.

Матриксна металопротеїназа -9 та інші маркери запалення при ішемічній хворобі серця в динаміці лікування статинами (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
148 2478
Скачать документ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

КАЛАШНИК ДАР’Я МИКОЛАЇВНА

УДК:
616-005.4-092-085:577.15:616-002

Матриксна металопротеїназа -9 та інші маркери запалення при ішемічній
хворобі серця в динаміці лікування статинами

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ „Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України”,

м. Харків.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Волков Володимир Іванович, ДУ „Інститут
терапії ім. Л.Т. Малої АМН України”, завідувач відділу атеросклерозу та
ішемічної хвороби серця

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Березняков Ігор Геннадійович, Харківська
медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри
терапії;

доктор медичних наук Кучеренко Олег Данилович, Харківський медичний
університет МОЗ України, професор кафедри внутрішніх та професійних
хвороб.

Захист дисертації відбудеться “19” жовтня 2007 року о 11 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському
державному медичному університеті МОЗ України за адресою:
61022, м. Харків, пр. Леніна, 4

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного
медичного університету МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “19” вересня 2007 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04

к.мед.н., доцент Фролова Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС), патоморфологічною
основою якої є атеросклероз коронарних судин, займає особливе місце
серед серцево-судинних захворювань і є головною причиною смертності та
інвалідизації в індустріально розвинутих країнах світу (Малая Л.Т.,
2001; Коваленко В.М., 2003).

На сьогоднішній день можна стверджувати, що уявлення про атеросклероз є
результатом сприйняття його як багатофакторного захворювання. У сучасній
літературі є дані про значну роль окислених ліпопротеїдів, дисфункції
ендотелію в патогенезі атеросклерозу та дестабілізації ІХС (Лутай М.І.,
2004; Channon K.M., 2000; Li H.,2002; Poredos P.,2001). У роботах
останніх років велике значення приділяється запаленню як одному з
найсуттєвіших факторів, який бере участь у розвитку та прогресуванню
атеросклерозу. Це сприяло формуванню поглядів сучасних авторів на
атеросклероз як на хронічне запальне захворювання (Davies M.J., 1998;
Ross R.,1999; Hansson G.K.,2000; Libby P.,2002). Але незважаючи на
велику кількість публікацій, які присвячені патогенезу атеросклерозу,
дотепер залишаються не вивченими тонкі механізми дестабілізації
атеросклеротичної бляшки (Грацианский Н.А., 2001; Libby P.,2002).

Як відомо, провідна роль у розвитку запальної реакції належить
макрофагам, які продукують матриксні металопротеїнази (ММП) (Kaski
J.C.,2001; Maseri A.,2002; Волков В.І., 2003). Прийнято вважати, що
матриксна металопротеїназа-9 є одним з представників протеолітичних
ферментів, які приймають участь в дестабілізації покришки
атеросклеротичної бляшки (Kai H.,1998; Loftus I.M., 2000; Ковальова
О.М., 2002). У той же час клінічних робіт, які присвячені системній
секреції ММП-9 та її участі в розвитку різних форм ІХС, не так багато.
Дані про взаємозв’язок ММП-9 з ліпідами дуже суперечливі (NojiY., 2001;
Kalela A., 2002; Ardans J.,2002).

У теперішній час вважається, що запобігти виникненню та прогресуванню
захворювання можна шляхом зміни образу життя (відмова від паління,
зниження ваги тіла, підвищення фізичного навантаження та інше) (S.
Yusuf, 2004), а також завдяки призначенню адекватної гіполіпідемічної,
антитромбоцитарної, антидіабетичної терапії (Волков В.І., 2003). Але,
безумовно, найбільш цікавою групою препаратів, у зв’язку з результатами
багатьох досліджень (4S, CARE, LIPID, HPS), по відношенню їх впливу
на смертність від ІХС є статини. Доведена протизапальна дія статинів,
спроможність їх запобігати розриву та сприяти стабілізації
атеросклеротичної бляшки не тільки за рахунок зниження ліпідів крові, а
й завдяки неліпідним (плейотропним) ефектам (Грацианский Н.А., 2002;
Бубнова М.Г., 2004). Проте, більшість досліджень проведено in vitro (
Bellosta S., 1998; Aikawa M., 2001; Inoue I ., 2000; Weitz-Schmidt G.,
2001). Залишається маловивченим питання визначення дози, яка спричиняє
той чи інший плеотропний ефект, а також строків їх виявлення.

Таким чином, необхідність глибокого вивчення механізмів формування та
розвитку захворювання, а також пошуку нових, більш ефективних підходів
до терапії, яка проводиться, є вельми актуальним завданням.

