Діагностика, прогнозування метастазування раку передміхурової залози з врахуванням динаміки простатичного специфічного антигену та його похідних (авто

Академія медичних наук України

Інститут урології

Ковальов Павло Миколайович

УДК 616.65-006.6: 616-073

Діагностика, прогнозування метастазування раку передміхурової залози з
врахуванням динаміки простатичного специфічного антигену та його
похідних

14.01.06 – урологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті урології АМН України.

Наукові керівники:

доктор медичних наук, професор

Сакало Валерій Севастянович,

Інститут урології АМН України,

завідувач відділу онкоурології;

доктор медичних наук, професор

Щербіна Олег Володимирович,

Національна медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України,

професор кафедри радіології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Стаховський Едуард Олександрович,

Інститут урології АМН України,

завідувач відділу пластичної та відновної урології;

доктор медичних наук, професор

Костєв Федір Іванович,

Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри
урології та нефрології.

Захист відбудеться “20” листопада 2007 р. о 14-30 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.615.01 в Інституті
урології АМН України (04053, Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9А).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту урології АМН
України за адресою: 04053, Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9А.

Автореферат розісланий “19” жовтня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник

Л.М. Старцева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні роки злоякісні новоутворення передміхурової
залози займають одне з перших місць в структурі онкологічної
захворюваності чоловічого населення (С.О. Возіанов та співавт., 2004, A.
Jemal et al., 2003). Щорічно спостерігається значне підвищення
захворюваності на рак передміхурової залози (А.Ф. Возианов, 2001; Д.Ю.
Пушкарь, 2003;. R. Greenlee et al., 2001). В Україні хвороба найчастіше
діагностується в занедбаних стадіях (І.О. Клименко та співавт., 2003). В
нашій країні до року помирає 25% первинних хворих, а в деяких регіонах –
близько 40% (В.М. Григоренко та співавт., 2002). На жаль, клінічні
симптоми захворювання проявляються здебільшого у занедбаних стадіях,
коли неможливе радикальне лікування. Тому питання ранньої, доклінічної
діагностики раку передміхурової залози мають особливе значення (О.Ф.
Возіанов, С.П. Пасєчніков, 2003; О.В. Щербіна та співавт., 2004; S.
Abuzallouf et al., 2003).

Відкриття простатичного специфічного антигену (ПСА) та застосування його
для скринінгу здійснило справжню революцію в онкоурології (M. Brawer,
1999; G. Karazanashvili, P.-A. Abrahamsson, 2003). Незважаючи на те, що
визначення рівнів загального ПСА для діагностики раку передміхурової
залози широко застосовується в клінічній практиці в економічно
розвинутих країнах, до цього часу не вирішено низку питань. Перш за все,
серед вчених не існує єдиної точки зору відносно верхньої границі норми
ПСА. Вважається, що в нормі концентрація загального простатичного
специфічного антигена становить 0 – 4 нг/мл. В проведених раніше
скринінгових програмах пороговий рівень ПСА приймався 4 нг/мл.
Вважалося, що вірогідність раку у пацієнтів з рівнем простатичного
специфічного антигену нижче 4 нг/мл невисока і у цих пацієнтів
недоцільно проводити біопсію простати. З іншого боку, скринінгові
дослідження продемонстрували, що зниження порогового рівня ПСА значно
збільшує кількість діагностованих злоякісних новоутворень передміхурової
залози. В даний час все більше центрів ERSPC (Європейського наукового
товариства з вивчення раку простати) використовують поріг 3,0 нг/мл як
показання для біопсії простати. Проте, зниження порогового рівня
простатичного специфічного антигена призводить до значного збільшення
кількості негативних біопсій.

Не вирішені до кінця питання відносно широкого застосування вікових норм
ПСА, швидкості зміни рівня ПСА, щільності ПСА. Відносно доцільності
визначення фракцій ПСА і розрахунку співвідношення вільний ПСА/загальний
ПСА немає сумнівів. Більшість дослідників вважають, що, в першу чергу,
вільний простатичний специфічний антиген необхідно визначати при
значеннях загального ПСА в межах “сірої зони”, тобто 4,1 – 10,0 нг/мл.
Проте, деякі автори для виключення хибнопозитивних висновків вільний ПСА
пропонують визначати і при концентрації загального простатичного
специфічного антигену, що перевищує 10,0 нг/мл. При рівнях загального
простатичного специфічного антигену нижче 4,0 нг/мл також зустрічається
рак простати, тому є сенс вивчити роль вільного ПСА і у цієї категорії
пацієнтів.

Не вирішено до кінця питання про роль ПСА в прогнозуванні
екстракапсулярного поширення процесу, регіонарних і віддалених
метастазів. Необхідно визначити порогові величини концентрації ПСА, при
перевищенні яких обов’язково застосовувати променеві методи візуалізації
для діагностики місцевого поширення пухлини, метастазів в лімфатичні
вузли та скелет.

