.

Клініко-гемодинамічні, патогенетичні механізми розвитку післяінфарктної дисфункції лівого шлуночка та можливості її фармакологічної корекції (авторефе

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
116 6408
Скачать документ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

КНЯЗЬКОВА ІРИНА ІВАНІВНА

УДК 616.127-005.8-06:616.12-008.46-092-085

„Клініко-гемодинамічні, патогенетичні механізми розвитку післяінфарктної
дисфункції лівого шлуночка та можливості її фармакологічної корекції”

14.01.11 – Кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ
України

Наукові консультанти:

– академік НАН і АМН України та РАМН, доктор медичних наук, професор

– член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

Біловол Олександр Миколайович, Харківський державний медичний
університет МОЗ

України, професор кафедри госпітальної терапії і клінічної
фармакології.

Офіційні опоненти:

– член-кореспондент НАН, академік АМН України, доктор медичних наук,
професор

Коркушко Олег Васильович, ДУ “Інститут геронтології АМН України”,
завідувач відділом

клінічної фізіології і патології внутрішніх органів, м. Київ;

– заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук,
професор

Волков Володимир Іванович, ДУ “Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН
України”, завідувач

відділом атеросклерозу та ішемічної хвороби серця, м. Харків;

– доктор медичних наук, професор Візiр Вадим Анатолійович, Запорізький
державний

медичний університет МОЗ України, завідувач кафедрою госпітальної
терапії № 1.

Захист відбудеться 21.09.2007 року о 10.00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному
медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4;
т.707-73-27).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного
медичного університету (м. Харків, пр. Леніна, 4; т.707-73-27).

Автореферат розісланий 21.08.2007 року.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к.мед.н., доцент Т.В.Фролова.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Ішемічна хвороба серця (ІХС), зокрема інфаркт
міокарда (ІМ), є одним з головних факторів розвитку серцевої
недостатності (СН), провідною причиною захворюваності, смертності та
інвалідизації населення (Моїсеєв В.С., 2005; Hellermann J.P. et al.,
2003). Після трансмурального ІМ розвивається ремоделювання лівого
шлуночка (ЛШ) – комплекс структурно-функціональних змін інфарційованого
і неураженого міокарда, спрямованих на підтримку серцевого викиду й
адекватного міокардіального стресу (МС), що спричинюють прогресування
дисфункції ЛШ, появу ознак СН і погіршення виживаності пацієнтів
(Бокерія Л.А., 2002; Ольбінська Л.І, Сизова Ж.Н., 2001; Флоря В.Г.,
1997). Одним з компонентів процесу ремоделювання є порушення
діастолічної функції ЛШ (Агеєв Ф.Т., 2003; Бєлєнков Ю.Н., 2002; Жарiнов
О.Й., 2000; Pfeffer M.A., 1985). У клінічних роботах показано, що
порушення діастолічного наповнення ЛШ у хворих на ІМ забезпечує
додаткову прогностичну інформацію (Цисіна К.Н., 2002; Poulsen S.H.,
2001; Mшller J.E. et al., 2000). При цьому основу дисфункції міокарда
складають не тільки його необоротні зміни, але й стан кардіоміоцитів,
при якому вони зберігають життєздатність, незважаючи на порушення їхньої
скорочувальної функції (гібернація, оглушення міокарда) (Лутай М.І. та
ін., 2006; Лопатін Ю.М., 2003). Мало вивчено можливість застосування
стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну в прогнозуванні
процесів післяінфарктного ремоделювання.

У дослідженнях показано, що надмірна нейрогуморальна активація у хворих
на гострий ІМ (ГІМ) так само несприятлива, як і при хронічній СН (ХСН)
(Малая Л.Т., Горб Ю.Г., 2002). Терапевтичні втручання, спрямовані на
блокаду вазоконстриктивних субстанцій, показово збільшують виживаність і
знижують серцево-судинні ускладнення. У клінічних дослідженнях
підтверджено, що (-адреноблокатори й інгібітори
ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) поліпшують показники
виживаності, знижують реінфаркти та уповільнюють ремоделювання ЛШ
(Терещенко С.Н. та ін., 2006; Амосова К.М. та ін., 2004; Арутюнов Г.П.
та ін.; 2004; Petersen C. et al., 2003; Gottlieb S. et al., 1998; Yusuf
S. 1993). Деякі потенційно привабливі переваги визначають спроби
використання з цією метою антагоністів АТ1-рецепторів ангіотензину II, у
зв’язку з більш повною блокадою ангіотензину II (АII) незалежно від
шляху його утворення, дією на тканинному рівні, відсутність характерних
для інгібіторів АПФ побічних ефектів, краща переносимість, а також
антагоністів альдостерону.

Таким чином, раннє виявлення структурно-геометричних особливостей
післяінфарктного ремоделювання має важливе значення для визначення
прогнозу, тактики ведення пацієнтів і оцінки результатів терапевтичного
втручання. Водночас багатопланових досліджень, що включають комплексну
оцінку характеру змін систолічної, діастолічної функції ЛШ і локальної
скоротності у пацієнтів з ІМ при тривалому спостереженні недостатньо.
Лікування пацієнтів з післяінфарктною дисфункцією ЛШ, пошук оптимальних
сполучень лікарських засобів з різним механізмом дії й індивідуальний
добір терапії становить одне з актуальних завдань кардіології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами й темами. Дисертація
виконана в межах науково-дослідних робіт відділів гострого інфаркту
міокарда та клінічної фармакології і фармакотерапії ДУ „Інститут терапії
ім. Л.Т.Малої АМН України”: “Вивчити нейрогуморальні і гемодинамічні
механізми розвитку ранньої післяінфарктної серцевої недостатності і
розробити диференційовані схеми її лікування” (шифр теми 06/01, №
державної реєстрації 0101U000152); “Гуморальні ефекти блокади рецепторів
ангіотензину II і структурно-функціональний стан серця у хворих на
гострий інфаркт міокарда” (шифр теми 05/99, № державної реєстрації
0101U000136); “Нейрогуморальні ефекти інгібіторів АПФ та їх вплив на
зону ушкодження у хворих на гострий інфаркт міокарда” (шифр теми 07/96,
№ державної реєстрації 0196U001358); “Дослідити клінічні, гемодинамічні
і нейрогуморальні ефекти лозартану та валсартану і розробити на цій
основі диференційовані підходи до їх застосування” (шифр теми 03/04, №
державної реєстрації 0104U002455).

