.

Клінічна ефективність кандесартану і моксонідину в умовах тривалого застосування еналаприлу у хворих на артеріальну гіпертензію з інсулінорезистентніс

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
135 2915
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЧОВГАНЮК Ольга Степанівна

УДК 616.12.-008.331.1+616.-056.52

Клінічна ефективність кандесартану і моксонідину в умовах тривалого
застосування еналаприлу у хворих на артеріальну гіпертензію з
інсулінорезистентністю 14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:

доктор медичних наук, професор ОРИНЧАК Марія Андріївна,

Івано-Франківський державний медичний університет, МОЗ України,

кафедра терапії стоматологічного факультету, завідувач кафедри

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор КУПНОВИЦЬКА Ірина Григорівна,

Івано-Франківський державний медичний університет, МОЗ України,

Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології,

завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор СВІЩЕНКО Євгенія Петрівна,

Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеско АМН України,

відділ артеріальної гіпертензії,

завідувач відділом

ПРОВІДНА УСТАНОВА:

Київський національний медичний університет

післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика,

кафедра кардіології та функціональної діагностики.

Захист відбудеться “_20_”_червня___ 2006 року о__1100_ годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при
Івано-Франківському

державному медичному університеті

(76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Івано-Франківського
державного

медичного університету за адресою:

вул. Галицька, 7, м. Івано-Франківськ, 76018.

Автореферат розісланий “ 19_” __травня___ 2006 року

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 20.601.01,

доктор медичних наук, професор О.І.ДЄЛЬЦОВА

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним із
найпоширеніших серцево- судинних захворювань в світі. За даними ВООЗ
(2002) частота АГ у дорослого населення сягає 15-25%. В Україні АГ
складає 41% від усіх захворювань серцево-судинної системи (В.М.
Коваленко та співавт., 2002). Тому Президентом України затверджена
“Національна Програма профілактики і лікування артеріальної гіпертензії
в Україні” (1999). Метою цієї програми є зниження захворюваності
населення на АГ та смертності від її ускладнень.

У світовій літературі широко обговорюється питання епідемії АГ та
метаболічного синдрому (МС). На 1-ому міжнародному конгресі „Предіабет і
метаболічний синдром ” (2005) відмічалась тенденція до зростання
поширеності МС. В США серед дорослих МС зареєстровано у 23% населення.
Поширеність МС в світі складає 5-20%, причому серед хворих на АГ цей
показник вищий (P.Zimmet, 2001). У вітчизняній літературі є окремі
відомості про закономірності гуморальної і вегетативної регуляції
центральної і периферичної гемодинаміки у хворих на АГ з
інсулінорезистентністю (ІР) (В.О.Бобров та співавт., 2003; 2005); про
особливості перебігу прогресуючої стенокардії в залежності від маси тіла
(Л.В.Глушко та співавт., 2004); про предиктори розвитку ХСН у хворих на
АГ з метаболічним синдромом (І.Г.Купновицька та співавт., 2005); про
принципи діагностики МС (В.Ю.Лишневская, 2005). Про необхідність
врахування особливостей АГ з гіперінсулінемією при виборі методу
лікування свідчать дослідження Є.П.Свіщенко та співавт. (2000-2005);
Є.М. Нейка та співавт. (2003-2005).

Продовжується дискусія стосовно вибору засобів двохкомпонентної блокади
ренін-ангіотензинової системи (РАС). Проте, ефективність поєднаного
застосування інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)
еналаприлу і антагоніста рецепторів до ангіотензину ІІ (АРА ІІ)
кандесартану порівнювалась лише в кількох проспективних дослідженнях.
Зокрема, в дослідженнях CATCH (2002) та RESOLVD (1997 – 2000) доведено
позитивний вплив комбінованого застосування еналаприлу і кандесартану на
кардіогемодинаміку у хворих на АГ та на розвиток ХСН. Відомостей про
клінічну ефективність кандесартану в умовах тривалого застосування
еналаприлу у хворих на АГ з ІР в літературі ми не зустріли.

Враховуючи, що у хворих на АГ з ІР наявні порушення толерантності до
глюкози, дисліпідемія, важливим є вибір засобів, які не впливають на
метаболізм. Тому заслуговує на увагу поглиблене вивчення ефективності
засобу центральної дії агоніста І1-імідазолінових рецепторів моксонідину
в умовах тривалого застосування еналаприлу у хворих на АГ з різними
типами гіперінсулінемії.