Вивченню цих питань і присвячена дана дисертаційна робота, що дозволить
з нових позицій підійти до підвищення ефективності терапії, що
проводиться.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота „Матриксна металопротеїназа-9 та інші маркери
запалення при ішемічній хворобі серця в динаміці лікування статинами”
виконана у межах науково-дослідної роботи відділу атеросклерозу та
ішемічної хвороби серця ДУ „Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України”:
„Вивчити вплив статинів на метаболізм оксиду азоту та функціональний
стан ендотелію у хворих на ішемічну хворобу серця” (№ держреєстрації
00104U002452).

Мета і завдання дослідження: підвищити ефективність лікування хворих
на ІХС (стабільна та нестабільна стенокардія) на основі вивчення
маркерів запалення (СРБ, ФНП-б) та матриксної металопротеїнази-9 в
динаміці лікування статинами.

Для досягнення мети вирішувалися такі завдання:

1. Визначити рівень ММП-9 при стабільній та нестабільній стенокардії.

2. Оцінити взаємозв’язок між ММП-9 та показниками ліпідного спектру
крові.

3. Встановити рівень маркерів запалення (ФНП-б, СРБ) та маркерів
ендотеліальної дисфункції (NO2, NO2 + NO3, МДА, SH-групи) при стабільній
і нестабільній стенокардії та визначити їх зв’язок з ММП-9.

4. Оцінити вплив симвастатину на толерантність до фізичної напруги (за
даними тредміл-тесту) та функціональний стан ендотелію за результатами
проби з реактивною гіперемією.

5. Оцінити ефекти різних доз (20 та 40 мг) симвастатину на рівень
ММП-9, СРБ, ФНП-б, МДА, SH-групи, NO2 , NO2 + NO3 та клінічний перебіг
захворювання.

Об’єкт дослідження: різні форми ІХС (стабільна стенокардія напруги
II-III ФК та нестабільна (прогресуюча) стенокардія).

Предмет дослідження: ММП-9, СРБ, ФНП – б, ліпідний спектр крові, МДА,
SH-групи, NO2, NO2 + NO3, взаємозв’язок вивчаючих показників між собою
та клінічним перебігом захворювання.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні, ферментативний,
імуноферментний, фотометричний.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі набуло подальшого
розвитку вивчення ролі матриксної металопротеїнази-9 та маркерів
запалення (СРБ, ФНП-б) як у хворих зі стабільною стенокардією, так і
при дестабілізації перебігу ІХС. Встановлено прямий кореляційний зв’язок
між рівнем ММП-9 та маркерами запалення у хворих з нестабільною
стенокардією.

На відміну від попередньо існуючих досліджень, визначено підвищення
сироваткової концентрації ММП-9 лише у хворих з нестабільною
стенокардією та рівнем ОХС > 6,35 ммоль/л, ХС ЛПНП > 4,46 ммоль/л, ТГ >
1,87 ммоль/л та ОХС > 6,03 ммоль/л, ХС ЛПНП > 4,39 ммоль/л, ТГ > 1,82
ммоль/л – у хворих зі стабільною стенокардією, яке свідчить про те, що
при ІХС значне підвищення атерогених ліпідів може бути одним із
факторів, який сприяє підвищенню рівня матриксних металопротеїназ.

У дослідженні з симвастатином 20 та 40 мг на добу у хворих з
нестабільною стенокардією встановлена перевага дози 40 мг не тільки за
впливом на рівень ліпідів, але й на сироватковий рівень ММП-9, МДА, що
обумовлює доцільність раннього призначення симвастатину в стартовій дозі
40 мг на добу у даній групі хворих. Отримані результати поповнили
існуючі дані щодо раннього розвитку плеотропних ефектів статинів, таких,
як протизапальний та ендотелій протекторний, які розвиваються вже через
14 днів терапії симвастатином.

Уперше продемонстрована антиішемічна ефективність симвастатину за
результатами тредміл-тесту через місяць терапії, яка, певно, обумовлена
плеотропними ефектами симвастатину (нормалізація функції ендотелію,
протизапальні ефекти).

Набуло подальшого розвитку положення про те, що характер перебігу
захворювання поряд з загальноприйнятими факторами ризику залежить від
прихильності до прийому симвастатину.

Практичне значення отриманих результатів. Обґрунтовано раннє (з перших
діб госпіталізації) визначення сироваткового рівня ММП-9,СРБ та ФНП-б
для оцінки дестабілізації перебігу ІХС та ефективності терапії
симвастатином. За результатами роботи отримано два деклараційні патенти
України на винахід: “Процес контролю ефективності статинів у лікуванні
хворих з гострим коронарним синдромом” (№ 20726 UA, МПК (2007) A61K
31/35;G01N33/483; G01N33/49 ) та “Процес оцінки ефективності терапії
статинами у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС)” (№ 7059 UA, МПК 7:
G01N33/48; A61B5/00; А61К31/00 ).

