.

Клініко-морфологічні критерії прогресування раку прямої кишки (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
131 2666
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М. ГОРЬКОГО

КОЛЕСНІК ОЛЕКСІЙ ПЕТРОВИЧ

УДК: 616.351-006.6-036.17:616-018.1]-07

Клініко-морфологічні критерії прогресування раку прямої кишки

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькому державному медичному університеті МОЗ
України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Паламарчук Ігор Дмитрович, Запорізький
державний медичний університет, професор курсу онкології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Вінник Юрій Олексійович, Харківська
медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри
онкохірургії та онкогінекології;

доктор медичних наук, доцент Борота Олександр Васильович, Донецький
державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор
кафедри онкології, променевих методів діагностики і лікування.

Провідна установа: Інститут експериментальної патології, онкології і
радіобіології ім. Р.Є. Кавецького, відділ механізмів протипухлинної
терапії, НАН України, м. Київ.

Захист відбудеться “_27_” __червня_ 2007 р. об 11 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному
медичному університеті ім.М.Горького за адресою: 83003, Україна, м.
Донецьк, пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького державного
медичного університету ім. М. Горького за адресою: 83003, Україна, м.
Донецьк, пр. Ілліча, 16.

Автореферат розісланий “_24_” __травня___2007 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор І.І. Солдак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак прямої кишки (РПК) посідає шосте рангове місце в
структурі захворюваності на злоякісні новоутворення населення України. У
25% пацієнтів, при первинному зверненні, діагностують занедбані випадки
захворювання РПК. Локальні рецидиви після оперативного втручання
виникають у 4-40%, а віддалені метастази – у половини хворих на РПК.
Виживання таких пацієнтів незадовільне і складає, в середньому, від 4 до
13 місяців (Федоренко З.П., із співав., 2004, Ferlay J., at al., 2004,
Andre T., at al., 2004).

Покращити результати лікування хворих на РПК можливо завдяки
впровадженню індивідуального підходу до призначення передопераційної
променевої терапії (ППТ) та ад’ювантної хіміотерапії (АХТ). Щоб виділити
групи хворих на РПК зі швидким прогресуванням захворювання, необхідно
проаналізувати клініко-морфологічні критерії хворого та пухлини (Hoff
P.M., at al., 2001, Graziano F., at al., 2003, Cascinu S., at al.,
2003). На сучасному рівні розвитку науки, дослідження лише
диференціювання пухлини (як маркера агресивності РПК) не задовольняє
лікарів-онкологів, тому що, навіть при високому диференціюванні
зустрічається швидке прогресування хвороби. Тому потрібне визначення
молекулярних маркерів прогресування РПК (Jatzko G.R., at al., 1999,
Hasebe T., at al., 2000, He W.J., at al., 2002, Yamac D., at al., 2002,
Buchmann P., 2003). Використання імуногістохімічних методів дало змогу
широкого застосування великої кількості маркерів, які різнобічно
характеризують пухлину (Глузман Д.Ф., із співав., 1999). Але залишається
актуальним питання кількісного, об’єктивного аналізу отриманих даних та
вірогідного зв’язку цих маркерів з прогресуванням РПК (Schwandner O., at
al., 2002, Meterissian S.H., at al., 2001).

У зв’язку з цим, нами проведена робота щодо визначення прогностичного
значення додаткових морфологічних критеріїв прогресування РПК
(показників проліферативної активності (ПА) та експресії індукованої
синтази оксиду азоту (ІСОА). Проаналізований зв’язок між клінічними
(стать, вік, наявність супутньої патології, стадія, локалізація, довжина
пухлини, вид проведеного лікування) та морфологічними критеріями
прогресування (морфологічне диференціювання пухлини, показники
проліферативної активності (ПА) та експресії індукованої синтази оксиду
азоту (ІСОА). Визначення ПА та експресії ІСОА проведено за допомогою
непрямого імунофлюоресцентного методу з використанням системи
комп’ютерного аналізу зображення. Виділені групи хворих на РПК, яким
необхідне призначення ППТ та АХТ. Розроблена лінійна дискримінантна
модель класифікації, яка допомагає визначити прогноз у хворих на РПК.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження,
результати яких відображено в цій роботі, виконувалися в рамках
науково-дослідної роботи курсу онкології Запорізького державного
медичного університету “Вивчення шляхів поліпшення якості життя хворих
із занедбаним пухлинним процесом”, № державної реєстрації 0103 U 003928.
Автор брав безпосередню участь у визначенні додаткових показників
прогресування РПК та дослідженні їх зв’язку з виживанням хворих.

