МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ
КУЦ ТАРАС ВОЛОДИМИРОВИЧ
УДК 616.36-002-085+616.36-008+616.34-008.87
Обґрунтування раціональної фармакотерапії хронічних невірусних дифузних
захворювань печінки з біліарною дисфункцією та кишковим дисбіозом
14.01.36 – гастроентерологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Дніпропетровськ – 2005
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Українській військово-медичній академії МО України
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор ДЕГТЯРЬОВА Ірина Іванівна, Українська
військово-медична академія МО України, професор кафедри військової
терапії
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор СТЕПАНОВ Юрій Миронович, Дніпропетровська
державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри
гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти
доктор медичних наук, професор ЗВЯГІНЦЕВА Тетяна Дмитрівна, Харківська
медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідуюча кафедрою
гастроентерології
Провідна установа: Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України (м.
Харків), відділ гастроентерології
Захист відбудеться “22” листопаду 2005 року о 13.00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної
медичної академії МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН України
(пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської
державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9,
м.Дніпропетровськ, 49044)
Автореферат розісланий “ 21 ” жовтня 2005 року
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук
М.Б. Щербиніна
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Проблема хронічних дифузних захворювань печінки
(ХДЗП) на сьогодні є однією з найбільш важливих в сучасній
гастроентерології і визначається, насамперед, тяжкістю прогнозу,
складністю діагностики та лікування, має загальномедичне і соціальне
значення (О.Я.Бабак, 1999; І.І.Дегтярьова, 2002-2004; Ю.М.Степанов,
2005; Н.В.Харченко, 2000). Головними формами ХДЗП, як послідовних стадій
єдиного патологічного процесу, є стеатоз печінки, хронічний гепатит (ХГ)
(стеатоз печінки із некрозами гепатоцитів, мезенхімальною реакцією і
послідуючим фіброзом) та цироз печінки (ЦП) (незворотній і неодмінно
прогресуючий процес) (В.Б.Гриневич и соавт., 2004; И.И.Дегтярёва, 2004).
Значний відсоток у структурі ХДЗП складають невірусні ураження печінки
внаслідок дії хімічних сполук, у тому числі етанолу. Майже у 25% хворих
із ураженням печінки етіологічною причиною захворювання є алкоголь і дія
ксенобіотиків (С.Д.Подымова, 1993; К.Майер, 2004).
Труднощі диференційної діагностики, інтерпретації клінічних симптомів і
синдромів та прогнозування подальшого перебігу ХДЗП невірусного генезу
зумовлює необхідність знань їх патогенезу і застосування сучасних
методів дослідження, зокрема визначення детоксикуючої,
білковосинтетичної і колагеноутворюючої функцій печінки (И.И.Дегтярёва,
2004). При цьому звертається увага на пошук нових та уточнення
діагностичного значення мало вивчених досліджень, а також визначення їх
діагностичних можливостей (Ш.Шерлок, Дж.Дули, 2002).
Фундаментальними дослідженнями встановлено, що в патогенезі ХДЗП суттєве
значення мають: активація процесів вільно-радикального окислення, в
першу чергу ліпідів плазматичних і субклітинних мембран гепатоцитів, на
тлі виснаження системи антиоксидантного захисту (АОЗ) (І.І.Дегтярьова і
співавт. 2000-2004; В.М.Фролов и соавт., 2000; H.Jaeschke, 2000),
порушення клітинного і гуморального імунітету (О.Я.Бабак, 2000;
Т.Д.Звягінцева і співавт., 2001), порушення мікрогемоциркуляції
(И.А.Боброва, 2001), балансу гормонів (В.Н.Хворостинка і співавт.,
2001), цитокінів (Н.Г.Вірстюк, 2001) та ін. Значну роль у подальшому
прогресуванні захворювання відіграють вплив вторинних продуктів
перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), пригнічення детоксикуючої і
білковосинтетичної функцій печінки і, як наслідок, зниження здатності до
регенерації печінкової тканини на клітинному і субклітинному рівнях
(О.Я.Бабак, 2001; В.Г.Передерий, В.П. Шипулин, 2000; І.І.Дегтярьова,
2000-2004; Tanaka Rh.D., 2003). Проте, залишається багато питань щодо
механізмів прогресування і функціонального стану гепатоцитів при
стеатозі печінки, ХГ та ЦП (А.О.Буеверов, 2002; Н.В.Харченко, 2000;
S.L.Friedman, 2000).