Не розроблені оптимальні комбінації пухлинних маркерів, в першу чергу
ПСА, та методів візуалізації для оцінки ефективності лікування первинної
пухлини та її метастазів. Не вироблено тактику моніторингу хворих з
визначенням рівня простатичного специфічного антигена та використанням
клінічних методів і діагностичних зображень з метою ранньої діагностики
рецидиву та генералізації процесу. Зустрічаються протиріччя в поглядах
на вирішення цих проблем як у вітчизняній, так і зарубіжній літературі.
Все вищесказане є підставою для подальшого проведення досліджень в цьому
напрямку.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Роботу виконано
у відповідності з планами науково-дослідних робіт Інституту урології АМН
України та Національної медичної академії післядипломної освіти
ім. П.Л.Шупика. Дисертація є фрагментом науково-дослідних робіт
“Прогнозування захворюваності та перебігу раку передміхурової залози на
підставі епідеміологічних і клініко-лабораторних досліджень з
визначенням факторів ризику”, державний реєстраційний номер –
0102U001924 та “Променева діагностика раку передміхурової залози,
регіонарних, віддалених метастазів та оцінка ефективності лікування”,
державний реєстраційний номер – 0103U004073. Дисертаційна робота пройшла
біоетичну експертизу.

Мета дослідження: Підвищення ефективності ранньої діагностики раку
передміхурової залози, метастазів та удосконалення моніторингу хворих
шляхом врахування рівнів простатичного специфічного антигену та його
похідних, обґрунтування рівнів специфічних онкомаркерів в залежності від
віку і розповсюдженості пухлинного процесу.

Завдання дослідження:

Обгрунтувати оптимальні порогові рівні простатичного специфічного
антигену для діагностики раку передміхурової залози.

Вивчити роль показників щільності ПСА та співвідношення вільний
ПСА/загальний ПСА в підвищенні специфічності діагностики раку простати.

Вивчити вплив вікових норм ПСА на чутливість і специфічність діагностики
раку передміхурової залози та розробити рекомендації щодо доцільності їх
застосування в клінічній практиці.

На основі співставлення рівнів простатичного специфічного антигену з
даними променевих методів дослідження розробити рекомендації щодо його
застосування для прогнозування місцевого розповсюдження процесу та
метастазів.

Вивчити можливості простатичного специфічного антигену та методів
променевої діагностики в оцінці ефективності лікування, удосконалити
тактику моніторингу хворих.

Об’єкт дослідження: хворі на рак передміхурової залози.

Предмет дослідження: злоякісні новоутворення передміхурової залози,
метастази, концентрації простатичного специфічного антигену.

Методи дослідження: імунорадіометричний аналіз рівнів простатичного
специфічного антигену, пальцьове ректальне дослідження, пункційна
біопсія, рентгенографія органів грудної клітки та скелету,
трансректальне ультразвукове дослідження (ТРУЗД) в режимі сірої шкали,
енергетичне допплерівське картування, ультразвукове дослідження органів
малого тазу, комп’ютерна томографія (КТ) малого тазу,
магнітно-резонансна томографія (МРТ) малого тазу, скелету,
остеосцинтиграфія, лімфосцинтиграфія та однофотонна емісійна комп’ютерна
томографія (ОФЕКТ) лімфатичної системи. Гістологічне дослідження
біопсійного матеріалу. Статистична обробка результатів досліджень
методом варіаційної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що зниження порогового
рівня загального ПСА дозволяє досягти високих показників чутливості в
ранній діагностиці раку передміхурової залози, що має особливе значення
у пацієнтів молодого віку.

Встановлено пряму кореляційну залежність між рівнями простатичного
специфічного антигену і наявністю екстракапсулярного поширення пухлини
та метастазів, обгрунтовано необхідність застосування променевих методів
дослідження в залежності від концентрації ПСА.

Здійснено обґрунтування тактики динамічного спостереження за хворими з
урахуванням рівнів простатичного специфічного антигену.

Дослідженням динаміки рівнів простатичного специфічного антигену в
процесі моніторингу хворих показано, що швидке збільшення концентрації
ПСА свідчить про агресивний характер пухлини.

Практичне значення одержаних результатів. Впровадження в клінічну
практику показників щільності ПСА та співставлення вільний ПСА /
загальний ПСА дає можливість підвищити специфічність діагностики раку
передміхурової залози.

Визначена доцільність проведення променевих методів дослідження в
залежності від певного рівня ПСА.

Результати досліджень впроваджені в практику в клініці онкоурології
Інституту урології АМН України, Територіальному медичному об’єднанні №1,
м. Керч, АР Крим, Київській міській онкологічній лікарні, Київському
обласному клінічному онкологічному диспансері.

Матеріали дисертації включені до лекційного курсу кафедри радіології
Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем проаналізовано актуальність та
ступінь вивчення проблеми раку передміхурової залози, в формулюванні
мети та визначенні завдань дослідження. Здобувач особисто виконував
біопсії передміхурової залози, визначення рівнів простатичного
специфічного антигену, розраховував додаткові показники ПСА та показники
діагностичної інформативності – чутливість, специфічність, точність.
Автором проаналізовано отримані результати досліджень, проведено
співставлення рівнів ПСА і променевих методів при діагностиці первинної
пухлини та метастазів. Здобувач визначав оптимальну тактику лікування
хворих, проводив відповідне лікування та оцінював його ефективність.
Проводив моніторинг хворих. Розробив рекомендації щодо оцінки
ефективності лікування та удосконалив тактику моніторингу хворих.