Мета дослідження: розробити методи прогнозування розвитку серцевої
недостатності і диференціальні підходи до її лікування на підставі
вивчення клініко-патогенетичних характеристик ремоделювання лівого
шлуночка у хворих на гострий інфаркт міокарда при тривалому
спостереженні.

Завдання дослідження:

1. Вивчити особливості змін морфо-функціональних показників міокарда,
систолічної і діастолічної функцій ЛШ, вегетативної регуляції серцевого
ритму у хворих на ГІМ, ускладнений гострою лівошлуночковою недостатністю
(ГЛШН) при спостереженні протягом 12 місяців.

2. Визначити взаємозв’язок параметрів післяінфарктного ремоделювання ЛШ
зі скоротністю і наявністю життєздатного міокарда в інфарктній зоні при
стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну.

3. Вивчити взаємозв’язок між вмістом ендотеліальних факторів
(ендотеліну-1 (ЕТ-1,

6-кето-ПГФ1(), тромбоксану В2 (ТхВ2) і натрійуретичних пептидів
(передсердного (ПНУП) і мозкового (МНУП) та клініко-інструментальними
даними у хворих на ГІМ з неускладненим перебігом і з ознаками СН,
оцінити їхнє прогностичне значення в ранньому і віддаленому періодах ІМ.

4. Вивчити особливості післяінфарктного ремоделювання ЛШ залежно від
проведення тромболізису в донекротичну або некротичну фазу ГІМ.

5. Оцінити ефект першої дози інгібіторів АПФ каптоприлу, спіраприлу та
еналаприлу у хворих на ГІМ з лівошлуночковою дисфункцією, а також
ефективність довгострокової терапії спіраприлом.

6. Вивчити вплив антагоніста рецепторів ангіотензину II ірбесартану на
показники центральної гемодинаміки, морфо-функціональні параметри ЛШ,
вегетативну регуляцію серцевого ритму і вміст ендотеліальних факторів
(ЕТ-1, 6-кето-ПГФ1() і ТхВ2 у плазмі крові хворих на ГІМ, ускладнений
СН, а також при неускладненому перебігу.

7. Провести порівняльне оцінювання клінічної ефективності, впливу на
процеси післяінфарктного ремоделювання міокарда і діастолічну функцію
ЛШ, параметри варіабельності ритму серця (ВРС), стан
ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і плазмовий рівень ПНУП
тривалого лікування (1-(-адреноблокатором карведилолом, інгібітором АПФ
каптоприлом і комбінованою терапією карведилолом з каптоприлом у хворих
на ГІМ, ускладнений СН.

8. Вивчити вплив додаткового призначення антагоніста альдостерону
спіронолактону в комплексній терапії ГІМ, ускладненого СН, на клінічний
стан, параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки, стан РААС, плазмові
рівні ЕТ-1 і ПНУП при тривалому спостереженні.

Об’єкт дослідження: гострий інфаркт міокарда.

Предмет дослідження: клінічний стан, систолічна й діастолічна функції
ЛШ, показники регіонарної скоротливості ЛШ і їх зміна при проведенні
стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну, добове моніторування
артеріального тиску, показники регуляції судинного тонусу,
ренін-ангіотензин-альдостеронова система, передсерний й мозковий
натрійуретичний пептиди.

Методи дослідження: ретроспективний аналіз історій хвороб пацієнтів,
об’єктивне обстеження та клінічне спостереження за хворими, серійна ЕКГ,
двомірна ехокардіографія, доплерехокардіографія, лабораторні й
біохімічні, радіоімунологічні, імуноферментні дослідження, математичні
та статистичні методи обробки отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що виявлення ознак
раннього ремоделювання ЛШ у пацієнтів з неускладненим перебігом ІМ
відбиває формування ХСН надалі. Виявлено особливості післяінфарктного
ремоделювання міокарда, зміни систолічної і діастолічної функцій ЛШ, а
також вегетативної регуляції серцевого ритму залежно від наявності
лівошлуночкової недостатності в гострому періоді ІМ при тривалому
спостереженні.

Уперше вивчено особливості порушень систолічної і діастолічної функцій
ЛШ у ранній термін ГІМ, ускладненого ГЛШН, і їхній зв’язок з розвитком
різних ускладнень. Виявлено, що у хворих на ГІМ з ознаками ГЛШН часто
виявляються порушення діастолічної функції ЛШ за рестриктивним типом, що
асоціюється з несприятливим прогнозом, незалежно від наявності
систолічної дисфункції.

Вивчено можливості застосування стрес-ехокардіографії з малими дозами
добутаміну для вивчення впливу частково життєздатного міокарда в
інфарктній зоні на клінічний перебіг захворювання, показники центральної
гемодинаміки, скоротність ЛШ. Уперше в Україні виявлено взаємозв’язок
між гібернованим міокардом, станом його скорочувальної функції і
процесами післяінфарктного ремоделювання.

Виявлено також кореляцію між плазмовими рівнями ЕТ-1 і натрійуретичних
пептидів (передсердного і мозкового) та виразністю процесів
післяінфарктного ремоделювання з подальшим розвитком ХСН.

Виокремлено різні ехокардіографічні варіанти післяінфарктного
ремоделювання ЛШ залежно від наявності або відсутності ознак некрозу на
електрокардіограмі (ЕКГ) до моменту проведення тромболізису у хворих
упродовж перших 6 годин ГІМ.

Проведено порівняльну оцінку гіпотонії першої дози інгібіторів АПФ у
хворих на ГІМ з лівошлуночковою дисфункцією. Показано, що ефект першої
дози (ЕПД) практично відсутній в еналаприлу та спіраприлу. Виявлено
наявність прямої достовірної кореляції ЕПД з функціональним класом СН
(за Killip) і негативної кореляції з ФВ ЛШ. Уперше показано, що
застосування спіраприлу в комплексній терапії ГІМ, ускладненого
лівошлуночковою дисфункцією попереджає розвиток ХСН і уповільнює
ремоделювання ЛШ.