Велике значення в діагностиці ХДЗП відводиться дослідженню стану
жовчоутворюючої та жовчовивідної функцій печінки (Э.П.Яковенко,
П.Я.Григорьев, 2000]. Доведено, що жовчовиділення здійснюється під
контролем гіпоталамічних центрів, біологічно активних речовин та
залежить від функціонального стану гепатоцитів (В.А.Максимов и соавт.,
1998; Э.П.Яковенко, 2002-2003).
При цьому на тлі ХДЗП часто виникають біліарні дискінезії і кишковий
дисбіоз (КД), наслідком якого є ендотоксемія, бактеріальна транслокація
і ще більше порушення функції та структури печінки (І.І.Дегтярьова,
2002-2004; A.J.Wigg, 2001), що в свою чергу сприяє торпідності перебігу
захворювань та виникненню ускладнень (А.А.Воробйов, 2004; В.Л.Васюк,
2001). А часті незадовільні результати лікування поєднаної патології
пов’язані з тим, що певні ланки патогенезу цих захворювань залишаються
мало вивченими і тому не враховуються при розробці лікувальної тактики.
Таким чином, створюється “порочне коло”: порушення структури (жирова
інфільтрація, фіброз) і функції печінки – порушення обміну ліпідів –
порушення ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот (ЖК) – зміни
мікробіоценозу кишечника, накопичення ендотоксинів – ще більше
ушкодження печінки (Г.Д.Фадеенко, 2003; В.А.Петухов, 2002).
Враховуючи це, на сьогодення є актуальним удосконалення діагностики ХДЗП
на підставі вивчення функціонального стану гепатоцитів, оптимізація
диференційної патогенетичної терапії, своєчасне виявлення та комплексне
лікування супутніх захворювань з боку біліарного тракту та кишечника, що
безперечно веде до підвищення ефективності діагностики та лікування
ХДЗП, припинення подальшого прогресування, зменшення ускладнень та
розвитку важких форм захворювання, покращення якості життя.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом науково-дослідницької роботи “Епідеміологія, перебіг
та фармакотерапія захворювань внутрішніх органів у військовослужбовців у
тому числі за умов впливу шкідливих факторів” Української
військово-медичної академії Міністерства оборони України (№ державної
реєстрації 0104U008763).
Мета роботи. Удосконалення методів діагностики та обґрунтування
диференційованої патогенетичної терапії хворих на стеатоз печінки,
хронічний гепатит і цироз печінки невірусного генезу із супутньою
біліарною дискінезією та кишковим дисбіозом на підставі аналізу змін
функціонального стану гепатоцитів, активності процесів перекисного
окисленння ліпідів та антиоксидантного захисту, характеристики стану
жовчоутворення, жовчовиділення та змін мікробіоценозу кишечника.
Задачі дослідження:
Вивчити стан детоксикуючої, білковосинтетичної і колагеноутворюючої
функцій печінки у хворих на стеатоз печінки, хронічний гепатит та цироз
печінки невірусної етіології.
Дослідити характер та направленість порушень моторно-евакуаторної
функції жовчовивідних шляхів, літогенних властивостей жовчі у хворих на
стеатоз печінки та хронічний гепатит невірусної етіології.
Визначити стан мікробіоценозу кишечника у хворих на хронічний гепатит і
цироз печінки невірусної етіології.
Оцінити ефективність корекції детоксикуючої, білковосинтетичної і
колагеноутворюючої функцій печінки у хворих на стеатоз печінки,
хронічний гепатит і цироз печінки невірусної етіології
гепатопротекторами з різними механізмами дії.
Уточнити ефективність та характер дії комбінованих холеретиків при
порушенні моторно-евакуаторної функції жовчовивідних шляхів і літогенних
властивостей жовчі у хворих на стеатоз печінки та хронічний гепатит
невірусної етіології.
Визначити можливість патогенетичної корекції порушень мікробіоценозу
кишечника у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки невірусної
етіології за допомогою комплексу гепатопротекторів із лактулозою.
Об’єкт дослідження: хворі на стеатоз печінки, хронічний гепатит та цироз
печінки невірусної (алкогольної та хімічної) етіології із супутньою
дискінезією жовчовивідних шляхів (ДЖВШ) або кишковим дисбіозом.
Предмет дослідження: показники детоксикуючої, білковосинтетичної,
колагеноутворюючої функцій печінки, ПОЛ та АОЗ, моторно-евакуаційної
функції жовчовивідних шляхів, літогенних властивостей жовчі, стану
кишкового мікробіоценозу та методи їх корекції.