Апробація результатів дисертації. За результатами досліджень зроблено
доповіді: на науковій конференції в Київській міській онкологічній
лікарні (2006 р.), на засіданні Київського обласного відділення
Асоціації радіологів України (2006 р.), на засіданні Київського міського
відділення Українського товариства фахівців з ядерної медицини (2005
р.), на ХІ з’їзді онкологів України (м. Судак, 2006 р.), на
науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні проблеми
ядерної медицини” (м. Севастополь, 2006 р.), в Інституті урології АМН
України (2007 р.).

Публікації. Результати досліджень викладені у 9 наукових працях, з них 8
статей опубліковано в наукових фахових журналах та збірниках наукових
праць, рекомендованих ВАК України, 1 тезах доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 163 сторінках, з
них 11 сторінок займають ілюстрації та 23 сторінки список літератури.
Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і
методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та
узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій,
списку літератури. Робота ілюстрована 11 рисунками та 40 таблицями.
Список літератури включає 198 джерел, з них 98 – вітчизняні та країн
СНД, 100 – зарубіжні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Всього під спостереженням перебувало
215 пацієнтів віком від 42 до 79 років. За остаточними діагнозами
пацієнти розподілялися наступним чином: рак передміхурової залози – 148
(68,8%); доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ) – 52
(24,2%); хронічний простатит – 15 (7,0%). Діагноз захворювання
підтверджений пункційною біопсією.

За гістологічною будовою первинної пухлини хворі розподілялися наступним
чином: крупноацинарна аденокарцинома – 30 (20,3%); дрібноацинарна
аденокарцинома – 21 (14,2%); світлоклітинний тубулоальвеолярний рак – 29
(19,6%); темноклітинний тубулярний рак – 23 (15,5%); кріброзний рак – 12
(8,1%); анапластична аденокарцинома – 24 (16,2%); скіррозний рак – 7
(4,7%); дрібноклітинний рак – 2 (1,4%).

За ступенем диференціювання пухлини хворі розподілялися наступним чином:
високий ступінь диференціації пухлини (G1) – 44, середній ступінь
диференціації пухлини (G2) –71, низький ступінь диференціації пухлини
(G3) – 31, недиференційована пухлина (виражена анаплазія, G4) – 2
хворих.

За стадіями хворі розподілялися таким чином: T2N0M0 – 91, T3N0M0 – 17,
T2N1M0 – 5, T3N1M0 – 10, T4N1M0 – 2, T2N0M1 –5, T3N0M1 – 3, T2N1M1 – 9,
T3N1M1 – 6 хворих. Cтадію захворювання визначали при ретельному
клінічному обстеженні хворих та при подальших поглиблених дослідженнях з
використанням методів променевої діагностики. Результати досліджень
підтверджені шляхом пункційної біопсії, клінічними даними, результатами
комплексної діагностики, а також шляхом динамічного спостереження за
хворими.

Для імунорадіометричного аналізу рівнів пухлинних маркерів в сироватці
крові використовували набори: “PSA Total IRMA”, “PSA Free IRMA”, (фірма
“Immunotech” (Чехія)). Радіометрію біопроб при проведенні
імунорадіометричного аналізу виконували на модернізованому вітчизняному
12-канальному гамма-лічильнику “Гамма-800”, оснащеному персональним
комп’ютером “Pentium”. Статистичну обробку для оцінки достовірності
результатів досліджень проводили методом варіаційної статистики з
визначенням t – критерію Ст’юдента.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Простатичний
специфічний антиген та додаткові показники ПСА в діагностиці раку
передміхурової залози. Рівні загального простатичного специфічного
антигену в сироватці крові визначені у всіх пацієнтів методом
імунорадіометричного аналізу. Після співставлення з даними пункційної
біопсії у 215 пацієнтів з патологією в передміхуровій залозі отримали
наступні дані про рівні ПСА в сироватці крові (таблиця).

Таблиця

Рівні загального простатичного специфічного антигену

в залежності від патології в передміхуровій залозі

Показники рівнів ПСА, нг/мл Рак передміхурової залози

Доброякісна гіперплазія

передміхурової залози Хронічний простатит

кількість хворих % кількість хворих % кількість хворих %

0 – 4,0 18 12,2 24 46,1 –

4,1 – 10,0 20 13,5 16 30,7 9 60

10,1 – 20,0 41 27,7 11 21,1 6 40

20,1 – 50,0 33 22,3 1 1,9 – –

50,1 – 100,0 26 17,6 – – – –

Більше 100,0 10 6,7 – – – –

Всього 148 100 52 100 15 100

Звертає на себе увагу значний відсоток хворих на ДГПЗ і хронічний
простатит з підвищеним рівнем ПСА. У цих хворих була підозра на рак
передміхурової залози. Вони мали симптоми нижніх сечових шляхів,
патологічні зміни в передміхуровій залозі при пальцовому ректальному
дослідженні, а також патологічні знахідки при трансректальній сонографії
передміхурової залози. За допомогою пункційної біопсії простати у 52
пацієнтів була діагностовано гіперплазія передміхурової залози, у 15 –
хронічний простатит.