Показано, що антагоніст рецепторів ангіотензину II ірбесартан не менш
ефективно, ніж інгібітор АПФ каптоприл запобігає розвиткові
післяінфарктного ремоделювання і ХСН, має здатність редукувати прояви
електричної нестабільності міокарда шлуночків і коригувати функцію
ендотелію.

Уперше продемонстровано ефективність раннього призначення
(1-(-адреноблокатора карведилолу без традиційної підтримки інгібіторами
АПФ при ГІМ, ускладненому СН. Показано позитивну динаміку клінічного
статусу, поліпшення морфо-функціональних параметрів ЛШ, сприятливі зміни
ВРС, зменшення рівня ПНУП, концентрації альдостерону (КАП) і
концентрації АІІ у плазмі крові. Найбільшу динаміку фракції викиду (ФВ)
відмічено в пацієнтів із ФВ ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Матеріали і методи дослідження. Обстежено 309 хворих на гострий інфаркт міокарда (285 чоловіків і 24 жінки), середній вік (59,8 +/- 5,1 роки), госпіталізованих у відділення реанімації й інтенсивної терапії ДУ “Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України” з 1999 до 2005 р. Діагноз ГІМ встановлювався відповідно до критеріїв ВООЗ. Передня локалізація ГІМ виявлена у 168 хворих, нижня - у 125 и передньо-нижня – у 16. Тромболітична терапія (ТЛТ) проведена 76 хворим. Функціональний клас (ФК) ГЛШН оцінювався за класифікацією T.Killip (1968 р.). У 122 хворих виявлений I ФК СН, у 165 - II ФК та у 22 – III ФК. Відповідно до завдань дослідження пацієнти були розподілені на групи за локалізацією ІМ, за наявністю ознак ГЛШН під час надходження до стаціонару. Контрольну групу склали 28 практично здорових осіб, середній вік яких становив 53,5 +/ 4,7 року. ХСН в післяінфарктному періоді оцінювалась відповідно до критеріїв Нью-Йоркської Асоціації Серця (NYHA). До дослідження не залучалися хворі з систолічним артеріальним тиском (АТ) менш ніж 105 мм рт.ст., а також з розширеними шлуночковими комплексами (QRS > 0,11) на
ЕКГ, із захворюваннями клапанного апарату серця, печінковою і нирковою
недостатністю..

Усім пацієнтам, крім спеціальних методів обстеження, пов’язаних із
завданнями роботи, проводилися обов’язкові лабораторні та
інструментальні дослідження, що рекомендовані стандартами діагностики й
лікування ГІМ, прийнятими в Україні.

Дослідження проводилося у вихідних умовах на 2-у, 5-7-у та 27-30-у
добу, через 6 і 12 місяців від початку захворювання. Обстеження включало
оцінку клінічного стану, реєстрацію ЕКГ на електрокардіографі “Fukuda”
(Японія). На 2-3-ю добу ГІМ проводилось добове моніторування АТ (на
апараті “АВРМ-02”, Угорщина). Двомірна ехокардіографія виконувалася з
використанням ехокамери “ТІ 628 АМ” “Радмир” (Україна) та цифрової
ультразвукової системи “Logic-5” (США) за загальноприйнятою методикою.
Кінцевий діастолічний (КДО) та кінцевий систолічний об’єми (КСО)
обчислювались за методом Сімпсона. Отримані об’єми індексувалися по
відношенню до поверхні тіла (КДОІ – індекс кінцевого діастолічного
об’єму та КСОІ – індекс кінцевого систолічного об’єму). Визначалася
маса міокарда ЛШ, МС, індекс відносної товщини (ІВТ), індекс сферичності
(ІС). Діастолічна функція ЛШ оцінювалася за результатами дослідження
трансмітрального діастолічного кровотоку в імпульсному доплерівському
режимі. Визначалися загальноприйняті показники трансмітрального
кровотоку: максимальна швидкість раннього (Е, см/с) і пізнього

(А, см/с) діастолічного наповнення, а також співвідношення Е/А, час
ізоволюмічного розслаблення ЛШ (ВІР, мс), час уповільнення раннього
діастолічного наповнення (DТ). Відповідно до загальноприйнятих
критеріїв, рестриктивний тип діастолічної дісфункції реєстрували при

Е/А > 2,0; DT ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ За даними ехокардіографічних досліджень у процесі спостереження у хворих на ГІМ з неускладненим перебігом відзначається сприятлива динаміка, що виявляється в поступовому зменшенні об’єму ЛШ (за даними КДОІ і КСОІ), а також помірному збільшенні ударного індексу і ФВ. Однак, незважаючи на відносно успішну реалізацію механізмів ранньої і довгострокової компенсації, виявлено тенденцію до зростання гемодинамічного навантаження на міокард, про що свідчило збільшення МС. Аналіз параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на ГІМ без ознак СН у гострому періоді захворювання показав, що у випадку подальшого розвитку ХСН, визначаються ознаки раннього ремоделювання ЛШ. Так, при розвитку ХСН II і III ФК до кінця госпітального періоду спостерігається тенденція до дилатації ЛШ, що виявляється на 5 – 7-у добу від початку захворювання. Ці зміни пояснюють гемодинамічну перебудову, спрямовану на підтримку серцевого викиду, підтвердженням чому є незначне (р > 0,05) збільшення ФВ. При наступному спостереженні
відзначалося поступове збільшення ЛШ. Цьому відповідає незначний (р >
0,05) приріст ФВ при всіх контрольних обстеженнях. Динаміка ІС відбивала
тенденцію до сферифікації ЛШ щодо його вихідної геометричної форми, з
більш високими значеннями ІС в систолу і діастолу до кінця госпітального
періоду і зберігається на післягоспітальному етапі спостереження. Крім
того, відзначається несприятлива тенденція до зростання навантаження на
стінку ЛШ, за даними збільшення МС. Причому більш високому класові ХСН
відповідають більш високі значення МС у систолу і діастолу на
післягоспітальному етапі спостереження. ІВТ, що відбиває відповідність
товщини стінок міокарда ЛШ до поперечного розміру його порожнини,
незначно знижувався при всіх контрольних обстеженнях, що свідчить про
перевагу процесів дилатації порожнини ЛШ. Протягом періоду спостереження
виявлено істотне (р
0,05) вищим, ніж у хворих без життєздатного міокарда. ІС ЛШ як у
систолу, так і в діастолу був вищим (р > 0,05) у хворих без
життєздатного міокарда. Останнє свідчило про тенденції до більшої
сферифікації порожнини ЛШ у цих хворих, що асоціюється з більш вираженим
формуванням у них ХСН. Маса міокарда ЛШ була незначно (р > 0,05) менша у
хворих з життєздатним міокардом.