Не з’ясованою залишається динаміка показників добового профілю та
варіабельності артеріального тиску (АТ), вуглеводного обміну,
дисліпідемії, ендотеліальної дисфункції, нейрогуморальних розладів в
умовах тривалого застосування еналаприлу та особливості їх змін при
включенні до курсу лікування кандесартану, моксонідину в залежності від
типу гіперінсулінемії.

Отже, актуальність даної проблеми полягає в необхідності поглибленого
вивчення клініко-патогенетичних особливостей АГ у хворих з ІР та
розробки інформативних діагностичних та прогностичних критеріїв, а також
нових диференційованих технологій лікування і реабілітації таких хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом двох науково-дослідних робіт Івано-Франківського
державного медичного університету: “Тривале застосування інгібіторів
ангіотензинперетворюючого фермента та корекція метаболічних порушень у
хворих на гіпертонічну хворобу різного віку” (№ держреєстрації
0102U005187) та „Оптимізація лікування артеріальної гіпертензії шляхом
корекції ендотеліальної дисфункції і метаболічних порушень в умовах
тривалого застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента в
поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами першої лінії” (№
держреєстрації 0104U000194) у рамках виконання Національної програми
профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні. Здобувач є
співвиконавцем розділів в обох роботах.

Мета дослідження: удосконалення методів лікування АГ шляхом
диференційованого застосування АРА ІІ кандесартану та агоніста
І1-імідазолінових рецепторів моксонідину при тривалому застосуванні
інгібітора АПФ еналаприлу у хворих на АГ з синдромом ІР.

Задачі дослідження:

1. Дослідити стан гемодинаміки, ендотеліальної та нейрогуморальної
регуляції, ліпідного спектру крові в залежності від рівня інсуліну в
крові в умовах тривалого застосування еналаприлу у хворих на АГ.

2. Вивчити особливості змін гемодинаміки, ендотеліальної вазорегуляції,
нейрогуморальних показників та ліпідного спектру крові під впливом
кандесартану у хворих на АГ в залежності від рівня інсуліну в крові в
умовах тривалого застосування еналаприлу.

3. Оцінити клінічну ефективність моксонідину на тлі тривалого
застосування еналаприлу у хворих на АГ з синдромом ІР.

4. Обґрунтувати та розробити рекомендації до диференційованого
застосування кандесартану та моксонідину у хворих на АГ з синдромом ІР в
умовах тривалого застосування еналаприлу.

Об’єкт дослідження – 131 хворих на АГ з синдромом ІР.

Предмет дослідження – клініко-патогенетичні особливості перебігу та
ефективність медикаментозного лікування АГ з синдромом ІР.

Методи дослідження – для верифікації діагнозу АГ застосовували
загальноклінічне (анамнез, об’єктивне обстеження) та клініко-лабораторне
дослідження, добове моніторування АТ (ДМАТ), ЕКГ, ЕхоКГ. Для виявлення
синдрому ІР визначали індекс маси тіла (ІМТ), проводили оральний
глюкозо-толерантний тест (ОГТТ) з визначенням рівня глюкози
глюкозооксидазним методом у периферичній крові, імунореактивного
інсуліну (ІРІ), С-пептиду імуноферментним методом. Стан ендотеліальної
вазорегуляції визначали за вмістом ендотеліну 1 (Е-1),
васкулоендотеліального фактора росту (ВЕФР) в крові імуноферментним
методом. Стан нейрогуморальних систем визначали за вмістом альдостерону,
кортизолу в крові імуноферментним методом; ліпідного спектру крові – за
вмістом загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ) імунобіохімічним
методом. Методи статистичного аналізу (варіаційна статистика і
дисперсійний аналіз) використовували для визначення достовірності
результатів дослідження і висновків.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше доведено, що в умовах
тривалого понад 1,5 роки застосування інгібітора АПФ еналаприлу при
недостатній його ефективності у хворих на АГ з ІР характерним є зниження
чутливості тканин до інсуліну та збільшення секреції інсуліну за
показником С-пептиду, що формує гіперінсулінемію. Реактивна
гіперінсулінемія обумовлена зниженням чутливості тканин до інсуліну та
інтенсивним приростом секреції інсуліну після навантаження глюкозою.
Спонтанна гіперінсулінемія характеризується підвищеним рівнем інсуліну в
крові до навантаження глюкозою за рахунок вираженого зниження чутливості
тканин до інсуліну, після навантаження глюкозою – меншим ступенем
приросту секреції інсуліну порівняно з реактивною гіперінсулінемією.

Доведено, що в умовах тривалого застосування еналаприлу не досягається
відновлення ендотеліальної функції: в крові не тільки підвищується
рівень циркулюючого Е-1, а й ВЕФР – стимулятор ремоделювання судин і
ангіогенезу, що свідчить про активацію ендотеліального цитокіну.