Порогові рівні ПСА. Показники діагностичної ефективності простатичного
специфічного антигену було визначено в залежності від порогового рівня.
При пороговому рівні 4,0 нг/мл одержано 130 істинно-позитивних, 24
істинно-негативних, 43 хибно-позитивних та 18 хибно-негативних
висновків. Чутливість ПСА в діагностиці раку становила 87,8±2,7%,
специфічність – 35,8±5,9%, точність – 71,6±3,1%. При пороговому рівні
3,0 нг/мл одержано 145 істинно-позитивних, 18 істинно-негативних, 49
хибно-позитивних та 3 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА в
діагностиці раку становила 98,0±1,2%%, специфічність – 26,9±5,4%,
точність – 75,8±2,9%.

В порівнянні з пороговим рівнем ПСА 4,0 нг/мл чутливість діагностики
раку передміхурової залози при пороговому рівні 3,0 нг/мл підвищилась на
10,2%. Разом з тим специфічність тесту знизилась на 8,9%.

Щільність ПСА. Щільність простатичного специфічного антигену
розраховували у всіх пацієнтів як відношення рівня сироваткового ПСА до
об’єму передміхурової залози, встановленого при проведенні
трансректального ультразвукового дослідження. При перевищенні порогового
показника щільності ПСА 0,15 нг/мл/см3 отримано 133 істинно-позитивних,
56 істинно-негативних, 15 хибно-негативних та 11 хибно-позитивних
результатів при діагностиці раку передміхурової залози. Чутливість в
діагностиці раку передміхурової залози становила 89,9±2,5%,
специфічність – 83,6±4,5%, точність – 87,9±2,2%.

Застосування показника щільності ПСА дозволило значно підвищити
специфічність діагностики. Це дозволяє більш диференційовано підходити
до біопсії та зменшити кількість негативних біопсій.

Співвідношення: вільний ПСА/загальний ПСА. Визначення фракцій ПСА та
розрахунок співвідношення: вільний ПСА/загальний ПСА проводили з метою
підвищення чутливості і, особливо, специфічності методу. Більшість
дослідників вважають, що, в першу чергу, вільний простатичний
специфічний антиген необхідно визначати при концентрації загального ПСА
в межах “сірої зони”, тобто 4,1 – 10,0 нг/мл. Але при ДГПЗ рівень
загального ПСА може досягати 20,0 нг/мл і навіть перевищувати цю цифру.
Виходячи з цього, для виключення хибно-позитивних висновків вільний ПСА
визначали також при концентрації загального простатичного специфічного
антигену у межах 10,1 – 20,0 нг/мл. Зважаючи на те, що при рівнях ПСА
нижче 4,0 нг/мл не виключена наявність раку, проводили визначення
фракцій ПСА і у цих пацієнтів. Загалом визначення вільного простатичного
специфічного антигену проведено у 145 пацієнтів. При рівнях загального
ПСА вище 20,0 нг/мл відразу виконували біопсію передміхурової залози.
Було розраховано показники діагностичної інформативності для значення
співвідношення вільний ПСА/загальний ПСА 0,15 та проведено співставлення
з аналогічними показниками при співвідношеннях 0,1 та 0,2, тобто з тими,
що найчастіше зустрічаються у наукових дослідженнях.

При співвідношенні вільного і загального ПСА нижче 0,15 отримано 70
істинно-позитивних, 56 істинно-негативних, 9 хибно-негативних та 10
хибно-позитивних результатів при діагностиці раку передміхурової залози.
Чутливість тесту становила 88,6±3,6%, специфічність – 84,6±4,4%,
точність – 86,9±2,8%.

При співвідношенні вільного і загального ПСА нижче 0,1 отримано 55
істинно-позитивних, 62 істинно-негативних, 24 хибно-негативних та 4
хибно-позитивних результатів при діагностиці раку передміхурової залози.
Чутливість тесту становила 69,6±5,2%, специфічність – 93,9±2,9%,
точність – 80,7±3,3%. В порівнянні з показником співвідношення вільного
і загального простатичного специфічного антигену 0,15 чутливість
діагностики суттєво знизилася – на 19,0%. При цьому показник
специфічності підвищився на 9,3%.

При співвідношенні вільного і загального простатичного ПСА нижче 0,2
отримано 77 істинно-позитивних, 45 істинно-негативних, 2
хибно-негативних та 21 хибно-позитивний результат при діагностиці раку
передміхурової залози. Чутливість тесту становила 97,5±1,8%,
специфічність – 68,2±5,7%, точність – 84,1±3,0%. В порівнянні з
показником співвідношення вільного і загального простатичного
специфічного антигену 0,15 чутливість діагностики підвищилася на 8,9%.
Разом з тим, суттєво знизився показник специфічності – на 16,4%.

При порівнянні показників діагностичної інформативності співвідношення
вільного і загального ПСА найбільш оптимальні показники чутливості,
специфічності і точності одержані при співвідношенні 0,15. Застосування
співвідношення вільного і загального ПСА дозволило значно підвищити
специфічність діагностики.