Отримані важливі для практичної медицини результати, які свідчать про
те, що призначення симвастатину з перших днів дестабілізації ІХС у дозі
40 мг на добу більше сприяє зниженню рівня ММП-9, МДА, ніж 20 мг.

Встановлено більш виразний вплив дози 40 мг симвастатину на показники
клінічного перебігу захворювання (кількість госпіталізацій з приводу
дестабілізації ІХС, кардіоваскулярна смерть), що дозволяє рекомендувати
прийом статинів усім хворим з ІХС тривалий період (не менше 12 місяців)
для покращення прогнозу захворювання.

Результати роботи впроваджені в практику роботи інфарктного відділення
ДУ „Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України”, кардіологічних
відділень обласних клінічних лікарень м. Дніпропетровська, Миколаєва,
Кіровограда, Чернігова.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто обґрунтовано
актуальність проблеми. Мета та задачі дослідження, висновки та практичні
рекомендації сформульовані автором самостійно.

Дисертант проводила відбір та обстеження тематичних хворих,
забезпечувала своєчасний забір крові, брала участь у підборі
диференційованої терапії, проводила моніторинг клінічного стану в
динаміці лікування. Автор дисертаційної роботи формувала базу даних,
проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати
роботи оприлюднені й обговорені на Всеукраїнській науково-практичної
конференції з міжнародною участю “Вклад молодих вчених у розвиток
медичної науки та практиці” (Харків, 2006); дев’ятнадцятій щорічній
сесії, присвяченій підсумковим та перехідним етапам НДР 2005г
“Досягнення та проблеми у діагностиці та лікуванні захворювань
внутрішніх органів” (Харків, 2005); науково-практичній конференції
“Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування
внутрішніх хвороб (присвячена пам’яті академіка Л.Т.Малої)” (Харків,
2005); науково-практичній конференції „Щорічні терапевтичні читання :
роль медичної науки в рішенні проблем внутрішніх хвороб” (Харків,
2007); конференції молодих учених у рамках Дня науки (Харків, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 9 наукових
робіт, з них 4 статті в журналах, рекомендованих ВАК України, 3 тез в
матеріалах вітчизняних та міжнародних науково-практичних конференцій та
конгресів, отримано 2 деклараційні патенти України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 140
сторінках друкованого тексту, ілюстрована 8 малюнками та 16 таблицями.
Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і
методів дослідження, 3 розділів власних спостережень, закінчення,
висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел.
Бібліографічний перелік містить 257 джерел, з них 42 кирилицею та 215
латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика обстежених хворих і методи дослідження. При
виконанні роботи було обстежено 156 хворих з різними формами ІХС
(стабільна та нестабільна (прогресуюча) стенокардія), які знаходилися на
лікуванні в ДУ „Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України”. На першому
етапі було обстежено 110 хворих на ІХС: 48 ( 43,6%) хворих зі стабільною
стенокардією напруги II-III ФК (ССН) та 62 (56,4%) – з нестабільною
(прогресуючою) стенокардією (НС). Серед пацієнтів було 79 (74%)
чоловіків і 31 (26%) жінка, середній вік яких становив (59,39+1,27)
років. Контрольну групу склали 15 практично здорових осіб, середній вік
яких – (52,1+2,3) роки. Критеріями включення в дослідження були: інфаркт
міокарду в анамнезі не менш ніж за 6 місяців до включення в дослідження
і/або наявність ІХС, яка була підтверджена вєлоергометрією чи
тредміл-тестом і/або коронарографія, стентування або аортокоронарне
шунтування в анамнезі. Діагноз НС встановлювали на підставі даних
клінічних, електрокардіографічних та біохімічних досліджень згідно з
класифікацією, затвердженою в 2001 році VI Національним конгресом
кардіологів. Критеріями включення таких хворих були: строк
дестабілізації перебігу захворювання не більше 3 діб у вигляді
підсилення або збільшення кількості ангінозних нападів з депресією
сегменту ST на 1 мм і більше і /або інверсією зубця Т на 2 мм і більше
щонайменш у двох відведеннях на ЕКГ.

Критеріями виключення хворих з дослідження була серцева недостатність
(III-IV ФК за класифікацією NYHA) та систолічна дисфункція лівого
шлуночка (ФВ ? 45%), онкологічні та інфекційні захворювання, наявність
ендокринної патології, гемодинамічно значимі стенози артерій нижніх
кінцівок, наявність ниркової або печінкової недостатності.

Серед факторів ризику ІХС гіпертонічну хворобу відмічали у 99 (90 % )
хворих, ожиріння у 27 (24,6 %), 62 (56 % )хворих палили, обтяжлива
спадкоємність по серцево-судинним захворюванням була у 53 (48 %),
цукровий діабет, II тип, легкого перебігу, у 5 хворих (4,5%).