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на рак прямої
кишки шляхом індивідуалізації призначення передопераційної променевої
терапії та ад’ювантної хіміотерапії за допомогою додаткових критеріїв
прогресування.

Задачі дослідження:

Визначити кількісні значення показників проліферативної активності та
експресії індукованої форми синтази оксиду азоту та їх зв’язок із
виживанням хворих на рак прямої кишки.

Вивчити взаємозв’язок клінічних характеристик та диференціювання пухлини
у хворих на рак прямої кишки з показниками проліферативної активності та
експресії індукованої форми синтази оксиду азоту.

Визначити найбільш значущі прогностичні фактори виживання у хворих на
рак прямої кишки та побудувати математичну модель класифікації.

Враховуючи кількісні дані проліферативної активності, експресії
індукованої форми синтази оксиду азоту та виживання хворих на рак прямої
кишки виділити групу пацієнтів, яким необхідне призначення
передопераційної променевої терапії.

З’ясувати, у хворих з якими показниками проліферативної активності та
експресії індукованої форми синтази оксиду азоту в пухлині необхідне
призначення ад’ювантної хіміотерапії.

Об’єкт дослідження: хворі на рак прямої кишки.

Предмет дослідження: кількісні показники проліферативної активності та
експресії індукованої форми синтази оксиду азоту пухлини у хворих на
РПК. Зв’язок додаткових критеріїв із клінічними характеристиками хворих,
диференціюванням пухлини, ефективністю передопераційної променевої
терапії, ад’ювантної хіміотерапії та виживанням хворих на рак прямої
кишки.

Методи дослідження: при обстеженні хворих на РПК використано клінічний,
інструментальний, рентгенологічний методи дослідження, що дозволило
оцінити стадію захворювання та обрати план подальшого лікування хворих.
Показники морфологічного типу, диференціювання пухлини, її ПА, експресія
ІСОА вивчались з використанням гістологічних, імуногістохімічних
методів, та кількісного аналізу зображення в автоматичному режимі, що є
сучасним методом оцінки морфологічної будови пухлини. Кількісний аналіз
результатів дослідження проводився методами біостатистики, для побудови
багатовимірних математичних моделей були застосовані методи
нейромережевого моделювання.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведене кількісне
визначення показників ПА та експресії ІСОА у карциномі прямої кишки та
оцінений їх зв’язок із виживанням хворих на РПК. Показано відсутність
зв’язку між показниками площі ядра проліферуючих клітин, вмісту та
концентрації ЯАПК в ядрах, площі цитоплазми ІСОА позитивних клітин,
вмісту та концентрації ІСОА та виживанням у хворих на РПК. Встановлено,
що існує слабкий кореляційний зв’язок ((1000Ч103 мм3. Нами відмічена значна різниця у
виживанні хворих на РПК з ІП ?1000Ч103 мм3 та хворих, у яких ІП пухлин
перевищував 1000Ч103 мм3 (рис.2, p29 мкм2, 25-й процентіль виживання також склав 9 місяців.
Таким чином, не відмічається залежності між виживанням хворих на РПК та
ПЯ проліферуючих клітин (p=0,24).

Окрім кількості проліферуючих клітин та їх ПЯ нами досліджено вміст та
концентрацію ЯАПК у ядрах клітин, що діляться. Відмічено, що рівень
вмісту та концентрації ЯАПК не впливає на виживання хворих на РПК
(p=0,36, p=0,80).

Одним із морфологічних маркерів, що характеризують властивості пухлини,
є ІСОА. Висока експресія ІСОА вказує на високий метастатичний потенціал
РПК. Однак дані про зв’язок рівня експресії ІСОА в пухлині та виживання
хворих на РПК суперечливі. Нами проаналізовано вплив показників
експресії ІСОА на прогноз у хворих із РПК.

Проведено порівняння показників експресії ІСОА у пухлинах прямої кишки
тих, які вижили, та загиблих хворих, що спостерігалися впродовж 36
місяців. Серед хворих, які вижили (n=118), у 47 (39,8%) (ВІ 31,1%–48,9%)
відмічається експресія ІСОА, а у 71 (60,2%) пацієнта експресії ІСОА не
відмічено. У хворих, що загинули від прогресування РПК, експресія ІСОА
відмічалась у 58 (92,1%) (ВІ 84,0%–97,5%) пацієнтів, у 5 хворих (7,9%)
експресії ІСОА не відмічено.