Результати стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну в цілому
свідчать про загальні закономірності зміни параметрів ЛШ у бік зменшення
його порожнини в систолу і тенденцією до нормалізації його форми. При
цьому спостерігається збільшення насосної функції ЛШ: приріст ФВ був
вірогідно (р 0,05) перевищувала показники здорових осіб в обох групах
пацієнтів. Тенденція до її стовщення, найімовірніше, має природу
фізіологічної компенсації. ІВТ стінок ЛШ вірогідно збільшувався у хворих
з життєздатним міокардом, що асоціюється зі зменшенням витончення стінок
ЛШ поза зоною некрозу, яке компенсаторно сформувалося у гострому
періоді.

Через 6 місяців від початку захворювання повторно виконана
стрес-ехокардіографія з малими дозами добутаміну. У спокої порушення
локальної скоротності відзначено в 33,3 % від загального числа
аналізованих сегментів, ознаки гіпокінезу – в 27,1 %, акінезу – в 6,0 %
сегментів.

При введенні малих доз добутаміну поліпшення локальної скоротності було
виявлено в

20,6 % спочатку діссінергічних сегментів, при цьому інотропний резерв
відмічений переважно в гіпокінетичних сегментах. У хворих з життєздатним
міокардом у зоні рубця локальна скоротність ЛШ зростала в 19,2 % від
загального числа аналізованих сегментів унаслідок зменшення
гіпокінетичних і акінетичних сегментів. У групі пацієнтів без потенційно
життєздатного міокарда в рубцевій зоні інотропний резерв виявлений
тільки в спочатку гіпокінетичних сегментах – у 2,0 % від загального
числа аналізованих сегментів.

Таким чином, наявність або відсутність скорочувального резерву в
інфаркт-пов’язаній ділянці значною мірою визначає клінічний перебіг,
стан скоротності і процеси ремоделювання ЛШ. Проведення
стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну дозволяє виокремити
групу хворих на ІМ, які найбільшою мірою піддаються процесам
ремоделювання ЛШ, порушенням локальної і глобальної скоротності.

У дослідженні вивчено особливості порушення систолічної і діастолічної
функцій ЛШ і їхнє прогностичне значення у хворих на ГІМ, ускладнений
ГЛШН. Відповідно до цього проведений порівняльний аналіз показників
центральної і внутрішньосерцевої гемодинаміки в пацієнтів з ГІМ,
ускладненим ГЛШН (II і III ФК за Killip) та без ознак гострої СН під час
надходження в стаціонар.

За даними ехокардіографічних досліджень при ГІМ без ознак СН під час
надходження систолічна дисфункція (ФВ 0,05) до зменшення об’ємів ЛШ у систолу і діастолу з підвищенням
його ФВ; у II підгрупі відзначається незначне (р > 0,05) збільшення ЛШ з
істотним (р 0,05) збільшувався у групі з
неускладненим перебігом ГІМ і в 2,2 раза в пацієнтів з ознаками ГЛШН, а
вміст ПНУП незначно знижувався в обох групах пацієнтів. Водночас
відмічалося незначне зниження концентрації ЕТ-1 в плазмі крові і
сприятливі зміни співвідношення вазоактивних простаноїдів: тенденція до
зниження концентрації ТхВ2 і співвідношення ТхВ2 до 6-кето-ПГФ1( та
істотного (р 0,05).

Звернено увагу на той факт, що поза залежністю від наявності ГЛШН
плазмовий рівень МНУП, ПНУП і ЕТ-1 були достовірно вищими в пацієнтів із
ФВ 0,05) зменшенням кінцевого систолічного розміру КСР ЛШ.

Параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки пацієнтів з ГІМ, яким
тромболізис виконаний у некротичну фазу, показали достовірне збільшення
розмірів (КСР і КДР) і об’ємів (КСО і КДО) ЛШ. Цьому відповідало
достовірне (р
0,05) зменшення ІКДО й істотне (р 0,05) до
збільшення ІС у систолу і діастолу та зниження ІВТ ЛШ в обох групах.

Для виявлення особливостей клінічного перебігу і змін ехокардіографічних
показників у хворих без ознак СН в обох групах були виокремлені підгрупи
зі збереженою (ФВ > 40 %) і зниженою (ФВ 40 %, ці показники мали тенденцію до зниження.

(

,

>

B

d

f

I

U

Ue

TH

ae

?????????

?????

>

Ue

TH

 ¤¦(

E

???????? c¦?IOe&

(

,

0,05) збільшення ІС у систолу і діастолу та зниження ІВТ ЛШ в обох
групах. При цьому в групі каптоприлу відмічено достовірне зростання маси
міокарда ЛШ, у той час як у групі ірбесартану цей показник вірогідно не
змінювався. МС зростав в обох групах, однак у групі ірбесартану його
приріст був значно менш виражений.

Таким чином, і при тривалому застосуванні стандартної терапії, що
включає каптоприл, і при лікуванні ірбесартаном відмічено сприятливу
тенденцію динаміки клінічного стану, показників внутрішньосерцевої
гемодинаміки і параметрів післяінфарктного ремоделювання, трохи більш
виражена в групі ірбесартану.