Вікові норми ПСА. Враховуючи те, що рівень простатичного специфічного
антигену підвищується з віком, здебільшого внаслідок збільшення об’єму
передміхурової залози і немає єдиної точки зору щодо застосування
запропонованих вікових норм ПСА, було визначено показники діагностичної
ефективності тесту при пороговому рівні 4 нг/мл та при рекомендованих
рівнях у пацієнтів різних вікових груп.

Було обстежено 26 чоловіків віком до 50 років. При пороговому рівні ПСА
4 нг/мл отримано 8 істинно-позитивних, 6 істинно-негативних, 8
хибно-позитивних та 4 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА в
діагностиці раку передміхурової залози становила 66,7±14,2%,
специфічність – 42,9±13,7%, точність – 53,8±9,9%. При пороговому рівні
2,5 нг/мл отримано 12 істинно-позитивних, 3 істинно-негативних, 11
хибно-позитивних та 0 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА
становила 100,0±0%, специфічність – 21,4±10,9%, точність – 57,7±9,9%.

Було обстежено 60 чоловіків віком 50–59 років. При пороговому рівні ПСА
4 нг/мл отримано 30 істинно-позитивних, 10 істинно-негативних, 14
хибно-позитивних та 6 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА в
діагностиці раку передміхурової залози становила 83,3±6,2%,
специфічність – 41,7±10,3%, точність – 66,7±6,1%. При пороговому рівні
3,5 нг/мл отримано 33 істинно-позитивних, 8 істинно-негативних, 16
хибно-позитивних та 3 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА
становила 91,7±4,6%, специфічність – 33,3±9,8%, точність – 68,3±6,0%.

Було обстежено 75 чоловіків віком 60–69 років. При пороговому рівні ПСА
4 нг/мл отримано 53 істинно-позитивних, 6 істинно-негативних, 11
хибно-позитивних та 5 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА в
діагностиці раку передміхурової залози становила 91,4±3,7%,
специфічність – 35,3±11,9%, точність – 78,7±4,7%. При пороговому рівні
4,5 нг/мл одержано 51 істинно-позитивних, 7 істинно-негативних, 10
хибно-позитивних та 7 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА
становила 87,9±4,3%, специфічність – 41,2±12,3%, точність – 77,3±4,8%.

Було обстежено 54 чоловіки віком 70 – 79 років. При пороговому рівні ПСА
4 нг/мл одержано 39 істинно-позитивних, 4 істинно-негативних, 8
хибно-позитивних та 3 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА в
діагностиці раку передміхурової залози становила 92,9±4,0%,
специфічність – 33,3±14,2%, точність – 79,6±5,5%. При пороговому рівні
6,5 нг/мл одержано 35 істинно-позитивних, 6 істинно-негативних, 6
хибно-позитивних та 7 хибно-негативних висновків. Чутливість ПСА
становила 83,3±5,7%, специфічність – 50,0±15,0%, точність – 75,9±5,8%.

При врахуванні діапазону норми для різних вікових груп простатичний
специфічний антиген став більш селективним пухлинним маркером. У молодих
чоловіків та чоловіків середнього віку збільшилася чутливість методу,
але зменшилася специфічність. У чоловіків літнього і старечого віку
навпаки, підвищилася специфічність, але знизилась чутливість.

Простатичний специфічний антиген в прогнозуванні екстракапсулярного
поширення пухлини та метастазування. Для діагностики екстракапсулярного
розповсюдження пухлини використовували наступні дослідження:
трансректальне ультразвукове дослідження, комп’ютерну томографію,
магнітно-резонансну томографію. Було проведено співставлення наявності
екстракапсулярного поширення раку передміхурової залози з концентраціями
ПСА в сироватці крові та ступенем диференціювання пухлини.

При концентрації ПСА до 10 нг/мл екстракапсулярне поширення пухлини
виявили у 2 з 24 обстежених хворих (8,3%), 10,1 – 20,0 нг/мл – у 3 з 16
(18,8%), 20,1 – 50,0 нг/мл – у 11 з 20 (55,0%), 50,1 нг/мл і вище у 22 з
31 (71,0%). При рівнях ПСА нижче 20,0 нг/мл місцеве поширення пухлини
виявили тільки у хворих з низькими ступенями диференціювання пухлин (G3,
G4). З підвищенням концентрації простатичного специфічного антигену
різко зростає вірогідність місцевого поширення процесу. Спостерігається
статистично достовірна різниця в наявності місцевого поширення процесу у
пацієнтів з концентраціями простатичного специфічного антигену нижче 20
нг/мл та при рівнях ПСА, що перевищують цю величину (p ВИСНОВКИ В дисертації наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі – підвищення ефективності ранньої діагностики раку передміхурової залози шляхом обґрунтування тактики обстеження та моніторингу хворих з врахуванням агресивності пухлини, динаміки рівнів простатичного специфічного антигену та його похідних, що дозволяє проводити своєчасне і ефективне лікування та покращити якість життя пацієнтів. Простатичний специфічний антиген – чутливий, але недостатньо специфічний тест в діагностиці раку передміхурової залози. Чутливість ПСА в діагностиці раку передміхурової залози при пороговому рівні 4,0 нг/мл – 87,8±2,7%, специфічність – 35,8±5,9%, точність – 71,6±3,1%. При пороговому рівні 3,0 нг/мл відповідні показники становлять 98,0±1,2%, 26,9±5,4%, 75,8±2,9%. Доцільним є зниження порогових рівнів простатичного специфічного антигену до 3,0 нг/мл і нижче при одночасному застосуванні додаткових показників ПСА. Для підвищення специфічності ПСА, особливо при порогових рівнях нижче 4,0 нг/мл необхідно визначати співвідношення вільний ПСА/загальний ПСА (для раку характерно ( 0,15) та/або щільність ПСА (для раку характерно > 0,15 нг/мл/см3). При показнику співвідношення вільного і загального
простатичного специфічного антигену 0,15 і нижче чутливість тесту в
діагностиці раку складає 88,6±3,6%, специфічність – 84,6±4,4%, точність
– 86,9±2,8%. Відповідні показники при щільності ПСА вище 0,15 нг/мл/см3
становлять 89,9±2,5%, 83,6±4,5%, 87,9±2,2%.