За даними анамнезу 61 пацієнт (55,4%) переніс один інфаркт міокарда, 15
хворих (13,6 %)– два інфаркти міокарда.

Усім обстеженим проводили стандартне клінічне дослідження, яке включало:
збір скарг, анамнезу життя та захворювання, об’єктивне дослідження,
клінічний аналіз крові та сечі, біохімічний аналіз крові з метою
виключення супутньої патології. Кров на біохімічні дослідження забирали
із ліктьової вени уранці, натще, не раніше 10 годин після останнього
приймання їжі.

Моніторинг стану хворих здійснювався через 14 днів та 1 місяць усім 110
хворим. Віддалений результат терапії був оцінений у 156 хворих з ІХС
через 12 місяців спостереження, при цьому кількість нападів стенокардії
була оцінена вже через 1 місяць терапії.

До надходження у клініку всі пацієнти отримували інгібітори
ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), бета-адреноблокатори,
аспірин. Хворі з НС були рандомізовані на три групи в залежності від
призначеної терапії: I (15 хворих) – отримували аспірин і/або
клопідогрель, бета-адреноблокатори, ІАПФ, низькомолекулярний гепарин; II
група (18 хворих) – аспірин і/або клопідогрель, бета-адреноблокатори,
ІАПФ, низькомолекулярний гепарин, симвастатин (“Вазилип”, фірма KRKA,
Словенія) у дозі 20 мг/добу, III група (29 осіб) – аспірин і/або
клопідогрель, бета-адреноблокатори, ІАПФ, низькомолекулярний гепарин,
симвастатин 40 мг/добу.

Хворі зі СС були поділені таким чином: I група (18 пацієнтів) –
отримувала аспірин, бета-адреноблокатори, ІАПФ, нітрати, II (30 хворих)
– аспірин, бета-адреноблокатори, ІАПФ, нітрати, симвастатин у дозі 20
мг/добу.

Контроль безпеки терапії симвастатином здійснювався шляхом визначення у
сироватці крові АсАТ, АлАТ на 7 та 14 добу прийому препарату. Побічним
ефектом вважалось підвищення рівня трансаміназ сироватки крові в 3 та
більше разів від верхньої позначки норми та/або КФК – більше ніж в 5
разів від вихідних значень, скарги хворого на біль у м’язах, диспепсичні
розлади, алергійні реакції тощо.

Визначення у сироватці крові рівня ММП-9, ФНО-б та СРБ проводили
імуноферментним методом з використанням тест-системи “QuantikineТМ; R&D
Systems” (Велика Британія), „Вектор-Бест”(Росія) та “ИМТЭК” (Росія),
згідно інструкції виробника.

Визначення у плазмі вмісту малонового диальдегіду (МДА),
сульфгідрильних груп (SH-групи), нітриту (NO2) визначали фотометричним
методом (Захария Е.А., 1989;Северина С.Е., 1989; Смердова Л.Н., 1999).
Суму метаболітів (NO2 + NO3 ) визначали з використанням набору реактивів
“Total nitric oxide” (“R&D Systems”, Велика Британія) після
відновлювання нітриту до нітрату нітратредуктазою. Вміст ЗХС, ТГ, ХС
ЛПВЩ визначали ферментативним методом з використанням наборів реактивів
“Human” (Німеччина). Рівень холестерину ліпопрпотеїдів низької щільності
(ХСЛПНЩ) обчислювали за формулою W.T. Friedеwald: ХСЛПНЩ (ммоль/л) =
(ЗХС-ТГ/2.2-ХСЛПВЩ).

Пробу з реактивною гіперемією проводили на ультразвуковій системі
“General Electric Logic 5” (США) з використанням лінійного
мультичастотного датчика 7 МГц за методикою D. S. Celermajer і
співавт.,1992.

Тредміл-тест проводили на цифровій кардіодіагностичній системі з
біговою доріжкою виробництва “Cardio-Control” (Нідерланди) з
використанням протоколу ACIP.