Прогноз також залежить від інтенсивності експресії ІСОА. У хворих на РПК
з кількістю клітин пухлини, що експресують, ІСОА більший за 700Ч103 мм3,
виживання значно гірше, ніж у хворих на РПК, де експресія ІСОА в пухлині
менша за 700Ч103 мм3 (рис. 3, p0,05).

Проведено дослідження зв’язку між клінічними та морфологічними
критеріями прогресування РПК, з метою виділення найбільш важливих
маркерів прогнозу та факторів, від яких вони залежать.

Так, із збільшенням довжини пухлини підвищується стадія хвороби, адже
пухлина з часом інфільтрує підслизовий, м’язовий, субсерозний, серозний
шари та поширюється на сусідні органи (p0,85), що свідчить про адекватність побудованої моделі.

Таблиця 1

Результати прогнозування віддалених результатів на підставі 4 найбільш
значущих факторних ознак

Результати

прогнозування Навчальна множина Тестова множина

Y=0 Y=1 Y=0 Y=1

Правильний прогноз 32 63 8 19

Помилковий прогноз 6 10 1 2

Всього випадків 38 73 9 21

Виходячи з прогностичної моделі, можна сказати, що чим більше значення
змінних величин (локалізація пухлини у прямій кишці (X1), стадія
захворювання (X2), індекс проліферації раку прямої кишки (X3), кількість
індукованої синтази оксиду азоту у карциномі прямої кишки (X4)), тим
менша вірогідність у хворого пережити один рік спостереження.

Найбільш сприятливим у прогностичному відношенні є локалізація пухлини у
ректосигмоїдному відділі прямої кишки (оскільки вільний член системи в
цьому випадку має найбільше значення – 1,55). Найменш сприятливим у
прогностичному значенні є локалізація пухлини у анальному каналі
(вільний член системи в цьому випадку має найменше значення – 1,13).

Після визначення найбільш вагомих клініко-морфологічних критеріїв
прогресування РПК, нами проведено дослідження ефективності ППТ та АХТ в
залежності від цих факторів.

?

„@

¤ ¤@&^„@

¤ ¤

?

&

¤ ¤

hth”YB*

&

?????¤?¤??

Ae

Ae

му, зараз ППТ прийнята за стандарт лікування у хворих на РПК. Однак, у
частини хворих після проведеного комбінованого лікування спостерігається
прогресування РПК. Тому необхідне подальше вивчення факторів, які
впливають на ефективність ППТ та виживання хворих з карциномами прямої
кишки.

Нами проаналізовано віддалені результати виживання 58 хворих на рак
ампулярного відділу прямої кишки, яким виконані радикальні операції. З
них променеву терапію отримали 39 пацієнтів, у 19 хворих ППТ не
проводилась з різних обставин. Хворі в обох групах вірогідно не
відрізнялись за статтю, стадією РПК, локалізацією та морфологічним
диференціюванням пухлини.

Виживання хворих на РПК яким проведено комбіноване та хірургічне
лікування, наведене на рис. 4.

Рис. 4. Виживання хворих на рак прямої кишки у залежності від проведення
передопераційної променевої терапії

У групі хворих на РПК, що отримали комбіноване лікування, 25-й
процентіль та медіана виживання не досягнуті, а у хворих на РПК, яким
проведено лише хірургічне лікування, 25-й процентіль виживання склав 7,8
місяців. Різниця у виживанні між двома групами хворих статистично
вірогідна (p0,05). У хворих на РПК з відсутністю
експресії ІСОА у пухлині виживання не відрізнялось між хворими, котрі
отримали комплексне лікування, та хворими, яким проведено лише
радикальне оперативне втручання.

Рис. 7. Виживання хворих на рак прямої кишки із високим індексом
проліферації, в залежності від отримання АХТ

Таким чином, нами проведено кількісне дослідження додаткових критеріїв
прогресування РПК, зв’язку цих критеріїв з відомими
клініко-морфологічними характеристиками хворого та пухлини. Побудована
прогностична модель, що дозволило виділити найбільш вагомі прогностичні
фактори. Також, проаналізована ефективність ППТ та АХТ в залежності від
показників прогресування пухлини. Розроблені рекомендації, щодо
індивідуалізованого лікування хворих на РПК.