Встановлено, що недостатній контроль АГ у хворих із гіперінсулінемією
при тривалому застосуванні еналаприлу супроводжується
гіперальдостеронемією та гіперкортизолемією. Активація пресорних
компонентів нейрогуморальної регуляції та зниження чутливості тканин до
інсуліну сприяють розвитку дисліпідемії з гіперхолестеринемією та
гіпертригліцеридемією.

Показано, що у хворих на АГ з ІР недостатнє зниження АТ в пасивний
період доби супроводиться високою варіабельністю АТ, збільшенням
показників навантаження тиском і сприяє розвитку ексцентричного типу
ремоделювання лівого шлуночка.

Уперше обґрунтовано необхідність диференційованого підходу до лікування
хворих на АГ з ІР при тривалому застосуванні еналаприлу з врахуванням
типів гіперінсулінемії. Пріоритетними є дані про зниження інтенсивності
ІР під впливом кандесартану та моксонідину. Доведено, що кандесартан
сприяє посиленню антигіпертензивної ефективності еналаприлу більше при
нормальному рівні ІРІ в крові та при реактивній гіперінсулінемії,
моксонідин – як при реактивній, так і при спонтанній гіперінсулінемії.

Встановлено, що під впливом кандесартану формується тенденція до регресу
ендотеліальної дисфункції, відбувається перепрофілізація несприятливих
циркадних ритмів АТ зі зниженням варіабельності АТ та нормалізація
активності пресорних нейрогуморальних систем у хворих на АГ з реактивною
гіперінсулінемією. Аналогічну спрямованість змін патогенетичних ланок АГ
викликає моксонідин у хворих із реактивною гіперінсулінемією і при більш
важкому прояві ІР – при спонтанній гіперінсулінемії.

Практичне значення одержаних результатів. Врахування гемодинамічних
змін, наявності різних типів гіперінсулінемії, ендотеліальної дисфункції
з підвищенням рівнів Е-1 та ВЕФР в крові, гіперальдостеронемії,
дисліпідемії дозволять точніше прогнозувати ефективність лікування
хворих на АГ за умов ІР.

Обґрунтовано нові диференційовані підходи до оптимізації лікування
хворих на АГ в умовах тривалого застосування еналаприлу шляхом включення
кандесартану та моксонідину до курсу лікування зі врахуванням наявності
різних типів гіперінсулінемії, що сприяє скороченню тривалості
стаціонарного лікування і, як наслідок, зменшенню термінів
непрацездатності та відсотку виходу на інвалідність, попереджує розвиток
ускладнень зі сторони серця, головного мозку, нирок.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача. За
темою дослідження самостійно підібрано та проаналізовано літературні
джерела, що дало можливість визначити її актуальність та теоретичні
положення; здійснено підбір, загальноклінічне обстеження та лікування
хворих на АГ з синдромом ІР, проведено статистичний аналіз фактичного
матеріалу, написано всі розділи роботи, підготовлено до друку статті та
тези доповідей за власними результатами. Проведення аналізу отриманих
результатів та формулювання висновків і практичних рекомендацій
здійснено разом із науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були
представлені та обговорені на VІІ з’їзді Всеукраїнського лікарського
товариства (Тернопіль, 2003); Всеукраїнській науково-практичній
конференції студентів, молодих вчених та лікарів-інтернів, присвяченій
80-річчю заснування кафедри внутрішніх хвороб стоматологічного
факультету Української медичної стоматологічної академії (1923-2003 рр.)
(Полтава, 2003); Thirteenth European Meeting on Hypertension (Milan,
Italy, 2003); науково-практичній конференції “Сучасні питання
кардіології”, присвяченій 80-річчю професора І.К.Владковського
(Чернівці, 2004); ювілейного VІІІ з’їзду Всеукраїнського лікарського
товариства (Івано-Франківськ, 2005); українській науково-практичній
конференції „Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в
Україні” (Київ, 2004); VІІ національному конгресі кардіологів України
(Дніпропетровськ, 2004); American Society of Hypertension Nineteenth
Annual Scientific Meeting (New York, USA, 2004); міжнародному
медико-фармацевтичному конгресі „Ліки та життя” (Київ, 2005);
науково-практичній конференції „Артеріальна гіпертензія: виявлення,
поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування”
(Івано-Франківськ, 2004; 2005; 2006); XV European Meeting on
Hypertension (Milan, Italy, 2005); American Society of Hypertension
Twentieth Annual Scientific Meeting (San Francisco, USA, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 статей у фахових наукових
виданнях, рекомендованих ВАК України (з них одноосібна – 1), 14 тез
матеріалів конференцій, з’їздів, симпозіумів, конференцій. Подано 2
заявки про видачу патенту України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота написана українською
мовою, основний текст містить 123 сторінки. Робота складається зі
вступу, огляду літератури, розділу описання об’єкту і методів
дослідження, трьох розділів власних досліджень, висновків, практичних
рекомендацій, списку використаних джерел, додатків. Дисертація
ілюстрована 27 таблицями та 12 рисунками. Список використаної літератури
включає 339 джерела (134 – кирилицею та 205 – латиною).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В основу дослідження покладено
обстеження і лікування 131 хворого на АГ з ІР (49 чоловіків і 82 жінки).
Середній вік хворих складав (58,88(11,48) років.

Діагноз АГ визначали за рекомендаціями ВООЗ (1999), Європейського
товариства кардіологів (2003), Європейського товариства по артеріальній
гіпертензії (2003), Українського товариства кардіологів (2004) при
наявності АТ ?140/90 мм рт.ст.

Усі хворі мали 3 і більше критерії МС за АТР ІІІ (2001). Враховуючи
рекомендації G.Reaven (1996) про необхідність включення в поняття МС
наявності ІР, у 94 хворих без достатнього антигіпертензивного ефекту
еналаприлу було проведено ОГТТ з визначенням рівнів глюкози, інсуліну та
С-пептиду в крові до і після навантаження глюкозою. Стандартизований
тест толерантності до глюкози оцінювали згідно критеріїв ВООЗ (1999). За
рівнем ІРІ натще та через 2 години після навантаження глюкозою хворі
були розподілені на 3 групи. В 1 групу включено 29 хворих з нормальним
рівнем ІРІ в крові; в 2 групу – 38 хворих з реактивною
гіперінсулінемією; в 3 групу – 27 хворих із спонтанною
гіперінсулінемією.

Усім хворим було проведено обстеження: 1) загально-клінічне з
визначенням ІМТ (кг/м2); 2) стандартну ЕКГ у 12 відведеннях; 3) ДМАТ за
допомогою апаратів ЕВРМ („Innomed”, Угорщина) з використанням
ком’ютерної програми INNOBASE 1,2 та апарату “АВРМ 04” (“Meditech”,
Угорщина) з використанням комп’ютерної програми Mbase –1,42; 4) ЕхоКГ
дослідження – апарат „Simens sonoline elegra” (ФРН) в М і В режимі; 5)
ОГТТ з визначенням глюкози (глюкозооксидазним методом); ІРІ та С-пептиду
(імуноферментним методом) з використанням набору реагентів INSULIN ELISA
KIT (США) натще та через 2 години після навантаження глюкозою; 6)
ліпідний профіль крові визначали за показниками концентрації загального
ХС та ТГ в крові за допомогою імунобіохімічного аналізу на
біохроматичному спектрофотометрі Stat Fax 1904 Plus (Німеччина).

Індекс чутливості до інсуліну (ІЧІ) розраховували за формулою
(D.R.Matthews, 1985): ІЧІ = 22,5/ інсулін натще • [глюкоза натще/18,01].

Про стан ендотеліальної вазорегуляції судили за показником концентрації
циркулюючого Е-1 та ВЕФР в крові, які визначали за імуноферментним
методом з використанням стандартних наборів реагентів Peninsula
Laboratories, Inc. (США) та VEGF EIA kit (CYTIMMUNE) на аналізаторі
АИФ-Ц-01С.

Стан нейрогуморальної регуляції визначали за показниками циркулюючих
альдостерону і кортизолу в крові з використанням імуноферментного
аналізу та стандартних наборів реагентів відповідно Aldosterone EIA KIT,
Cortisol ELISA KIT (США).

При недостатньому антигіпертензивному ефекті еналаприлу у 74 хворих в
лікувальний комплекс включено АРА ІІ кандесартан (кандесар, RАNBAXY,
Індія) в дозі 4-8 мг/добу впродовж 3 місяців і у 20 хворих – агоніст
І1-імідазолінових рецепторів моксонідин (фізіотенз, Solvаy Pharma,
Німеччина) в дозі 0,2-0,4 мг/добу впродовж 2 місяців. Обстеження
проводилось у вихідному стані, через 2 тижні та 2-3 місяці лікування.
Контроль – 20 практично здорових осіб відповідного віку.

Статистичний аналіз результатів дослідження проводили за допомогою
методів варіаційної статистики та дисперсійного аналізу на персональному
комп’ютері Pentium III із використанням пакету статистичних програм
Microsoft Excel.

Результати досліджень та їх обговорення. Серед обстеженого 131 хворого
на АГ ІІ-ІІІ стадії у 37 (28,24%) випадках було досягнуто бажаний
антигіпертензивний ефект еналаприлу, у решти 94 (77,76%) – недостатній
ефект. У подальшому проведено аналіз можливих причин недостатнього
антигіпертензивного ефекту еналаприлу із врахуванням компонентів МС.

Обов’язковим проявом МС є ожиріння. Серед хворих з недостатнім
антигіпертензивним ефектом переважали пацієнти з надмірною масою тіла та
з ожирінням.

У всіх хворих при проведенні ОГТТ рівень глікемії коливався в межах
норми. Проте аналіз показників ІР дозволив виявити певні особливості
вуглеводного обміну в залежності від рівня ІРІ в крові.

Так, у хворих 1 групи рівень ІРІ натще та після навантаження глюкозою
складав – відповідно (7,20±1,01) мкОд/мл та (12,20±2,12) мкОд/мл, в
контролі – 12,16±2,16 мкОд/мл (р>0,05). Секреція інсуліну за показником
С-пептиду, а також показник ІЧІ залишалися на рівні показників в
контролі – (1,06±0,30) нг/мл (р>0,05) та (1,13±0,29) (р>0,05)
відповідно.

У хворих 2 групи при проведенні ОГТТ у вихідному стані рівень ІРІ натще
коливався на рівні контролю, після ОГТТ – виявився підвищеним до
(39,32±5,99) мкОд/мл і втричі перевищував показник в контролі (р0,05) та
(103,72±8,27) пг/мл. Лише в поодиноких випадках відмічали
гіперкортизолемію та гіперальдостеронемію.

У хворих 2 групи рівень кортизолу в крові коливався на верхній межі
норми (р>0,05). Гіперкортизолемію виявили в 6 (15,78)% випадках.
Гіперальдостеронемія відмічалась частіше ніж в 1 групі – в 12 (31,58%)
випадках. Концентрація альдостерону в сироватці крові складала
(322,55±47,61) пг/мл (р0,05). Показники СВ для САТсд і СВ для ДАТсд в 3
групі виявились найвищими – (18,82±3,76)% та (14,25± 2,71)% відповідно.

Відмітили, що для хворих на АГ з ІР характерним є недостатнє зниження АТ
в пасивний період доби, яке супроводиться високою варіабельністю АТ,
збільшенням показників навантаження тиском.

Відомо, що еналаприл сприяє регресу гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ).
Аналіз показників ЕхоКГ у всіх хворих з недостатнім антигіпертензивним
ефектом свідчить про наявність вираженої ГЛШ, зокрема, у хворих зі
спонтанною гіперінсулінемією, в яких переважала ексцентрична геометрія
ЛШ. У всіх хворих фракція викиду коливалась на нижній межі норми
незалежно від рівня ІРІ в крові.

Ефективність кандесартану в умовах тривалого понад 1,5 роки застосування
еналаприлу вивчали у 74 хворих: 29 хворих з 1 групи; 27 хворих з 2 групи
та 18 хворих з 3 групи, в яких не було досягнуто достатнього
антигіпертензивного ефекту.

Аналіз вуглеводного обміну в умовах ОГТТ у хворих 1 групи показав, що
рівні глюкози, ІРІ та С-пептиду в крові мали тенденцію до зниження через
2 тижні лікування та стабілізацію показників через 3 місяці (р0,05).

У хворих 2 групи через 2 тижні і через 3 місяці при проведенні ОГТТ
показник ІРІ натще коливався в межах контролю. Після ОГТТ показник ІРІ
знизився через 2 тижні на 29,35%, через 3 місяці нормалізувався
(р0,05) і зберігався на
цьому рівні через 3 місяці, що свідчить про більш глибокі метаболічні
порушення при спонтанній гіперінсулінемії. Паралельно відмічалась
тенденція до зниження рівнів С-пептиду як натще, так і після ОГТТ
(р0,05), через 3 місяці – досягали рівня в контролі
(р0,05).

?

 

c

f?Iuth

D

F

H

J

L

N

P

R

T

V

X

Z

\

^

`

b

d

f

h

j

l

n

p

r

c

c

?

O

df?

??????????

oooooooooooooooooooooooooooo

h0l@?

h0l@?

h0l* місяці (р>0,05).

У хворих 2 групи рівень кортизолу в крові через 2 тижні мав тенденцію до
зниження (р>0,05). У хворих із гіперальдостеронемією у вихідному стані
рівень альдостерону нормалізувався вже через 2 тижні і стабілізувався на
цьому рівні через 3 місяці (р0,05) через 2 тижні та достовірне його
підвищення – через 2 місяці (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020