Статистичний аналіз результатів проводили з використанням статистичної
програми “Statistica 6,0”, “Microsoft Excel 2000”. Отримані результати
оброблені методами варіаційної статистики з оцінкою достовірності за
t-критерієм Стьюдента. Різницю вважали достовірною при p6,03 ммоль/л (III тертіль); ХС ЛПНЩ:
4,39ммоль/л; ХС ЛПВЩ: 0,98ммоль/л; ТГ: 1,82 ммоль/л., дозволило виявити достовірне збільшення ММП-9 у
верхній тертілі за рівнем ЗХС в порівнянні з групою контролю. У I та II
групі рівень ММП-9 був менший та статистично не відрізнявся від
контролю. Виявлений позитивний кореляційний зв’язок між ЗХС та ММП-9
тільки у III тертілі (r=+0,73, p 6,35, ХС ЛПНЩ >4,46 ммоль/л (р 1,87
ммоль/л (р 6,03 ммоль/л, ХС ЛПНЩ
> 4,39ммоль/л, ТГ > 1,82 ммоль/л (III тертіль) та у хворих з
нестабільною стенокардією та рівнем ЗХС > 6,35 ммоль/л, ХС ЛПНЩ >
4,46ммоль/л, ТГ > 1,87 ммоль/л. Це може свідчити про те, що при ІХС
значне підвищення ліпідів може бути одним із факторів, які сприяють
підвищенню матриксних металопротеїназ.

При аналізі динаміки ФНП-б у хворих зі стабільною стенокардією було
встановлено достовірне збільшення концентрації цього показника в
порівнянні з контролем (p0,05), однак, статистично вагоме зниження СРБ в порівнянні з
показниками до лікування було досягнуто тільки через 4 тижні лікування
(1,37±0,12 мг/л, р 8 d h 246r¦??„ ® i 4 6 8 f h ? 4„ † ? ® ® @ @ @ @ @ > група) призвело до зниження рівня ММП-9 відносно його вихідного
значення (р0,05)
(табл.2). У результаті лікування симвастатином у дозі 40 мг на добу
рівень ММП-9 знизився на 23,7% (р
0,05) проти (6,58±0,51) та (6,3±0,55) (р> 0,05), які не приймали
статини (I група).

Різниця в потребі нітрогліцерину за тиждень склала: з (8,6±1,29) до
(6,7±0,71) пігулок нітрогліцерину в II групі (p>0,05) та з (8,0±1,11) до
(7,3±1,03) ( р> 0, 05) – в I групі.

У хворих зі стабільною стенокардією, які отримували симвастатин,
наприкінці 4 тижня терапії також спостерігалась тенденція до зменшення
кількості ангінозних нападів в порівнянні з хворими I групи: з (
4,82±0,37) до (4,2±0,37), (p> 0,05).

За 1 місяць спостереження нами було виявлено 2 випадки повторної
госпіталізації в I групі (1 – у зв’язку з інфарктом міокарда та 1 – з
приводу нестабільної стенокардії). В II та III групах повторних
госпіталізацій не було.

За період спостереження в групі хворих з нестабільною стенокардією, які
отримували симвастатин у дозі 20 та 40 мг, клінічних проявів міопатії не
зареєстровано. Підвищення рівня АсАТ, АлАТ не більше ніж у 3 рази
зареєстровано у 2 пацієнтів на 7 добу та у 1 хворого на 14 добу. Через
6 місяців у 1 пацієнта відмічено підвищення рівня АсАТ, АлАТ більш ніж у
3 рази та мало асимптомний характер. Через 12 місяців у 2 хворих II
групи відмічено підвищення рівня трансаміназ сироватки крові більш ніж у
3 рази по відношенню до верхньої межі норми.

Постгоспітальний перебіг через 12 місяців лікування реєструвався шляхом
телефонного опитування хворих або їх близьких родичів та аналізом
випадків кардіоваскулярної смерті та госпіталізацій з приводу
дестабілізації ІХС. Для оцінки клінічного перебігу ці показники були
об’єднані у комбіновану кінцеву крапку.

Отримані результати свідчать про те, що найбільша кількість
комбінованої кінцевої крапки була на 6-8 місяці після виписки зі
стаціонару. Це може бути пов’язано зі зниженням прихильності до терапії
або прогресуванням захворювання.

Також виявлено достовірне зниження кількості небезпечних подій у
хворих, які отримували статини ( р 6,35 ммоль/л, ХС ЛПНЩ> 4,46 ммоль/л
і ТГ > 1,87 ммоль/л- у хворих з нестабільною стенокардією та ЗХС> 6,03
ммоль/л, ХС ЛПНЩ> 4,39 ммоль/л і ТГ > 1,82 ммоль/л – у хворих зі
стабільним перебігом захворювання) може свідчити про те, що при ІХС
значне підвищення атерогених ліпідів є одним із факторів, який сприяє
підвищенню концентрації матриксних металопротеїназ.

4. Симвастатин має власну антиішемічну активність, обумовлену, певно,
переважно плеотропними ефектами (нормалізація функції ендотелію,
протизапальні ефекти), про що свідчать дані тредміл-тесту після
місячного прийому препарату.

5. Встановлений достовірний вплив дози 40 мг симвастатину на рівень
ММП-9, а також на МДА у хворих з нестабільною стенокардією, що
обґрунтовує доцільність раннього (з першої доби госпіталізації)
призначення симвастатину хворим з гострим коронарним синдромом в
стартовій дозі 40 мг на добу.