До кінця госпітального періоду при лікуванні ірбесартаном відзначені
позитивні зміни показників ВРС. Аналіз часових характеристик ВРС виявив
підвищення середніх значень SDNN

(р 0,05) перевагою активності симпатичної
нервової системи. При цьому статистично значущих змін LF і HF не
спостерігалося. Кореляційний аналіз показав наявність слабкого
кореляційного зв’язку між ФВ ЛШ і SDNN (r = -0,36; p
0,05) перевищували дані групи здорових. У той час як у пацієнтів з
ознаками СН під час надходження вміст ТхВ2 у плазмі крові залишався
вірогідно вищим за значення групи контролю і пацієнтів з ІМ без ознак
СН. Слід зазначити, що в пацієнтів з ознаками СН, що одержували
ірбесартан, вміст ТхВ2 був незначно (р > 0,05) вищим, ніж у групі
каптоприлу. Вміст 6-кето-ПГФ1( у плазмі крові збільшувався і при ІМ без
СН досягав нормальних значень, тоді як у пацієнтів з ознаками СН приріст
концентрації цього показника становив 35,1 % (р 0,05) вищим за дані групи
контролю. Відмічено достовірне зниження співвідношення ТхВ2 до
6-кето-ПГФ1( в обох групах хворих, що відбиває сприятливі зміни у бік
підвищення активності вазодилататорів і дезагрегантів.

При цьому статистично значущих розбіжностей вмісту ЕТ-1 і вазоактивних
простаноїдів у плазмі крові в пацієнтів, що одержували ірбесартан і
каптоприл, не спостерігалося. Отримані дані свідчать про поліпшення
функціонального стану ендотелію за допомогою сприятливого впливу на
співвідношення ендотеліальних вазоконстриктивних і вазодилатуючих
чинників. Сприятливий вплив антагоністів АТ1-рецепторів ангіотензину II
на ендотеліальну дисфункцію пов’язують як із блокадою АТ1-рецепторів, що
опосередковують прооксидантну дію А II, так і з непрямою стимуляцією
АТ2-рецепторів, що опосередковують активацію кініногену й утворення
оксиду азоту й простацикліну (Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В.,
2001).

Таким чином, використання інгібітору АПФ каптоприлу й антагоністу
АТ1-рецепторів ангіотензину II ірбесартану як доповнення до базисної
терапії дозволяє ефективно коригувати ендотеліальну дисфункцію у хворих
на ГІМ. Однак необхідно відмітити, що при ІМ без ознак СН ці лікарські
засоби більш ефективно коригують функцію ендотелію, ніж у пацієнтів з
ознаками СН, що, очевидно, обумовлено основними патогенетичними
механізмами розвитку або прогресування ХСН у даної категорії пацієнтів.

У роботі вивчено гемодинамічні і гуморальні ефекти, а також динаміку
параметрів ВРС при короткочасній і тривалій терапії (-адреноблокатором
карведилолом, інгібітором АПФ каптоприлом і їхньою комбінацією у хворих
на ГІМ, ускладненим ГЛШН (IIФК за Killip) під час надходження в
стаціонар. Карведилол призначався на 2-3-ю добу ГІМ.

Виявилося, що терапія карведилолом за впливом на клінічний перебіг СН не
поступаєтся терапії каптоприлом, а найбільш сприятливою була комбінація
карведилолу і каптоприлу. Антиішемічний ефект карведилолу виявлявся
зменшенням частоти і тяжкості приступів стенокардії, зниженням добової
потреби в нітрогліцерині, а також збільшенням толерантності до фізичного
навантаження.

До кінця госпітального періоду достовірний приріст ФВ відмічений у групі
карведилолу і комбінованої терапії, тоді як у групі каптоприлу
спостерігалася тільки тенденція до збільшення. Підвищення ударного
об’єму досягло достовірних розбіжностей тільки в групі комбінованої
терапії карведилолом з каптоприлом; в інших групах спостерігалася
тенденція до його збільшення. Спостерігалася різноспрямована і
недостовірна динаміка розрахункових показників серцевого індексу й
ударного індексу, обумовлена, очевидно, в окремих випадках різним
співвідношенням підвищення ударного об’єму, зменшенням частоти серцевих
скорочень (нівелювання відносної тахікардії спокою) і динаміки ваги
(площа поверхні тіла). Через 6 і 12 місяців у групі карведилолу і
комбінованої терапії карведилолом з каптоприлом хвилинний об’єм у хворих
підтримувався за рахунок більш ефективної систолічної функції ЛШ, що
підтверджується найбільшим у цих групах приростом ФВ, ударного об’єму й
ударного індексу при одночасно більшому зменшенні частоти серцевих
скорочень. У групі комбінованої терапії карведилолом і каптоприлом
позитивні зміни КСО, КДО і ФВ були більш істотними, ніж в інших групах,
незважаючи на менші дози кожного з препаратів, що застосовувалися.
Значення САТ, ДАТ і загального периферичного судинного опору у всіх
групах, вірогідно знижувалися.

При аналізі параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки в процесі 12
місяців терапії в порівнюваних групах спостерігалася наступна динаміка
структурно-функціональних параметрів. Абсолютні значення ІС недостовірно
зростали в усіх групах. У групі каптоприлу відзначалася тенденція до
несприятливого зниження ІВТ ЛШ, у той час як у групах карведилолу і
комбінованої терапії він не змінювався. Крім того, у групі каптоприлу
відмічено достовірне зростання маси міокарда ЛШ. МС, що відбиває
виразність гемодинамічного навантаження на міокард ЛШ, зростав у всіх
групах. При цьому МС у систолу був вірогідно вищим у групі каптоприлу
порівняно з групою карведилолу і комбінованої терапії.

Акцентовано увагу на тому факті, що у пацієнтів із ФВ 0,05) підвищувався. У групі пацієнтів, що приймали каптоприл
спостерігалося достовірне збільшення маса міокарда ЛШ. Відзначалося
деяке зниження МС у групі карведилолу і комбінованої терапії, тоді як у
групі каптоприлу він вірогідно зростав. У хворих із ФВ > 40 % ІС, ІВТ,
МС змінювалися мало або мали тенденцію до збільшення.