Доведено, що при застосуванні вікових норм, ПСА стає більш селективним
пухлинним маркером. У чоловіків віком до 50 років досягнуто підвищення
чутливості в діагностиці раку на 33,3%. У чоловіків похилого та
старечого віку застосування вікових норм ПСА є недоцільним внаслідок
зниження чутливості діагностики.

У хворих з підвищеним ризиком розповсюдженості процесу (ПСА > 20 нг/мл,
низькодиференційовані пухлини) проводиться діагностика
екстракапсулярного поширення пухлини (КТ, МРТ) та регіонарного
метастазування (КТ, МРТ, ОФЕКТ).

Доведено, що у нелікованих хворих променеві методи дослідження скелету
(остеосцинтиграфію, рентгенографію, МРТ) необхідно проводити при рівнях
ПСА 50 нг/мл і вище незалежно від наявності клінічної симптоматики. При
рівнях ПСА нижче 20 нг/мл дослідження скелету проводять тільки при
наявності клінічної симптоматики у хворих з низькодиференційованими
пухлинами.

При наростанні рівнів ПСА призначають променеві методи дослідження для
діагностики рецидивів (трансректальне ультразвукове дослідження) та
генералізації процесу (в залежності від клінічної симптоматики та у
відповідності з принципами ефективного вибору діагностичних зображень).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

У пацієнтів з підозрою на рак передміхурової залози обов’язковим тестом
є визначення в сироватці крові рівнів простатичного специфічного
антигену. Оптимальною тактикою в діагностиці раку передміхурової залози
є застосування вікових норм ПСА у чоловіків до 50 років, зниження
порогового рівня загального ПСА до 3 нг/мл при одночасному визначенні
(при концентрації загального ПСА до 20 нг/мл) вільного простатичного
специфічного антигену та розрахунок показника вільний ПСА/загальний ПСА
та/або щільності ПСА.

Діагностику екстракапсулярного поширення пухлини за допомогою КТ та МРТ
доцільно виконувати при рівнях ПСА вище 20 нг/мл та/або при
низькодиференційованих пухлинах.

Променеві дослідження лімфатичної системи (КТ, МРТ, ОФЕКТ) доцільно
проводити при концентрації ПСА більше 20 нг/мл та/або при
низькодиференційованих пухлинах.

Променеві методи дослідження скелету (остеосцинтиграфію, рентгенографію,
МРТ) обов’язково проводять при концентрації ПСА, що перевищує 50 нг/мл,
і, особливо, при рівні 100 нг/мл і вище. При відсутності клінічної
симптоматики у хворих з високо- та середньодиференційованими пухлинами
при рівнях ПСА 20 нг/мл і нижче проводити дослідження скелету
недоцільно.

Контроль за ефективністю лікування первинної пухлини здійснюють за
допомогою визначення рівнів ПСА та трансректального ультразвукового
дослідження.

Моніторинг хворих здійснюють з обов’язковим визначенням рівнів ПСА в
сироватці крові. При його підвищенні призначають променеві методи
дослідження для діагностики рецидиву чи генералізації процесу.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Ковалев П.Н., Щербина О.В., Сакало В.С. Простатический специфический
антиген в оценке эффективности лечения и мониторинге больных раком
предстательной железы // Здоровье мужчины. – 2006. – №2. – С. 158 – 162.

Здобувач самостійно розробив план дослідження, зібрав клінічний
матеріал, провів статистичну обробку та аналіз результатів, підготував
статтю до друку.

Ковальов П.М., Щербіна О.В., Сакало В.С. Простатичний специфічний
антиген в прогнозуванні екстракапсулярного розповсюдження, регіонарних
та віддалених метастазів раку передміхурової залози // Збірник наукових
праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика. – Випуск 15, книга 1. – К.,
2006. – С. 176 – 180.

Здобувач самостійно розробив план дослідження, провів співставлення
рівнів ПСА з результатами променевих методів дослідження, статистичну
обробку та аналіз результатів, зробив висновки щодо доцільності
застосування діагностичних методів в залежності від рівнів ПСА,
підготував статтю до друку.