6. За результатами річного спостереження характер перебігу захворювання
(кардіоваскулярна смерть, госпіталізація з приводу дестабілізації
перебігу ІХС ) поряд з загальноприйнятими факторами ризику залежать від
маркерів запалення та прихильності до прийому симвастатину.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Визначення сироваткового рівня ММП-9 у хворих з ГКС рекомендовано
використовувати у якості маркера дестабілізації перебігу захворювання.

2. Показники ендотеліальної дисфункції ( ендотелій залежна вазодилатація
при проведенні проби з реактивною гіперемією, NO2) доцільно
використовувати для оцінки ефективності терапії статинами у хворих з ІХС
(деклараційний патент № 7059 UA, МПК 7: G01N33/48; A61B5/00; А61К31/00).

3. Оцінка сироваткового рівня ММП-9 та СРБ може бути використана у
якості контролю протизапальної ефективності статинів у лікуванні хворих
з ГКС ( деклараційний патент № 20726 UA, МПК (2007) A61K
31/35;G01N33/483; G01N33/49).

4. Для покращення показників клінічного перебігу захворювання (зменшення
кількості госпіталізацій з приводу дестабілізації ІХС, кардіоваскулярної
смерті), доцільне раннє призначення симвастатину хворим з гострим
коронарним синдромом в стартовій дозі 40 мг на добу строком щонайменше
12 місяців.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ

1. Волков В.И., Калашник Д.Н., Серик С.А. Изменение уровня матриксной
металлопротеиназы-9 у больных со стабильной и нестабильной стенокардией
// Український терапевтичний журнал. – 2006. – №1 – С.4-7 (здобувачем
проведено обстеження пацієнтів, статистична обробка та аналіз отриманих
даних, підготоввка статті до друку).

2. Калашник Д.Н., Волков В.И. Влияние симвастатина на сывороточный
уровень оксида азота, фактора некроза опухолей ( и матриксной
металлопротеиназы-9 у больных с нестабильной стенокардией // Крымский
терапевтический журнал.-2006.-№ 3 – С.78-81 (здобувачем проведено
обстеження пацієнтів, написання та підготовка статті до друку).

3. Волков В.І., Яковлєва Л.М., Бондар Т.М., Ченчик Т.О., Калашник Д.М.
Дозозалежний вплив симвастатину на активність запального процесу у
хворих на гострий коронарний синдром без підйому сегменту SТ //
Український кардіологічний журнал.-2006.-№ 6 -С.24-27 (здобувач
проводила обстеження пацієнтів, аналіз отриманих результатів, готувала
роботу до друку).

4. Волков В.И., Бондарь Т.Н., Яковлева Л.Н., Калашник Д.Н. Влияние
статинов на сывороточное содержание С-реактивного белка и матричнной
металлопротеиназы-9 при остром коронарном синдроме без подъема сегмента
ST // Серце і судини. – 2007. – № 2- С. 59-64 (здобувач приймала участь
в обстеженні пацієнтів).

5. Деклараційний патент Украины № 7059 МПК 7 G01N 33/48, А61В 5/00/
Волков В.И., Яковлева Л.Н., Калашник Д.Н., Бондарь Т.Н.; заявитель
Институт терапии АМНУ и Волков В.И., Яковлева Л.Н., Калашник Д.Н.,
Бондарь Т.Н.- Заявка № 20040605052; заявлено 25.06.2004 г.;
опубл.15.06.2—5; Бюл. № 6. “Процес оцінки ефективності терапії статинами
у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС)” (здобувачем надано клінічні
приклади, підготовлено заяву до друку).

6. Деклараційний патент України № 20726 МПК 51 А61K 31/35, G01N 33/483,
G01N 33/49 Волков В.І., Калашник Д.М., Бондар Т.М. Яковлева Л.М.;
заявник ДУ ”Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України” Волков В.І.,
Калашник Д.М., Бондар Т.М. Яковлева Л.М.- Заява № u200607943; заявлено
14.07.2006 р.; опубл. 15.02.2007; Бюл.№2 „ Процес контролю ефективності
статинів у лікуванні хворих з гострим коронарним синдромом” (здобувачем
розроблено і літературно оформлено заяву на винахід, здійснена
підготовка заяви до друку).

7. Калашник Д.М. Рівень ММП-9 при ішемічній хворобі серця // Матеріали
науково-практичної конференції: “Терапевтичні читання: алгоритми
сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб” присвячена пам’яті
академіка Л.Т.Малої. -Харків, 2005.-С.87 (здобувачем проведено
клініко-інстументальне обстеження, статистична обробка матеріалів,
написання тез).