В обох групах хворих, що приймали карведилол відмічено достовірне
поліпшення інтегрального параметра діастолічного розслаблення ЛШ –
співвідношення E/А. При цьому додатковий прийом каптоприлу істотно не
впливав на цей показник.. Час уповільнення раннього діастолічного
наповнення (DT) незначно (р > 0,05) збільшувався протягом усього періоду
спостереження. Спостерігалася тенденція до зниження часу ізоволюмічного
розслаблення ЛШ, яка досягала достовірних розбіжностей через 6 місяців
терапії, що включала карведилол. Отримані дані свідчать про значну
тенденцію до поліпшення діастолічної функції ЛШ, причому зміни
показників не мали характеру “псевдонормалізації” за даними проби з
нітрогліцерином.

При вивченні динаміки параметрів ВРС відмічено поліпшення часових
характеристик ВРС у вигляді достовірного збільшення стандартного
відхилення SDNN, більш вираженого в групі карведилолу і комбінованої
терапії карведилолом і каптоприлом. Спостерігалася тенденція до
підвищення рNN50 у пацієнтів, які приймали карведилол і в групі
каптоприлу, що досягла достовірних розбіжностей у групі комбінованої
терапії. Аналіз спектральних показників виявив збільшення потужності в
діапазоні HF, найбільш значуще в групі комбінованої терапії. У групах
карведилолу і комбінованої терапії відмічено істотне (р 0,05). У групі порівняння в підгрупах без істотних
порушень систолічної і діастолічної функції ЛШ, з переважно систолічною
дисфункцією ЛШ та у хворих зі змішаним типом дисфункції ЛШ також
відмічено збільшення ФВ, але менше, ніж у пацієнтів групи
спіронолактону. При цьому в пацієнтів з рестриктивним типом діастолічної
дисфункції, що не отримували спіронолактон, спостерігалося незначне (р >
0,05) зниження ФВ.

Лікування спіронолактоном призводило до позитивних змін параметрів ВРС у
всіх підгрупах хворих. При цьому у хворих з рестриктивним типом
діастолічної дисфункції відмічено найбільші зміни параметрів ВРС у
прогностично сприятливий бік – достовірне підвищення SDNN, рNN50 і
спектральної потужності високочастотного компонента (HF), поліпшення
балансу між симпатичною і парасимпатичною ланками вегетативної нервової
системи. Цьому відповідало зниження загального числа шлуночкових
екстрасистол на 59,3 % (р 0,05)
через 6 і на 27,6 % (р > 0,05) через 12 місяців терапії порівняно з
даними наприкінці госпітального періоду. Різноспрямовані зміни ПНУП
залежно від включення в комплексну терапію спіронолактону підтверджує
здатність комбінації інгібітору АПФ та спіронолактону оптимально
блокувати активність усіх компонентів РААС. Слід зазначити, що в групі
порівняння концентрація А II у плазмі крові зменшувалася до кінця
госпітального періоду і далі не зростала, а навпаки незначно
знижувалася. При цьому феномен “вислизання” контролю над синтезом
альдостерону визначався в підгрупі пацієнтів, що не одержували додатково
(-адреноблокатор. Не відмічено достовірних розбіжностей між групами за
впливом на вміст ЕТ-1 у плазмі крові, це свідчить про те, що в нашому
дослідженні не виявлено судиннопротективного ефекту спіронолактону.

Викладені в роботі факти свідчать про те, що структурно-функціональний
стан ЛШ у хворих на ГІМ визначається сполученням як минущих, так і
постійних патологічних компонентів, що впливають на скорочувальну
здатність міокарда. До числа необхідних ланок патогенезу післяінфарктної
дисфункції належать раннє ремоделювання міокарда, порушення насосної
функції серця, відсутність життєздатного міокарда в зоні рубця,
дисбаланс вегетативних впливів на серце, підвищені плазмові рівні ЕТ-1 і
натрійуретичних пептидів (передсердного і мозкового). Роль цих факторів
не однакова при різних варіантах перебігу захворювання. Ознаки хронічної
серцевої недостатності виникають, як правило, при сумації ефектів усіх
цих патологічних агентів.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової
проблеми сучасної кардіології – уточнення патогенетичних механізмів
розвитку серцевої недостатності при гострому інфаркті міокарда на
підставі вивчення особливостей ремоделювання міокарда, різних типів
порушення насосної функції лівого шлуночка, наявності життєздатного
міокарда в зоні рубця, вегетативної регуляції серцевого ритму, вмісту
ендотеліальних факторів та натрійуретичних пептидів (передсердного і
мозкового) у плазмі крові та оптимізація лікування хворих
нейрогуморальними модуляторами з оцінкою ефективності різних варіантів
терапії, а також визначенням критеріїв несприятливого прогнозу.

1. При гострому інфаркті міокарда існує тісний взаємозв’язок між
процесами ремоделювання лівого шлуночка і наступним розвитком хронічної
серцевої недостатності. Найбільш ранніми й інформативними параметрами
післяінфарктного ремоделювання є збільшення об’єму, величини
міокардіального стресу і маси міокарда лівого шлуночка. Виявлено
достовірні кореляційні взаємозв’язки функціонального класу хронічної
серцевої недостатності (через 12 місяців спостереження) із фракцією
викиду лівого шлуночка (r = -0,31), кінцево-систолічним об’ємом (r =
0,35) та кінцево-діастолічним об’ємом (r = 0,26) лівого шлуночка на
5-7-у добу інфаркту міокарда.

2. У хворих на гострий інфаркт міокарда з ознаками гострої
лівошлуночкової недостатності відзначається більш виражене
післяінфарктне ремоделювання (і в ранньому і віддаленому періодах
спостереження), ознаки електричної нестабільності міокарда реєструються
частіше, а ступінь ваго-симпатичного дисбалансу вищий порівняно з
пацієнтами без ознак лівошлуночкової дисфункції. Сферифікація лівого
шлуночка у віддалений період (12 місяців) після інфаркту міокарда
супроводжується зниженням контрактильності міокарда і прогресуванням
хронічної серцевої недостатності.

3. При гострому інфаркті міокарда, ускладненому гострою лівошлуночковою
недостатністю, спостерігаються різні типи порушення насосної функції
лівого шлуночка: переважно систолічна дисфункція – у 26,8 %,
рестриктивний тип діастолічної дисфункції – у 12,5 % і змішана – у 32,1
% пацієнтів. У 28,6 % пацієнтів виражених порушень функції ЛШ не
відмічено. За відсутності ознак гострої серцевої недостатності під час
надходження порушень діастоли за рестриктивним типом не виявлено.

4. Наявність рестриктивного типу діастолічної дисфункції впливає на
прогноз і процеси післяінфарктного ремоделювання лівого шлуночка.
Параметри діастолічної функції (максимальна швидкість пізнього
діастолічного наповнення, час уповільнення раннього діастолічного
наповнення і час ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка) у
сполученні з фракцією викиду, визначені в першу добу від початку
інфаркту міокарда, є прогностично значущими у відношенні наступного
розвитку хронічної серцевої недостатності і летальності.

5. При стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну виявлено, що
визначення потенційно життєздатного міокарда в інфарктній зоні впливає
на ступінь ремоделювання лівого шлуночка і клінічний перебіг
післяінфарктного періоду. При виявленні життєздатного міокарда
спостерігається більш сприятливий клінічний перебіг і поліпшення
параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки. Відсутність життєздатного
міокарда в зоні інфаркту супроводжується більш тяжким клінічним
перебігом післяінфарктного періоду, несприятливо впливає на формування
процесів ремоделювання лівого шлуночка і сприяє порушенню локальної і
глобальної скоротності міокарда.

6. Високі плазмові рівні передсердного і мозкового натрійуретичних
пептидів, визначені на 5-7-у добу ІМ та ендотеліну-1 на 27-30-у добу,
асоціювалися з порушеннями насосної функції лівого шлуночка і наступним
розвитком або прогресуванням хронічної серцевої недостатності. Визначені
достовірні кореляційні взаємозв’язки між рівнями передсердного і
мозкового натрійуретичних пептидів, ендотеліну-1 у плазмі крові і
морфо-функціональними показниками, що характеризують післяінфарктне
ремоделювання.

7. Проведення тромболізису в донекротичну фазу інфаркту міокарда
сприятливо впливає на клінічний стан хворих і попереджає післяінфарктне
ремоделювання лівого шлуночка. При відновленні коронарного кровотоку в
некротичній фазі виявляються виражені зміни структурно-функціонального
стану лівого шлуночка. Виявлено достовірні кореляційні взаємозв’язки
функціонального класу хронічної серцевої недостатності (через 12 місяців
спостереження) з кінцево-систолічним об’ємом (r = 0,58), індексом
кінцево-діастолічного об’єму (r = 0,59) і міокардіальним стресом (r =
0,61).

8 Ефект першої дози інгібіторів АПФ вірогідно частіше спостерігається у
хворих на гострий інфаркт міокарда, що приймають каптоприл, рідше при
прийомі еналаприлу і спіраприлу. Виявлено достовірні кореляційні
взаємозв’язки ефекту першої дози інгібіторів АПФ із функціональним
класом серцевої недостатності за Killip (ефект першої дози систолічного
артеріального тиску – r = 0,44 і діастолічного артеріального тиску – r =
0,42) і фракцією викиду (ефект першої дози систолічного артеріального
тиску r = -0,54 і діастолічного r = -0,35). Комплексна терапія з
додаванням спіраприлу в гострому періоді інфаркту міокарда, ускладненого
лівошлуночковою дисфункцією, позитивно впливає на процес
післяінфарктного ремоделювання, поліпшує скорочувальну функцію лівого
шлуночка і уповільнює розвиток симптомів хронічної серцевої
недостатності.

9. Застосування антагоніста рецепторів ангіотензину II ірбесартану в
комплексній терапії інфаркту міокарда призводить до ослаблення процесів
структурно-геометричної перебудови міокарда лівого шлуночка, поліпшення
вегетативного забезпечення серцевої діяльності, корекції порушеної
ендотеліальної функції і запобіганню або уповільненню хронічної серцевої
недостатності. Ефективність застосування цього препарату не поступається
ефективності інгібітора АПФ – каптоприлу.

10. Раннє призначення неселективного (1-(-адреноблокатора – карведилолу
в комплексній терапії гострого інфаркту міокарда, ускладненого серцевою
недостатністю, істотно знижує частоту розвитку і прогресування хронічної
серцевої недостатності, поліпшує насосну функцію серця, сприяє
нормалізації порушеного ваго-симпатичного балансу, знижує концентрацію
альдостерону і рівень передсердного натрійуретичного пептиду в плазмі
крові. Тривала терапія карведилолом без додаткового застосування
інгібіторів АПФ призводить до уповільнення ремоделювання міокарда і
збільшення фракції викиду лівого шлуночка, більш виражену в пацієнтів із
ФВ АННОТАЦИЯ Князькова И.И. Клинико-гемодинамические, патогенетические механизмы развития послеинфарктной дисфункции левого желудочка и возможности ее фармакологической коррекции. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, г. Харьков, 2007. Диссертационная работа посвящена разработке методов прогнозирования развития сердечной недостаточности у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) и на этой основе оптимизации подходов к ее лечению. Обследовано 309 больных ОИМ, из которых 122 без признаков СН при поступлении (I группа) и 187 с признаками СН II и III ФК по классификации Killip (II группа). В работе применялись следующие методы: ЭКГ, эхокардиография с оценкой трансмитрального допплеровского кровотока, стресс-эхокардиография с малыми дозами добутамина, суточное мониторирование ЭКГ с анализом параметров вариабельности ритма сердца, чуточное мониторирование АД. Радиоиммунологическим методом определялся уровни предсердного натрийуретического пептида, эндотелина-1, концентрацию ангиотензина II и альдостерона в плазме крови. С помощью иммуноферментного анализа определялся уровень мозгового натрийуретического пептида, 6-кето-ПГФ1( и тромбоксан В2. Исследование проводилось при поступлении на 2, 5-7 и 27-30 сутки, через 6 и 12 месяцев от начала заболевания. В работе показано наиболее ранними и информативными проявлениями процессов ремоделирования и неблагоприятного течения заболевания является миокардиальный стресс, увеличение объема и массы миокарда ЛЖ. На ремоделирования ЛЖ после ОИМ оказывает влияние наличие или отсутствие сократительного резерва в инфаркт-связанной области по данным стресс-эхокардиографии с малыми дозами добутамина. При наличии признаков СН у больных ОИМ отмечается более выраженное постинфарктное ремоделирование (и в раннем и отдаленном периоде наблюдения), признаки электрической нестабильности миокарда регистрируются чаще, а степень ваго-симпатического дисбаланса – выше по сравнению с пациентами без признаков СН. Сферификация левого желудочка в отдаленный период (12 месяцев) после инфаркта миокарда сопровождается снижением контрактильности миокарда и прогрессированием ХСН. Установлено, что при ОИМ, осложненным СН выявляются различные типы нарушения насосной функции ЛЖ: преимущественно систолическая дисфункция – у 26,8 %, рестриктивный тип диастолической дисфункции – у 12,5 % и смешанная – у 32,1 % пациентов. У 28,6 % пациентов выраженных нарушений функции ЛЖ не отмечено. При отсутствии признаков острой СН при поступлении нарушений диастолы по рестриктивному типу не выявлено. Определение рестриктивного типа диастолической дисфункции оказывает неблагоприятное влияние на ремоделирования левого желудочка и прогноз. Выявлена корреляция между уровнями эндотелина-1 и натрийуретических пептидов (предсердного и мозгового) и выраженностью постинфарктного ремоделирования и последующим развитием ХСН. В работе показано, что в зависимости от наличия или отсутствия признаков некроза на ЭКГ к моменту проведения тромболизиса у больных в первые 6 часов ОИМ наблюдаются различные эхокардиографические варианты постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Показано, что антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан не менее эффективно чем ингибитор АПФ каптоприл замедляет развитие ремоделирования ЛЖ, улучшает параметры вариабельности ритма сердца, оказывает корригирующее влияние на функцию эндотелия. В работе продемонстрирована эффективность раннего назначения карведилола без традиционной поддержки ингибиторами АПФ при ОИМ, осложненным СН. Показано, что длительная терапия карведилолом благоприятно влияет на течение постинфарктного периода, уменьшает функциональный класс СН, улучшает показатели как систолической (уменьшение объемов ЛЖ, увеличение фракции выброса ЛЖ), так и диастолической функции сердца, а также нормализует нарушенный симпато-вагальный баланс за счет увеличения парасимпатической активности и снижения повышенной симпатической активности. Это сопровождалось уменьшением уровня предсердного натрийуретического пептида, концентрации альдостерона и ангиотензина II в плазме крови. Наблюдавшаяся положительная динамика систолической функции, геометрии левого желудочка по значимости превосходило изолированный прием ингибитора АПФ каптоприла. Установлено, что включение спиронолактона в стандартную схему лечения больных ОИМ с признаками СН приводит к улучшению клинического состояния, замедляет постинфарктное ремоделирование ЛЖ, увеличивает контрактильность миокарда, улучшает показатели вариабельности ритма сердца и оптимизирует проаритмический статус. Максимальное снижение аритмической активности препарата наблюдается при рестриктивном типе диастолической дисфункции. Ключевые слова: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ремоделирование левого желудочка, диастолическая функция, стресс-эхокардиография c добутамином, вариабельность ритма сердца, эндотелиальные факторы, мозговой натрийуретический пептид. ANNOTATION Knyazkova I.I. Clinical, hemodynamic, pathogenetic mechanisms of development of postinfarctional left ventricular dysfunction and its pharmacological correction.- The manuscript. Dissertation for the obtaining the scientific degree of doctor of medical sciences after specialty 14.01.11 –cardiology.- Kharkiv State Medical University of Ministry of Health of Ukraine, Kharkiv, 2007. The work deals with the development of methods of prognosing of development of heart failure and on this basis of optimization of approaches to its treatment. The analysis proves that on the degree of postinfarctional dysfunction is influenced by the following factors: early remodeling, the type of pumping function disorder, the viable myocardium reveal in the infarction region, decrease of cardiac autonomic modulation, increase of plasma ET-1, ANP and BNP levels. Scientifically grounded programs of differential therapy with neurohormonal modulators and objective criteria for evaluation of treatment have been suggested. Key words: myocardial infarction, heart failure, remodeling, diastolic function, stress-echocardiography, heart rhythm variability, endothelial factors, brain natriuretic peptide. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ А II - ангіотензин II АПФ – ангіотензинперетворювалний фермент АТ – артеріальний тиск ВРС – варіабельність ритму серця ГІМ – гострий інфаркт міокарда ГЛШН - гостра лівошлуночкова недостатність ДАТ – діастолічний артеріальний тиск ДМТ ЕКГ – добове моніторування електрокардіограми ЕКГ – електрокардіограма ЕПД - ефект першої дози ЕТ-1 – ендотелін-1 ІВТ – індекс відносної товщини ІМ - інфаркт міокарда ІС – індекс сферичності ІХС – ішемічна хвороба серця КАП – концентрація ангіотензину II в плазмі крові КДО – кінцевий діастолічний об’єм КДР - кінцевий діастолічний розмір КДОІ – індекс кінцевого діастолічного об’єму КСО – кінцевий систолічний об’єм КСР - кінцевий систолічний розмір КСОІ – індекс кінцевого систолічного об’єму ЛШ – лівий шлуночок МНУП – мозковий натрійуретичний пептид МС – міокардіальний стрес ПНУП – передсерний натрійуретичний пептид РААС – ренін-ангіотензин-альдостеронова система САТ – систолічний артеріальний тиск СН – серцева недостатність ТЛТ – тромболітична терапія ТхВ2 – тромбоксан В2 ФВ – фракція викиду ФК – функціональний клас ХСН - хронічна серцева недостатність Малая Любов Трохимівна

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020