Щербина О.В., Ковалев П.Н., Сакало В.С. Иммунорадиометрический анализ
уровней ПСА в диагностике рака предстательной железы // Променева
діагностика, променева терапія. Збірка наукових робіт Асоціації
радіологів України. – К. – 2006. – С. 142 – 145.

Здобувач самостійно розробив план дослідження, розрахував показники
діагностичної інформативності ПСА в залежності від порогових рівнів,
вікових норм, щільності ПСА та співвідношення вільного і загального ПСА,
провів статистичну обробку та аналіз результатів, підготував статтю до
друку.

Щербина О.В., Сакало В.С., Григоренко В.Н., Ковалев П.Н., Замятин С.С.,
Сакало А.В. Рак предстательной железы и качество жизни пациентов //
Здоровье мужчины. – 2005. – №4. – С. 138 – 141.

Здобувач розглянув питання якості життя пацієнтів при проведенні
гормонотерапії. Підготував статтю до друку.

Щербина О.В., Сакало В.С., Ковалев П.Н. Опухолевые маркеры в диагностике
рака предстательной железы и мониторинге больных // Здоровье мужчины. –
2006. – №1. – С. 138 – 143.

Здобувач описав роль ПСА в діагностиці раку передміхурової залози.
Підготував статтю до друку.

Щербіна О.В., Сакало В.С., Ковальов П.М., Черненко О.Д. Рак
передміхурової залози: діагностика та моніторинг // Онкологія. – 2006. –
Т.8, №.4. – С. 322 – 326.

Здобувач розглянув роль ПСА в моніторингу хворих на рак передміхурової
залози. Підготував статтю до друку.

Щербіна О.В., Динник О.Б., Сакало В.С., Чеботарьова Т.І., Ковальов П.М.
Сучасні підходи до променевої діагностики та променевої терапії раку
передміхурової залози // Променева діагностика, променева терапія. –
2006. – №1. – С. 42 – 50.

Здобувач описав роль ПСА в плануванні променевої терапії у хворих на рак
передміхурової залози. Підготував статтю до друку.

Щербина О.В., Сакало В.С., Ковалев П.Н. Рак предстательной железы:
диагностика, лечение, мониторинг // Український медичний часопис. –
2005. – №6. – С. 35 – 41.

Здобувач описав роль ПСА в діагностиці раку передміхурової залози,
оцінці ефективності лікування та моніторингу хворих. Підготував статтю
до друку.

Щербіна О.В., Замятін С.С., Сакало В.С., Ковальов П.М., Салько Л.Г.,
Глобенко Т.А. Простатичний специфічний антиген в прогнозуванні
екстракапсулярного розповсюдження та метастазів раку передміхурової
залози // ХІ з’їзд онкологів України. Матеріали з’їзду. – С. 220 – 221.

АНОТАЦІЯ

Ковальов П.М. Діагностика, прогнозування метастазування раку
передміхурової залози з врахуванням динаміки простатичного специфічного
антигену та його похідних. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.06 – урологія. – Інститут урології АМН України,
Київ, 2007.

Проведено комплексне вивчення діагностичних можливостей простатичного
специфічного антигену, додаткових показників ПСА в діагностиці раку
передміхурової залози, що дало можливість розробити рекомендації щодо їх
широкого застосування в клінічній практиці. Проведено співставлення
рівнів простатичного специфічного антигену та даних променевих методів
дослідження, встановлено пряму кореляцію між рівнями ПСА та наявністю
екстракапсулярного поширення пухлини, регіонарних, віддалених
метастазів. Обгрунтовано застосування променевих методів дослідження в
залежності від рівнів ПСА.

Визначено комбінації простатичного специфічного антигену та методів
візуалізації для оцінки ефективності лікування у хворих на злоякісні
новоутворення передміхурової залози. Оптимізовано тактику моніторингу
хворих з метою ранньої діагностики рецидиву та генералізації процесу.

Ключові слова: рак передміхурової залози, простатичний специфічний
антиген, вільний простатичний специфічний антиген, щільність
простатичного специфічного антигену, вікові норми простатичного
специфічного антигену, променева діагностика, ефективність лікування,
моніторинг.

АННОТАЦИЯ

Ковалев П.Н. Диагностика, прогнозирование метастазирования рака
предстательной железы с учетом динамики простатического специфического
антигена и его производных. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.06 – урология. – Институт урологии АМН Украины,
Киев, 2007.