Методи дослідження: Для верифікації діагнозу стеатозу печінки, ХГ, ЦП
проводили загально-клінічні, лабораторно-біохімічні дослідження, стан
детоксикуючої функції печінки досліджували за активністю в крові
аргінази, білковосинтетичної функції – за активністю
орнітиндекарбоксилази, колагеноутворюючої функції – за концентрацією
вільного оксипроліну. Активність системи АОЗ досліджували за активністю
супероксиддисмутази (СОД), системи ПОЛ за концентрацією речовини, які з
2-тіобарбітуровою кислотою утворюють триметиновий комплекс
(ТБК-реактанти); серологічні – визначення маркерів вірусних гепатитів у
сироватці крові; бактеріологічні – дослідження копрокультури фекалій на
дисбіоз; морфологічні – (пункційна біопсія печінки з дослідженням
біоптатів); інструментальні – сонографічні, ендоскопічні. Для визначення
стану жовчоутворення та жовчовиділення застосовували фракційне
дуоденальне зондування, дослідження літогенних властивостей жовчі,
вмісту холестерину (ХС) та ЖК.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше вивчений стан
детоксикуючої, білковосинтетичної та колагеноутворюючої функцій печінки
у хворих на стеатоз печінки, ХГ, ЦП невірусного генезу відповідно за
показниками активності аргінази, орнітиндекарбоксилази та концентрації
вільного оксипроліну в крові.
Встановлено, що на тлі ХДЗП невірусного генезу, які перебігають із більш
вираженими порушеннями детоксикуючої функції печінки та активацією
процесів ПОЛ, розвиваються моторно-евакуаторні дисфункції жовчовивідних
шляхів, в переважно за гіпертонічно-гіпокінетичним типом.
Доведено, що при більш виражених порушеннях детоксикуючої,
білковосинтетичної функцій печінки та активації процесів ПОЛ ХДЗП
невірусного генезу перебігають із порушенням мікробіоценозу кишечника у
вигляді зниження росту цукролітичної флори і підвищення титрів
протеолітичної флори, що в сукупності призводить до підвищення
активності процесів фібротизації печінки та подальшого прогресування
захворювання.
Вперше проведена порівняльна оцінка ефективності корекції детоксикуючої,
білковосинтетичної і колагеноутворюючої функцій печінки у хворих на
стеатоз печінки, ХГ та ЦП невірусного генезу гепатопротекторами із
різними механізмами дії.
Вивчений характер та ефективність дії комбінованих холеретиків при
порушенні моторно-евакуаторної функції жовчовивідних шляхів і літогенних
властивостей жовчі у хворих на стеатоз печінки та ХГ невірусної
етіології.
Обґрунтована доцільність застосування “Екстракту Панкова-Дегтярьової”
(ЕПД) при лікуванні хворих на стеатоз печінки із дисфункцією
жовчовивідних шляхів за гіпертонічно-гіпокінетичним типом.
Вперше за допомогою комплексу гепатопротекторів із лактулозою доведена
можливість патогенетичної корекції порушень мікробіоценозу кишечника у
хворих на ХГ і ЦП невірусної етіології.
Практичне значення отриманих результатів. За результатами проведеного
дослідження встановлена доцільність та обґрунтована діагностична
значимість включення до загальноприйнятих лабораторних досліджень у
хворих на стеатоз печінки, ХГ та ЦП невірусної етіології визначення
активності аргінази сироватки крові, як показника стану детоксикуючої
функції печінки, орнітиндекарбоксилази, як показника стану білкового
синтезу, концентрації вільного оксипроліну в крові, як показника
активності фібротизації.
Доведена необхідність своєчасного виявлення та фармакологічної корекції
дисфункціональних порушень біліарного тракту і змін мікробіоценозу
кишечника у хворих на ХДЗП невірусного генезу задля припинення
подальшого прогресування захворювання та появи ускладнень.
Визначена та обґрунтована доза і тривалість призначення
гепатопротекторів із різними механізмами дії хворим на ХДЗП невірусної
етіології в залежності від ступеня порушення детоксикуючої,
білковосинтетичної функцій гепатоцитів, активності фібротизації печінки
та стану прооксидантної і антиоксидантної активності.
Вперше, в якості комбінованого холеретика при хронічних невірусних
захворюваннях печінки із дискінезією жовчовивідних шляхів, запропоноване
курсове застосування “Екстракту Панкова-Дегтярьової”.
Показана висока ефективність, обґрунтована доза та тривалість
застосування комплексу гепатопротекторів із лактулозою при лікуванні
хворих із дисбіозом кишечника І-ІІ ступеня на тлі ХГ і ЦП невірусного
генезу.
