.

Клініко-патогенетичне обґрунтування корекції порушень синтезу оксиду азоту з метою нефропротекції при артеріальній гіпертензії (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
159 2778
Скачать документ

міністерство охорони Здоров’я україни

кримський державний медичний університет ім.
с.і. георгієвського

ГРОНА НАТАЛІЯ ВАСИЛІВНА

УДК: 616.12–008.331.1+616.61]:612.124/127–071–092

Клініко-патогенетичне обґрунтування корекції порушень синтезу оксиду
азоту з метою нефропротекції при артеріальній гіпертензії

14.01.11 – кардіологія

автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь-2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті
ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор,

Коломієць Вікторія Володимирівна,

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького
МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб №2

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор,

Хомазюк Тетяна Анастасіївна,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,
завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

доктор медичних наук, професор,

Фуштей Іван Михайлович,

Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України,
завідувач кафедри терапії, клінічної фармакології і ендокринології

Захист відбудеться „26” жовтня 2007 року о 13 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному
медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України
(95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Кримського державного
медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України
(95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий „24” вересня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Є.П. Смуглов

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Есенціальна гіпертензія (ЕГ) є найбільшою
неінфекційною пандемією, фактором ризику, що визначає структуру
серцево-судинної захворюваності та смертності, і однією з головних
причин термінальної стадії ниркової недостатності у 10-30 % хворих
(Амосова Є.М., 2006; Горбась І.М., 2006; Коваленко В.М. і співавт.,
2005).

Очевидно, що прогноз щодо життя хворого на артеріальну гіпертензію (АГ)
регламентується в першу чергу залученням в патологічний процес
органів-мішеней і ступенем їх морфо-функціональних змін (Арутюнов Г.П.,
Чернявська Т.Г., 2005; Яновський Г.В., 2005; Levey A.S. et al., 2007).
Ураження нирок при ЕГ виявляється після тривалого латентного періоду
ниркової дисфункції (Ігнатов A.M. і співавт., 2004; Радченко Г.Д. і
співавт., 2005; Adamczak M. et al., 2002). На цьому етапі функціональні
тести оцінки стану нирок, які широко застосовуються в терапевтичній
практиці (рівень креатиніну сироватки крові, швидкість клубочкової
фільтрації (ШКФ), рівень протеїнурії та ін.) майже не змінені й не
дозволяють судити про тяжкість ураження нирок (Некрасова А.А., 2003;
Сіренко Ю.М. і співавт., 2005; Tedesco M.A. et al., 2007). Такий стан
може тривати десятиріччями та поступово переростати в патологію, що
проявляється клінічними маркерами ниркової недостатності (Дмитрова Т.,
Котовская Ю., 2002; Мухин Н.А. і співавт., 2003; Нанчикеева М.Л. і
співавт., 2004). Тому важливо визначити початковий період ниркової
дисфункції, коли агресивна терапевтична тактика може сповільнити процес
деструкції ниркового клубочка і принципово змінити долю пацієнта
(Сіренко Ю.М. і співавт., 2006; Frohlich E.D., 2004).

Актуальність даної проблеми пов’язана з досить великою кількістю
пацієнтів, у яких є особливі показання до призначення препаратів з
нефро-протекторними властивостями (Конради А.О., 2004; De Jong P.E., De
Zeeuw D., 2005). Під час обговорення органопротекторних ефектів
антигіпертензивної терапії основна увага приділяється діастолічній
дисфункції й гіпертрофії міокарда лівого шлуночка (ЛШ) (Єна Л.М.,
Кондратюк В.С., 2004; Матова Е.А., Свіщенко Е.П., 2003; Маколкин В.И.,
2003). Здатність препаратів до нефропротекції розглядається набагато
рідше у зв’язку з меншим внеском ниркової недостатності в структуру
смертності хворих на ЕГ. Проте, розвиток нефроангіосклерозу у хворих на
ЕГ, незалежно від наявності або відсутності інших факторів ризику й
супутніх захворювань, приводить до прогресуючого зниження функції нирок
(Amann K. et al., 2006; Cupples W.A., Braam B., 2007).