В основу работы положены результаты исследования 215 больных, из них 148
– раком предстательной железы. Изучены возможности простатического
специфического антигена в диагностике рака предстательной железы.
Рассмотрены пороговые уровни общего простатического специфического
антигена 4 нг/мл и 3 нг/мл, а также показатели плотности ПСА, различные
показатели соотношения свободный ПСА/общий ПСА, возрастные нормы.
Рассчитаны показатели диагностической эффективности – чувствительность,
специфичность, точность. Чувствительность простатического специфического
антигена в диагностике рака предстательной железы при пороговом уровне
4,0 нг/мл – 87,8±2,7%, специфичность – 35,8±5,9%, точность – 71,6±3,1%.
При пороговому уровне 3,0 нг/мл соответствующие показатели равны
98,0±1,2%, 26,9±5,4%, 75,8±2,9%. При показателе соотношения свободного и
общего простатического специфического антигена 0,15 и ниже
чувствительность теста в диагностике рака составляет 88,6±3,6%,
специфичность – 84,6±4,4%, точность – 86,9±2,8%. Соответствующие
показатели при плотности простатического специфического антигена выше
0,15 нг/мл/см3 составляют 89,9±2,5%, 83,6±4,5%, 87,9±2,2%. Оптимальной
тактикой в диагностике рака предстательной железы является применение
возрастных норм простатического специфического антигена у мужчин до 50
лет, снижение порогового уровня общего ПСА до 3 нг/мл при одновременном
определении (при концентрации общего ПСА до 20 нг/мл) свободного ПСА и
расчет показателя свободный ПСА/общий ПСА и/или плотности ПСА.

Применены современные диагностические методы: трансректальное
ультразвуковое исследование в режиме серой шкалы, энергетическое
доплеровское картирование для диагностики первичной опухоли;
компьютерная и магнитно-резонансная томография для диагностики
экстракапсулярного распространения процесса; ультразвуковое
исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография позитивная
лимфосцинтиграфия и однофотонная эмиссионная компьютерная томография для
диагностики метастазов в лимфатических узлах; остеосцинтиграфия,
рентгенография и магнитно-резонансная томография для диагностики
метастазов в скелет. Проведено сопоставление уровней простатического
специфического антигена и данных лучевых методов визуализации, сделаны
выводы о возможности прогнозирования экстракапсулярного распространения
опухоли, метастазирования, о целесообразности применения методов лучевой
диагностики в зависимости от концентрации ПСА в сыворотке крови.

На основании результатов проведенных исследований определена оптимальная
тактика лечения больных. Рассмотрены возможности иммунорадиометрического
анализа уровней простатического специфического антигена и лучевых
методов исследования для оценки эффективности лучевой и гормональной
терапии. Определены комбинации простатического специфического антигена и
методов визуализации для оценки эффективности лечения у больных
злокачественными новообразованиями предстательной железы.

Оптимизирована тактика мониторинга больных с целью ранней диагностики
рецидивов и генерализации процесса. Приведены практические рекомендации
относительно использования простатического специфического антигена для
диагностики первичной опухоли, применения лучевых методов исследования в
зависимости от уровней ПСА для диагностики местного распространения
процесса, регионарных, отдаленных метастазов, а также для контроля
эффективности лечения и мониторинга больных.

Ключевые слова: рак предстательной железы, простатический специфический
антиген, свободный простатический специфический антиген, плотность
простатического специфического антигена, возрастные нормы
простатического специфического антигена, лучевая диагностика,
эффективность лечения, мониторинг.

SUMMARY

Kovalev P.N. Diagnosis and prognosis of metastases of prostate cancer
with use of dynamics of prostate-specific antigen and derivates. –
Manuscript.

The dissertation for competition of scientific degree of candidate of
medical sciences in specialty 14.01.06 – urology. Institute of Urology
of Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2007.

The purpose of work is to rise efficacy of diagnostics of prostate
cancer and metastases, optimization of monitoring due to use of IRMA of
levels of PSA and derivates of PSA, optimization of choice of modern
methods of diagnosis.

The complex study of diagnostic possibilities of PSA and derivates of
PSA in diagnostics of prostate cancer is applied. Application of radial
methods of research is grounded depending on the levels of PSA.

Effective combination of PSA and methods of visualization is offered for
evaluation of treatment efficacy of primary tumor and its metastases.
Tactic of follow-up of patients is optimized with the purpose of early
diagnostics of relapse and advance disease.

Key words: prostate cancer, PSA, free PSA, PSA density, age specific
levels of PSA, radiodiagnosis, efficacy of treatment, follow-up.

PAGE 20

Симптоми

нижніх сечових шляхів наявні

Симптоми нижніх сечових шляхів відсутні

Зміни є

Рак

Біопсія

fПСА/tПСА(0,15, щільність ПСА

>0,15 нг/мл/см3

Раку не виявлено

Змін немає

Ультразвукові методи дослідження

(незалежно від симптоматики)

Повторне обсте-ження через 3 міс.

Мультифокальна

біопсія

Доброякісні

захворюванняя

Лікування

ПСА 0-3,0 нг/мл

fПСА/tПСА(0,15, щільність ПСА

>0,15 нг/мл/см3

ПСА>20,0 нг/мл

ПСА 3,1-20,0 нг/мл

Ультразвукові методи

дослідження (незалежно від симптоматики)

Лікування

Променева діагностика екстракапсулярного поширення пухлини, регіонарних
метастазів.

Променева діагностика метастазів в скелет (при ПСА>50,0 нг/мл незалежно
від симптоматики)

Співвідношення вільний ПСА/ загальний ПСА або щільність ПСА

Біопсія

Спостереження

Зміни характерні для раку

Ультразвукові методи

дослідження

Доброякісні

захворювання

Добро-

якісні захворю-вання

Рак

Доброякісні захворювання

Повторне обстеження

через 6 місяців

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter