthritis and affections of
different parts gastrointestinal tract, dysbiosis of large intestine.
The morphological signs of rheumatoid gastro-, duodeno-, colonopathy
were determined. It was shown relation between pathology of digestive
system for rheumatoid arthritis and disturbances of immune and
non-specific protective systems. The dominant significance of changes
microcirculation blood in development of affections stomach and
intestines was proved. It was set the frequency of dysbiosis large
intestine in patients with rheumatoid arthritis and peculiarities of its
influence to clinic-laboratory course pathological process. It was
pathogenically grounded the use of probiotics in these patients, as well
as it was proved the efficiency of use “Lactovit-forte” and was found
out the apprоpriate directions.
Key words: rheumatoid arthritis, gastrointestinal tract, dysbiosis of
large intestine, diagnostic, treatment.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ГД гастродуоденіт
ГКГ глюкокортикоїдні гормони
ДПК дванадцятипала кишка
ДТК дисбіоз товстої кишки
МІ морфологічний індекс
НПЗП нестероїдні протизапальні препарати
РА ревматоїдний артрит
РФ ревматоїдний фактор
СРБ С-реактивний білок
ФЕГДС фіброезофагогастродуоденоскопія
ФІ фіброскопічний індекс
ЦІК циркулюючі імунні комплекси
ШКТ шлунково-кишковий тракт
Ig імуноглобулін
IL інтерлейкін
TNFб туморнекротичний фактор б
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