Ефективна профілактика ураження органів-мішеней потребує адекватно-го
контролю артеріального тиску (АТ) з постійним підтриманням його добового
ритму й варіабельності на нормальному рівні (Сіренко Ю.Н. і співавт.,
2006; Cuspidi C. et al., 2005). Інгібітори ангіотензинперетворюючого
ферменту (АПФ) адекватно впливають на добовий ритм АТ,
водно-електролітний обмін, трива-лість і якість життя хворих і володіють
доведеною органопротекторною, а саме нефропротекторною дією (Коваль
Е.А., 2005; Сіренко Ю., Радченко Г., 2005; Griffin K.A., 2006). Але у
частини хворих ефективна антигіпертензивна терапія з використанням
інгібіторів АПФ не забезпечує адекватної нефропротекції.

Часто предиктором ураження органів-мішеней є дисфункція ендотелію зі
зниженням синтезу оксиду азоту (NO) (Мартынов А.И., Гороховская Г.Н.,
2005; Небиеридзе Д.В., 2006, Tatematsu S. et al., 2007). Проте їх
значення в ураженні нирок вивчено недостатньо, доцільність корекції не
обговорювалась, а методи не розроблені.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота
виконувалася за основним планом науково-дослідної роботи кафедри
внутріш-ніх хвороб №2 Донецького державного медичного університету ім.
М. Горького МОЗ України та є фрагментом планової наукової теми
„Клініко-патогенетична характеристика функціонального стану нирок при
артеріальній гіпертензії і су-путніх захворюваннях” (№ Держреєстрації
0104U010572, Шифр УН 05.02.01).

Мета дослідження. Підвищення нефропротекторних ефектів
антигіпертензивної терапії на підставі корекції порушень ниркового та
системного синтезу оксиду азоту у хворих на есенціальну гіпертензію.

Задачі дослідження.

Вивчити добовий профіль АТ, центральну та ниркову гемодинаміку,
наявність мікроальбумінурії (МАУ) у хворих на ЕГ та їхній взаємозв’язок.

Охарактеризувати системний та нирковий ендотеліальний синтез NO та
функцію ендотелію судин у хворих на ЕГ та їхній взаємозв’язок з
розладами ниркової гемодинаміки.

Проаналізувати зміни добового ритму АТ, центральної та ниркової
гемодинаміки, рівня МАУ у хворих на ЕГ на тлі лікування інгібітором АПФ
еналаприлом.

Дослідити системний та нирковий ендотеліальний синтез NO та функцію
ендотелію судин у хворих на ЕГ на тлі лікування інгібітором АПФ
еналаприлом.

Оцінити нефропротекторну дію антигіпертензивної терапії, що включає
блокаду ренін-ангіотензинової (РАС) і симпато-адреналової системи (САС)
за допомогою інгібітору АПФ еналаприлу та селективного
бета-адреноблокатору метопрололу у хворих на ЕГ.

Оцінити антигіпертензивний і нефропротекторний ефект комбінованої
терапії інгібітором АПФ еналаприлом та селективним бета-адреноблокатором
небівололом у хворих на ЕГ.

Об’єкт дослідження. Нефропротекція у хворих на есенціальну гіпертензію.

Предмет дослідження. Стан ниркової та центральної гемодинаміки, рівень
МАУ, нирковий і системний синтез NO, ступінь дисфункції ендотелію,
порушення добового профілю АТ та їх корекція за допомогою різних схем
антигіпертензивної терапії.

Методи дослідження. Загальноклінічні, анамнестичні; добове
монітору-вання АТ; електрокардіографія, ехокардіографія для визначення
параметрів кардіо- і гемодинаміки, ультразвукова доплерографія ниркової
артерії, а також плечової артерії на тлі реактивної гіперемії;
лабораторні (визначення ШКФ за кліренсом ендогенного креатиніну),
спектрофотометричні, тест-система для визначення добової екскреції
альбумінів; розрахункові; статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше показано у частини хворих
на ЕГ значення переваги еферентного гломерулярного опору над аферентним
тонусом ниркових судин в розвитку гіпертензивної нефропатії.