8. Волков В.И., Калашник Д.Н., Яковлева Л.Н., Бондарь Т.Н., Клещевникова
Л.Л. Влияние симвастатина на маркеры стабильности атеросклеротического
процесса у больных ОКС // Материалы XIII российского национального
конгресса: ”Человек и лекарство”.- Москва.- 2006.- С.90-91 (здобувачем
проведено клініко-інстументальне обстеження, статистична обробка
матеріалів, написання тез).

9. Калашник Д.Н., Волков В.И., Исаева А.С. Фактор некроза опухолей –б в
сыворотке крови у больных ишемической болезнью сердца // Матеріали
науково-практичної конференції: “Профілактика, діагностика та
лікування-основні складові терапії”.- Харків.-2006.-С.33 (здобувачем
проведено клініко-інстументальне обстеження, статистична обробка
матеріалів, написання тез).

АНОТАЦІЯ

Калашник Д.М. Матриксна металопротеїназа-9 та інші маркери запалення при
ішемічній хворобі серця в динаміці лікування статинами. -Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.11-кардіологія.- Харківський державний медичний
університет МОЗ України, м.Харків, 2007.

Дисертаційна робота присвячена питанню підвищення ефективності
лікування

хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС ) (стабільна та нестабільна
стенокардія). У проведеному дослідженні вивчався вплив різних доз
симвастатину на ліпідний спектр, маркери запалення, матриксну
металопротеїназу -9, показники, що характеризують ендогенний синтез та
біодоступність оксиду азоту та клінічно-функціональні показники в
динаміці лікування.

Отримані дані свідчать про підвищення прозапальних маркерів при
стабільній стенокардії. При нестабільній стенокардії в порівнянні зі
стабільною стенокардією має місце достовірне підвищення не тільки
маркерів запалення, але й ММП-9. Протизапальний та ендотелій
протекторний ефекти розвиваються вже через 14 днів. Антиішемічна
властивість симвастатину обумовлена, певно, переважно плеотропними
ефектами (нормалізація функції ендотелію, протизапальні ефекти), про що
свідчать дані тредміл-тесту після місячного прийому препарату. За
результатами річного спостереження встановлено, що поряд з
загальноприйнятими факторами ризику характер перебігу захворювання
(кардіоваскулярна смерть, госпіталізація з приводу дестабілізації
перебігу ІХС) залежить від маркерів запалення та схильності до прийому
симвастатину, а саме, раннє (з першої доби госпіталізації) призначення
симвастатину у стартовій дозі 40 мг на добу покращує клінічний перебіг
захворювання.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія,
нестабільна стенокардія, маркери запалення, ліпідний спектр, матриксна
металопротеїназа-9, симвастатин, тредміл-тест, функція ендотелію,
перебіг захворювання.

АННОТАЦИЯ

Калашник Д.Н. Матриксная металлопротеиназа-9 и другие маркеры воспаления
при ишемической болезни сердца в динамике лечения статинами. -Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.11-кардиология.- Харьковский государственный
медицинский университет МОЗ Украины, г.Харьков, 2007.

Диссертационная работа посвящена вопросам повышения эффективности
лечения больных с разными формами ишемической болезни сердца
(стабильная и нестабильная стенокардия). В проведенном исследовании
изучалось влияние различных доз симвастатина на липидный спектр, маркеры
воспаления (С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухолей-б
(ФНО-б)), матриксную металлопротеиназу-9 (ММП-9), показатели,
характеризующие эндогенный синтез (NO2 , NO2+NO3) и стабильность (МДА,
SH-групи )оксида азота, клинико-функциональные показатели в динамике
лечения.

Обследовано 156 больных с ИБС. На первом этапе было обследовано 110
больных с ИБС: 62 (56,4%) больных с нестабильной (прогрессирующей)
стенокардией (НС), 48 ( 43,6%)-со стабильной стенокардией напряжения
II-III ФК (СС), средний возраст которых составил (59,39+1,27) лет.

Больные с НС были рандомизированы на три группы терапии: I группа(15
больных) получала аспирин и/или клопидогрель, бета-адреноблокаторы,
ИАПФ, низкомолекулярный гепарин; II (18 больных) –к терапии, указанной
выше, получала симвастатин в дозе 20 мг/сутки, III группа (29 человек)
– симвастатин 40 мг/сутки. Пациенты СС разделены на две группы: I
группа (18 пациентов) получала аспирин, бета-адреноблокаторы, ИАПФ,
нитраты, II (30 пациентов) – вышеуказанную терапию + симвастатин 20
мг/сутки.

Установлено повышение уровня СРБ и ФНО-б при СС. При НС по сравнению со
СС имеет место достоверное повышение не только маркеров воспаления, но и
ММП-9. Более значимое повышение уровня ММП-9 отмечено у больных ИБС с
перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе по сравнению с пациентами без
инфаркта миокарда.

Продемонстрировано, что использование таких показателей, как проба с
реактивной гиперемией и уровня NO2, целесообразно для оценки
эффективности терапии статинами у больных с ИБС, а раннее определение
СРБ и ММП-9 может быть использовано в качестве оценки эффективности
лечения статинами больных с острым коронарным синдромом (ОКС).

В работе показано, что противовоспалительные и эндотелийпротекторные
эффекты развиваются уже через 14 дней терапии. Через 4 недели терапии
продемонстрирована собственная антиишемическая активность симвастатина,
обусловленная, по-видимому, преимущественно плеотропными эффектами
(нормализация функции эндотелия, противовоспалительные эффекты), о чем
свидетельствуют данные тредмил-теста.

Установлено достоверное влияние дозы 40 мг симвастатина на уровень ММП-9
и МДА у больных с нестабильной стенокардией, что обосновывает
целесообразность раннего назначения симвастатина больным с ОКС в
стартовой дозе 40 мг.

Показано, что наряду с общепринятыми факторами риска характер течения
заболевания зависит от маркеров воспаления и приверженности к терапии
статинами. Так, раннее (с первого дня госпитализации) применение
симвастатина в стартовой дозе 40 мг способствует улучшению клинического
течения заболевания.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, ОКС, маркеры воспаления,
липидный спектр, матриксная металлопротеиназа-9, симвастатин,
тредмил-тест, функция эндотелия, течение заболевания.

SUMMARY

Kalashnik D.N. Matrix metalloproteinase – 9 and other inflammation
markers in ischemic heart disease in the dynamic of the treatment with
statins.- The manuscript.

Thesis for a candidate’s degree by speciality 14.01.11-cardiology.-
Kharkov state medical university of Ministry of Health of Ukraine,
Kharkov, 2007.

The dissertation is dedicated to the problem of the enhancing of the
efficacy of the treatment of ischemic heart disease (stable and unstable
angina). The effect of different simvastatin doses on the plasma lipids
subclasses, inflammation markers, matrix metalloproteinase, parameters
of endogenous synthesis and bioavailability of nitric oxide, clinic and
functional characteristics in the dynamic of the treatment were studied
in the present work.

The date showed increase of proinflammatory markers in patients with
stable angina. In patients with unstable angina in comparison with
stable angina occurred not only increase of proinflammatory markers but
also the elevation of metalloproteinase – 9. Antiinflammation and
endothelium protection effects were developed in 14 days.

The data obtained from treadmill-test confirmed the presence of
simvastatin ability to enhance antiischemic effect of therapy.
Antiischemic effects of simvastatin was developed due to pleotropic
effects (normalization of endothelium function, antiinflamation
effects). The one year follow-up showed that inflammation markers and
compliance to the therapy with simvastatin could predict outcomes
(cardiovascular death, hospitalizations due to cardiovascular
destabilization). Also, the positive effect on the prognosis was shown
for early prescription of simvastatin in dose 40 mg.

Key words: ischemic heart disease, stable angina, unstable angina,
inflammation markers, plasma lipid subclasses, matrix
metalloproteinase-9, simvastatin, endothelium function, prognosis.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АлАТ – аланінамінотрансфераза

АсАт – аспартат-амінотрансфераза

ГКС – гострий коронарний синдром

ЗХС – загальний холестерин

ІАПФ – інгибітор ангіотензин перетворюючого ферменту

ІМ – інфаркт міокарда

ІХС – ішемічна хвороба серця

КФК – креатінфосфокіназа

МДА – малоновий діальдегід

ММП-9 – матриксна металопротеїназа-9

НС – нестабільна стенокардія

СРБ – С-реактивний білок

ССН – стабільна стенокардія напруги

ТГ – тригліцериди

ФК – функціональний клас

ФНП-б – фактор некрозу пухлин альфа

ХС ЛПВЩ – холестерин ліпопротеїнів високої щільності

ХС ЛПНП – холестерин ліпопротеїнів низької щільності

SH – група – сульфгідрильна група

NO – оксид азоту

Калашник Дар’я Миколаївна

Матриксна металопротеїназа-9 та інші маркери запалення при ішемічній
хворобі серця в динаміці лікування статинами

(Автореферат)

Підписано до друку 12.09.2007 р. Здано до друку 17.09.2007 р.

Формат 60х84/16. Папір офсетний. Гарнітура Times New Roman

Друк офсетний. Ум.друк.арк. 0,9. Тираж 100 прим. Зам. №

Надруковано у друкарні ПП „Стиль-Іздат”, 61022, м.Харків, пл.Свободы 7,

Т. (057) 758-01-08.

PAGE 20

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020