ВИСНОВКИ

Вивчені найбільш важливі клініко-морфологічні критерії прогресування
раку прямої кишки, на основі яких розроблено тактику індивідуального
призначення передопераційної променевої терапії та ад’ювантної
хіміотерапії.

Індекс проліферації у хворих на РПК, що загинули від прогресування склав
1129,4Ч103±39,8Ч103/мм3, у хворих, що вижили індекс проліферації склав
740,4Ч103±23,1Ч103/мм3 різниця між показниками статистично вірогідна
(p1000Ч103 мкм-3, що після лікування знижується нижче 700Ч103 мкм-3
(p0,85), что свидетельствует об
адекватности построенной модели.

Исходя из анализа математической модели, можно сделать вывод о том, что
чем больше значение изменяющихся величин (стадия заболевания, индекс
пролиферации рака прямой кишки, количество индуцируемой синтазы оксида
азота в опухоли), тем меньше вероятность у больного пережить один год
наблюдения.

Наиболее благоприятным в прогностическом отношении является локализация
опухоли в ректосигмоидном отделе прямой кишки (поскольку свободный член
при этом имеет наибольшее значение – 1,55). Наименее благоприятной в
прогностическом значении является локализация опухоли в анальном канале
(свободный член при этом имеет наименьшее значение – 1,13).

Оценено влияние прогностических факторов на эффективность
предоперационной лучевой терапии и адъювантной химиотерапии. Наиболее
значительное влияние на эффективность предоперационной лучевой терапии
имеет пролиферативная активность и уровень экспрессии индуцированной
формы синтазы оксида азота. Так, у больных с индексом пролиферации более
1000Ч103 клеток в мкм-3 до начала лечения необходимо обязательно
оценивать пролиферативную активность после лечения. При незначительном
снижении индекса пролиферации после предоперационной лучевой терапии
необходимо дополнительное назначение адъювантной химиотерапии. У
пациентов с индексом пролиферации ниже 1000Ч103 клеток в мкм-3 и
отсутствием экспрессии индуцированной формы синтазы оксида азота
возможно не проводить предоперационную лучевую терапию. Адъювантную
химиотерапию необходимо проводить всем пациента с раком прямой кишки при
высоком индексе пролиферации (>1000Ч103 мкм-3) и наличием высокой
экспрессии индуцированной формы синтазы оксида азота (>700Ч103 мкм-3).

Ключевые слова: рак прямой кишки, предоперационная лучевая терапия,
адъювантная химиотерапия.

Kolesnik A.P. Сliniko-morfologycal criterea of progression cancer of
rectum. – A manuscript.

Dissertation for the candidate of medical science degree in speciality
14.01.07 – Oncology. – Donetsk State Medical University named after
M.Gorky, Donetsk, 2007.

Dissertation is devoted to study factors wich related with progression
rectal cancer and efficacy preoperative radiotherapy and adjuvant
chemotherapy.

Linear discriminant classification model was builded with help
clinico-morphologycal criteria. It help making prognosis for patient
with rectal cancer on diagnostic phase. Sensitivity of model was 84.2%
(CI 70.6%–94.2%), specificity of model – 86.3% (CI 77.4%–93.3%). In
test multitude sensitivity of model was 88.9% (CI 56.1%–100%),
specificity of model – 90.5% (CI 60.5%–95.1%).

Patient, who has low proliferating index and absence induced form
nitrogen oxide sintase, has’t effect from preoperative radiotherapy.
Patient, who has high proliferating index before treatment, reguired to
assessment proliferation after preoperative radiotherapy. If after
treathment index proliferation was high and not decriased, patient to
has need adjuvant chemotherapy.

Furthermore, patient with high proliferation and high expression
inducible form nitrogen oxide sintase reguired adjuvant chemotherapy
too.

Key words: rectal cancer, preoperative radiotherapy, adjuvant
chemotherapy.

Здано до набору 21.05.2007 р. Підписано до друку 21.05.2007 р.

Формат 60х90 1/16. Папір друкарський. Друк офсетний.

Ум.друк.арк. 0,9. Тираж 120 примірників. Замовлення – 153.

Видавництво ТОВ НВС „Карат”

М. Запоріжжя, вул. Гастело, 46.

PAGE 2

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020