Вперше доведений зв’язок між зниженим ендотеліальним нирковим синтезом
NO і підвищенням еферентної резистентності нирок у хворих на ЕГ.

Вперше встановлено, що недостатня нефропротекторна ефективність
еналаприлу зумовлена глибоким порушенням синтезу NO ендотелієм нирок.

Вперше патогенетично обґрунтована доцільність корекції порушеного
ниркового ендотеліального синтезу NO в підвищенні нефропротекторної
ефективності антигіпертензивної терапії.

Вперше доведена нефропротекторна ефективність комбінованої
антигіпертензивної терапії, що включає блокаду РАС, САС і стимуляцію
ниркового синтезу NO.

Підтверджений зв’язок між недостатнім ступенем нічного зниження АТ та
ураженням нирок.

Поглиблені уявлення про негативний вплив зниженого ниркового синтезу NO
на добовий ритм АТ.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлені критерії, що
визначають недостатню ефективність антигіпертензивної терапії в
попереджен-ні ураження нирок. Запропонована комбінована
антигіпертензивна терапія, що включає блокаду РАС, САС і стимуляцію
ниркового синтезу NO та забезпечує попередження гіпертензивного ураження
нирок. Доведена доцільність визна-чення стану ниркової гемодинаміки і
синтезу NO у хворих на ЕГ. Визначені показання для комбінованої терапії
еналаприлом і небівололом у хворих на ЕГ.

Впровадження результатів дослідження в практику. Основні результати
проведеного дослідження впроваджені в лікувальну практику центральної
міської клінічної лікарні №3 та міської лікарні №18 м. Донецька,
терапевтичної клініки Інституту невідкладної і відновної хірургії (ІНВХ)
ім. В.К. Гусака АМН України, спеціалізованої МСЧ №12 м. Харкова,
3-ї міської клінічної поліклініки м. Полтави, Чернівецького обласного
клінічного кардіологічного диспансеру; в навчальний процес Донецького
державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України,
Луганського державного медичного університету МОЗ України, Харківського
державного медичного університету МОЗ України, Української медичної
стоматологічної академії МОЗ України, Буковинського державного медичного
університету МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведений
інформаційно-патентний пошук, визначені мета та задачі роботи. Виконане
клінічне та функціональне обстеження хворих на ЕГ та осіб контрольної
групи, проведене спостереження та лікування, добове моніторування АТ і
його аналіз, вивчення центральної та ниркової гемодинаміки,
функціонального стану ендотелію та нирок. Лабораторні дослідження рівнів
МАУ, метаболітів NO, ШКФ проведені при особистій участі автора. Автором
було запропоновано і обґрунтовано метод підвищення ефективності
лікування АГ на тлі зниженого ендотеліального синтезу NO. Самостійно
проведена статистична обробка отриманих даних, теоретичний аналіз й
узагальнення результатів дослідження. Особисто оформлена дисертаційна
робота, підготовлені до друку матеріали за результатами дослідження.
Особисто здійснено формулювання положень, висновків і практичних
рекомендацій роботи, які виносяться на захист.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
висвітлені і обговорені на науково-практичних конференціях:
„Профілактика та лікування артеріальної гіпертензії в Україні” (Київ,
2004); „Діагностика та лікування ураження серця та нирок при
артеріальній гіпертензії” (Харків, 2004); „Артеріальна гіпертензія:
виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування”
(Івано-Франківськ, 2005); „IX Міжнародний медичний конгрес студентів і
молодих учених” (Тернопіль, 2005); „Достижения отечественной
кардиологии” (Москва, 2005); „Первинна та вторинна профілактика
церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії” (Київ, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 праць, в тому числі: 7 в
спеціалізованих фахових виданнях, затверджених ВАК України (з них 3 без
співавторів), 9 – в матеріалах наукових конгресів, конференцій, тезах
доповідей; отримано деклараційний патент України на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 180 сторінках
друкованого тексту та складається з вступу, огляду літератури,
матеріалів та методів дослідження, 3 розділів власних досліджень,
аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних
рекомендацій, списку використаних джерел, який на 37 сторінках містить
372 джерела (151 кирилицею та 221 латиницею). Робота ілюстрована 23
таблицями та 14 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Первинне обстеження проведене у 244
хворих на АГ різного ступеня важкості в віці від 29 до 74 років та у 32
практично здорових добровольців (18 жінок і 14 чоловіків) в віці від 35
до 64 років (в середньому 50,3±4,1 роки) без ознак гіпертонічної хвороби
(ГХ) та інших захворювань серцево-судинної системи або нирок контрольної
групи.

Всі пацієнти проходили стандартне загальноклінічне обстеження (збирання
анамнезу, фізикальне, інструментальне і лабораторне обстеження). Для
виключення ренопаренхиматозної або вазоренальної гіпертензії у пацієнтів
вивчали анамнез, проводили об’єктивне обстеження, вивчали функціональний
стан нирок, що включав фільтраційну (проба Реберга), концентраційну
(проба Зимницького) функцію, ультразвукове дослідження нирок та ниркових
судин з метою виявлення структурно-функціональних змін і повторні
аналізи сечі.

Після первинного обстеження проведений аналіз результатів вивчення
ниркового кровотоку (НК) за даними доплерографії в перерахунку на
плазмотік дозволив виявити коливання даного параметру в великому
діапазоні. В контрольній групі НК коливався від 800 до 1141 мл/(хвх1,73
м2), в середньому – 935,3±29,9 мл/(хвх1,73 м2).

У обстежених 244 хворих на АГ показники НК були в межах від 381 до 950
мл/(хвх1,73 м2), в середньому – 713,6±27,4 мл/(хвх1,73 м2). У більшої
кіль-кості – 225 хворих (92,2 %) – НК був нижче середньої величини групи
контролю (381-905 мл/(хвх1,73 м2), а у 19 хворих (7,8 %) показники НК
майже дорівнювали середній величині групи контролю або перевищували її
(від 907 до 950 мл/(хвх1,73 м2), тому їх не включили в дослідження. З
225 хворих у 149 пацієнтів (66,2 %) НК був зниженим помірно та коливався
в межах М±3у контрольної групи (574-905 мл/(хвх1,73 м2) – I група, а у
76 хворих (33,8 %) показники НК були значно зниженими та виходили за
межі М±3у контрольної групи (381-572 мл/(хвх1,73 м2) – II група.

Після виключення хворих, які з будь-яких обставин відмовилися від
подальшого спостереження, не мали змоги брати участі в дослідженні, вже
до надходження в стаціонар приймали комбіновану терапію або рівні АТ
передбачали призначення комбінованої антигіпертензивної терапії, в II
групі (основна група спостереження) залишився 71 пацієнт в віці від 36
до 69 років, а в I групі (група порівняння) методом рандомізації
відібрали 75 хворих, які за віком, статтю, тривалістю АГ та її важкістю
були порівнянні з II групою.

75 хворим I групи та 71 хворому II групи призначали еналаприл (препарат
„Берліприл”, фірми „Berlin Chemie, Menarini-Group”, Німеччина) в добовій
дозі 20-40 мг (в 2 прийоми). У 53 хворих I групи та 50 хворих II групи
монотерапія еналаприлом призвела до задовільного антигіпертензивного
ефекту вже через 10-12 днів перебування в стаціонарі. У інших хворих
обох груп АТ на тлі терапії еналаприлом майже не знизився, вони
потребували додаткового призначення інших антигіпертензивних препаратів
та були виключені з дослідження. На цьому етапі ще 3 пацієнти I групи
відмовилися від участі в дослідженні. Таким чином, для подальшого
аналізу залишилося по 50 обстежених в кожній з груп, які дотримувалися
рекомендацій, пройшли всі етапи спостереження та обстеження.

Після 30-денного прийому еналаприлу 39 хворим I групи додатково
призначали метопролол (препарат „Корвітол”, фірми „Berlin Chemie,
Menarini-Group”, Німеччина) в дозі 50-100 мг на добу (в 2 прийоми), а 50
хворим II групи – небіволол (препарат „Небілет”, фірми „Berlin Chemie,
Menarini-Group”, Німеччина) в дозі 5-10 мг на добу (в 1 прийом) терміном
на 90 днів.

Таким чином групу спостереження склали 100 хворих на ГХ II стадії, 1, 2
та 3 ступенів (за класифікацією ВООЗ і Українського наукового товариства
кардіологів), 58 жінок і 42 чоловіки віком від 38 до 65 років (в
середньому 52,3±2,4 роки) з давністю АГ від 2 до 17 років. Перший
ступінь АГ виставляли хворому при систолічному АТ (САТ) в межах 140-159
мм рт. ст. та/або діастолічному АТ (ДАТ) – 90-99 мм рт. ст., 2 ступінь
АГ при САТ від 160 до 179 мм рт. ст. та/або ДАТ – 100-109 мм рт. ст., 3
ступінь при САТ вище за 180 мм рт. ст., а ДАТ за 110 мм рт. ст.

Добовий профіль АТ вивчали за допомогою апарату „Кардиотехника-4000 АД”
(„ИНКАРТ”, Росія), кардіо- та гемодинаміку оцінювали на сонографічному
апараті „Aloka SSD 870” (Японія), НК на апараті „Siemens Sonolain”
(Німеччина) за допомогою лінійного датчику з частотою 2,5 МГц (отримані
показники перераховували на гематокрит), ниркову резистентність за
формулами D.M. Gomez [Шюк О., 1981]. ШКФ (мл/хв), концентрацію
креатиніну в плазмі крові і сечі оцінювали за допомогою спектрофотометру
СФ-4А за методом H. Popper. Функцію ендотелію визначали на плечовій
артерії (ПА) на тлі реактивної гіперемії (РГ) на сонографічному апараті
„Aloka SSD 870”. Концентрацію метаболітів NO – нітритів (NOx) в плазмі
крові та сечі визначали за допомогою спектрофотометру „Specord 200 PC” з
реактивом Гріса, екскрецію альбумінів за допомогою набору
„Микраль-Тест-II” (Німеччина).

Результати оброблені статистично з використанням пакету програм
Microsoft Excel і програми “Biostatistics 4.03” (McGraw Hill, США).

Результати дослідження та їх обговорення. За ступенем АГ, клінічною
симптоматикою, перебігом та тривалістю захворювання, даними анамнезу,
об’єктивного обстеження, загальних аналізів крові та сечі у хворих на ЕГ
в двох групах значущих відмінностей не виявили. САТ в I групі був вищим
на 31,2 %, в II групі – на 33,5 %; ДАТ на 26,4 % та 29,1 %, відповідно
(p0,7). В II групі частіше
(р0,8), складаючи 14,5 % в I групі і 13,6 % в II
групі хворих. В I групі зниження нічного САТ складало 14,8 %, в II групі
– 13,9 %, а ДАТ – 15,9 % та 15,5 %, відповідно (p0,4). Після терапії еналаприлом показники систолічної
функції ЛШ в обох групах достовірно не змінювалися, але виявили
зменшення діастолічної дисфункції.

Більшу частку хворих на АГ (225 пацієнтів – 92,2 %) складали особи з НК
нижче середніх значень групи контролю. У 149 з них (66,2 %) НК був
знижений помірно та коливався в межах М±3у контрольної групи від 574 до
905 мл/(хвх1,73 м2), в середньому – 736,3±24,7
мл/(хвх1,73 м2), (р0,1). Тобто ця група хворих за рівнем НК
адекватно відображає ступінь зниження ренального кровотоку у хворих на
АГ.

В обох групах відмічали зниження НК без порушень серцевого викиду та
змін з боку систолічної функції ЛШ. У хворих II групи рівень НК був
нижче (рTH" h V † ? ? ? ? ’ ” ¶ ae ??a" h o o o o o o o o o o o o o o ??????? o o o o o o o o o o ?kd? o o o o ?H?L›^›p›†›?›??a6?kdn o o o o o o o o o o o o o o @ @ ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? @ @ 1) також залишалася вищою (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020