Впровадження результатів роботи в практику. Основні результати
дослідження включені в лекції, семінарські і практичні заняття з курсу
“Гастроентерологія” для підготовки інтернів, магістрів, лікарів, які
проходять курси удосконалення та спеціалізації на кафедрі військової
терапії Української військово-медичної академії м. Київ (акт
впровадження від 02.06.2005), на кафедрі післядипломної освіти
лікарів-терапевтів Української медичної стоматологічної академії м.
Полтава (акт впровадження від 19.04.2005), впроваджені в роботу
гастроентерологічного відділення Головного військового клінічного
госпіталю МО України м. Київ (акт впровадження від 23.12.2004), міської
клінічної лікарні №1 м. Полтава (акт впровадження від 30.08.2005),
Військово-медичного центру Повітряних Сил ЗСУ м. Вінниця (акт
впровадження від 25.02.2005 і 16.06.2005), Харківського гарнізонного
госпіталю (акт впровадження від 07.04.2005).
Особистий внесок здобувача. Дисертантом здійснений вибір напрямку та
методів дослідження, формулювання мети та завдань, самостійно проведений
відбір хворих, їх комплексне обстеження (зокрема, біохімічний аналіз
крові на активність аргінази, орнітиндекарбоксилази, концентрації
вільного оксипроліну та ТБК-реактантів, визначення літогенних
властивостей жовчі) та лікування.
Автор самостійно провів науковий аналіз та математичну обробку одержаних
результатів, сформулював основні положення, висновки та практичні
рекомендації і забезпечив їх впровадження в медичну практику та
відображення в опублікованих працях.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного
дослідження доповідались на науково-практичній конференції „Актуальні
питання захворювань органів травлення” (Львів, 2004; Тернопіль, 2004),
науково-практичній конференції молодих вчених Української
військово-медичної академії (Київ, 2004), науково-практичній конференції
„Актуальные вопросы гастроэнтерологии” (Луганськ, 2004), 10-й
науково-практичній конференції гастроентерологів та терапевтів
„Вересневі зустрічі” (Вінниця, 2004), науково-практичній конференції
„Актуальные вопросы заболеваний органов пищеварения” (Одеса, 2004),
ІІІ-му Українському конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2005).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових робіт, з
них 4 статті в наукових журналах, рекомендованих ВАК України, 3 тези
доповідей.
Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені
українською мовою на 146 сторінках машинописного тексту. Робота
складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів
дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення
результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку
використаних джерел, ілюстрована 18 таблицями і 25 рисунками.
Бібліографічний покажчик містить 310 джерел, в тому числі 227 –
кирилицею, 83 – латиною.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал та методи дослідження. В основу роботи покладено обстеження 339
хворих на ХДЗП невірусної етіології віком від 19 до 64 років (308
(90,8%) чоловіків і 31 (9,2%) жінок), серед яких: І група – 98 (28,9%)
хворих на стеатоз печінки, ІІ група – 152 (44,8%) хворих на ХГ із
мінімальної та помірною активністю, ІІІ група – 89 (26,3%) хворих на ЦП
в стадії компенсації (А стадія за Чайлд-Пью). Серед групи обстежених 159
(46,9%) хворих мали ХДЗП алкогольної етіології (стеатоз печінки – 35
(22%); ХГ – 68 (42,8%); ЦП – 56 (35,2%)), 74 (21,8%) хворих – токсичної
(хімічної) етіології (стеатоз печінки – 27 (36,5%); ХГ – 42 (56,8%); ЦП
– 5 (6,7%)), а 106 (31,3%) хворих мали мікст-ураження печінки
(алкогольне і токсичної) (стеатоз печінки – 36 (33,9%); ХГ – 47 (39,6%);
ЦП – 28 (26,4%)).
В залежності від наявності супутньої патології всі хворі І, ІІ і ІІІ
груп були розподілені на наступні репрезентативні підгрупи: “А” – 230
(67,8%) хворих без супутньої патології (72 (31,3%) хворих на стеатоз
печінки, 92 (40%) на ХГ і 66 (28,7%) на ЦП); “Б” – 60 (17,7%) хворих із
ДЖВШ (26 (43,3%) хворих на стеатоз печінки і 34 (56,7%) на ХГ); “В” – 49
(14,5%) хворих із КД І-ІІ ступеня (26 (53,1%) хворих на ХГ і 23 (46,9%)
на ЦП). Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб відповідного
віку та статі.
Верифікація діагнозу захворювань печінки здійснювалась згідно
класифікації Міжнародної робочої групи світової спільноти гепатологів
(IWG), Всесвітнього конгресу гастроентерологів (WCOG) 1994р., та МКБ-10,
ДЖВШ згідно класифікації І.І.Дегтярьової, І.М.Скрипника, 1999р.,
синдрому КД згідно класифікації І.Б.Куваєвої, К.С.Ладодо, 1991р.
Всім обстеженим за загальноприйнятими методиками проводили комплекс
загальноприйнятих клініко-біохімічних та інструментальних методів
дослідження: опитування, фізичне обстеження, визначення в крові рівня
загального білірубіну та його фракцій, активності
аланінамінотрансамінази, аспартатамінотрансамінази,
?-глутамілтранспептидази, концентрації ХС, тригліцеридів, загального
білка та білкових фракцій, лужної фосфатази, коагулограми, протромбіну,
тимолової проби, УЗД органів черевної порожнини,
фіброгастродуоденоскопії, фракційне дуоденальне зондування. Визначення
маркерів вірусних гепатитів у сироватці крові проводили за допомогою
реакцій імуноферментного аналізу.
Поряд із цим у всіх обстежених оцінювали детоксикуючу функцію печінки за
активністю аргінази крові за методикою В.А. Храмова, Г.Г. Листопад
(1973), білковосинтетичну функцію за активністю орнітиндекарбоксилази в
крові за методикою В.А. Храмова (1997), стан колагеноутворення в печінці
за концентрацією вільного оксипроліну в крові за методикою Осадчук Т.А.
та співавт. (1982), стан антиоксидантного захисту оцінювали за
активністю в крові СОД за методикою В.А Костюк, А.І. Потапович, Ж.В.
Ковальової (1990), інтенсивність процесів вільно-радикального окислення
оцінювали за концентрацією ТБК-реактантів у сироватці крові за методикою
Л.І. Андрєєва і співавт. (1988). Визначення в жовчі загальної кількості
ЖК, ХС та холато-холестеринового коефіцієнту (ХХК) проводилось за
методикою Л.Л. Громашевської і співавт. (1982), розрахунок ефективності
викиду жовчі печінкою та міхуром, індексу секреторного тиску печінки за
формулами В.А. Галкіна (1986). Дослідження копрокультури на дисбіоз
товстої кишки проводили за допомогою бактеріологічного дослідження
фекалій, використовуючи методику Р.В. Епштейн-Литвак та Ф.Л.
Вільшанської (1977).
Результати проведених досліджень обробили методами варіаційної
статистики. Вірогідність розходжень визначали за допомогою критеріїв
Стьюдента, розходження розглядали як вірогідні при Р0,05 0,63±0,06
0,1 1,09±0,07
0,05 0,97±0,06
0,05 0,77±0,05
0,1
Орнітиндекарбоксилаза, нкат/л M±m
Р1
Р2 1,95±0,13 1,81±0,10
>0,1
1,84±0,15
>0,1
>0,1 0,87±0,08
0,1 0,72±0,06
0,1
1,63±0,22
>0,05
>0,1 2,91±0,18
0,1 3,12±0,15
0,05 4,06±0,25
0,1
Примітка: Р1 – рівень достовірності у порівнянні із контрольною групою;
Р2 – рівень достовірності у порівнянні між показниками підгруп Б, В із А
відповідної групи
Вивчення однієї з провідних ланок розвитку та прогресування уражень
печінки невірусного генезу – активності процесів ПОЛ показало вірогідне
збільшення концентрації їх кінцевих продуктів – ТБК-реактантів у крові
хворих на стеатоз печінки в 2 рази, на ХГ в 7,7 разів і найбільше – в
11,4 разів у хворих на ЦП, при порівнянні із показниками контролю. При
цьому, виявлено і вірогідне пригнічення активності СОД при стеатозі
печінки в 1,2 разів, при ХГ – в 3,2 разів, а при ЦП – в 4,6 разів за
показники контрольної групи, що свідчить про виражене виснаження системи
АОЗ, особливо у хворих на ЦП (табл. 1).
Показним з точки зору оцінки подальшого прогресування ураження клітинних
структур печінки виявилося співвідношення активності прооксидантної та
антиоксидантної систем (ТБК-реактанти/СОД), яке складає 0,1±0,03 од. в
контрольній групі, при стеатозі печінки збільшується до 0,22±0,05 од.
(Р?oe*
Ue
phyyy
ph
h‘n
r
c
¤
¦
?
?
¬
®
Ue
’”?U
Ue
@
?і і були найбільш виражені (табл. 2).
При вивченні характеру змін бактеріограми калових мас у хворих на ХДЗП
із супутнім КД встановлено: достовірне зниження росту “корисної”
цукролітичної флори (біфідобактерій до 6,12±0,27 lg КУО/г на тлі ХГ і до
5,91±0,25 lg КУО/г на тлі ЦП (Р0,05) і 2,70±0,24 lg КУО/г, при контролі (Р
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
