.

Клініко-патогенетичні особливості сучасної дифтерії у дітей (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
192 7001
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ім Л.В. Громашевського

ДОРОШЕНКО ВІТАЛІЙ ОЛЕКСАНДРОВИЧ

УДК 616.931-07-08-053.2:616.127-002-02

Клініко-патогенетичні особливості сучасної дифтерії у дітей

14.01.13- інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті імені
О.О.Богомольця МОЗ України.

Науковий консультант – доктор медичних наук, професор Крамарєв Сергій
Олександрович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця,
завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб. Головний інфекціоніст МОЗ
України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Мостюк Агнета
Іванівна, Національний медичний університет ім. Данила Галицького,
завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб;

доктор медичних наук, професор Чернишова Людмила Іванівна, Київська
медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шулика, завідувач
кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології;

доктор медичних наук, професор Шостакович-Корецька Людмила Романівна,
Дніпропетровська державна медична академія, завідувач кафедри педіатрії
і дитячих інфекційних хвороб

Провідна установа – Івано-Франківський державний медичний університет
МОЗ України

м. Івано-Франківськ

Захист відбудеться “27” квітня 2006 р. о 11 годині на засіданні
спеціальної вченої ради Д 26.614.01 при Інституті епідеміології та
інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (01015, м. Київ,
вул. Січневого повстання, 23)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту епідеміології та
інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (03038, м. Київ,
вул. М. Амосова, 5)

Автореферат розісланий “27” березня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук

В.В.Кононенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. В Україні у 1991 році значно підвищився рівень
захворюваності на дифтерію. Хвороба швидко поширилась на всю територію
країни, що стало причиною оголошення епідемії. За даними Л.М.Чудної та
В.Г.Оксіюк (1991), напередодні епідемії дифтерії питома частка
серонегативних дітей досягала у середньому 25%, в окремих регіонах –
близько 50%. Епідемія дифтерії характеризувалась збільшенням питомої
ваги тяжких форм захворювання, поліорганних ускладнень, підвищенням
показника летальності (Возианова Ж.И., 1996; Крамарєв С.О., 1999;
Демиховская Е.В., 2000). У результаті широкого проведення імунізації
проти дифтерії серед дітей і дорослих захворюваність на цю інфекцію
почала зменшуватися, але повної її ліквідації не було досягнуто. Високим
лишається показник летальності при дифтерії (Возіанова Ж.І., 1998, 2000,
2003; Крамарєв CO., 2000, 2002; Михайлова A.M., 1998, 2000; Мостюк A.I.
та співав., 1996).

Особливості сучасного перебігу дифтерії серед дітей, які
характеризувалися збільшенням питомої ваги тяжких форм дифтерії та
ускладнень, значною мірою спричинені зниженням реактивності організму,
наявністю первинних і вторинних імунодефіцитів унаслідок дії
різноманітних чинників, що зумовлюють значний відсоток дітей із
зменшеним рівнем протидифтерійного імунітету (Гафарова М.Т. та співавт.,
1998; Красюк Л.С. та співавт., 1999; Гоц Ю.Д. та співавт., 1999;
Деміховська О.В., Чудна Л.М., 1999).

Незважаючи на велику кількість досліджень останнього десятиріччя,
питання патогенезу, клініки, перебігу дифтерії, удосконалення методів її
лікування на сьогодні залишаються актуальною проблемою. Традиційні
методи діагностики дифтерії, які ґрунтуються на виділенні збудника на
спеціальних середовищах, його ідентифікації, вивченні біологічних
властивостей, встановленні факту токсиноутворення вимагають тривалого
часу і не завжди дають позитивні результати. Тому важливим залишається
удосконалення існуючих та розробка нових методів ефективної діагностики
захворювання.

Вважається, що провідна роль у захисті макроорганізму від дифтерії
належить антитоксину. У зв’язку з цим численні наукові роботи були
присвячені дослідженню саме антитоксичного імунітету (Платонова Т.В.,
1991; Еремина О.Ф. и соавт., 1997), а антибактеріальний імунітет лишався
поза увагою вчених. Хоча багаторічні спостереження підтверджують, що
антитоксичний імунітет не є перешкодою до виникнення носійства і, таким
чином, епідеміологічний процес не припиняється (Гоц Ю.Д. та співавт.,
2000). Роботи останнього часу виявили значення в патогенезі дифтерії
антибактеріального імунітету. Було доведено, що рівень антитоксинних і
антибактеріальних антитіл незалежний один від одного і відрізняється у
людей при захворюванні, одужанні, носійстві та у фізіологічній нормі
(Бочкова В.А., 1978; Шмелева Е.А. и соавт., 1988, 1989). Але і дотепер
існує невирішене значення антибактеріальних протидифтерійних антитіл у
формуванні протидифтерійного імунітету. Таким чином, щоб мати уявлення
про значення антибактеріального імунітету при дифтерійній інфекції та
використовувати швидкі методи ідентифікації збудника захворювання,
необхідно досконало знати склад і хімічну структуру, антигенні та
імуногенні властивості окремих компонентів коринебактерій. Виявлення
токсигенних C.diphtheriae може базуватися на визначенні антигенних
детермінант токсину. При цьому необхідне застосування методів
імунодіагностики, які відрізняються швидкістю проведення, високою
специфічністю та чутливістю (Уорд А.М., Дж.Т.Уигер, 1981; Егоров А.Н.,
Осипов А.П., 1991; Цыганова И.В., 1995).

Як відомо, основною ланкою патогенезу дифтерії є токсинемія. Виявлення
дифтерійного токсину в сироватці крові допомагає встановити діагноз
захворювання, провести диференційний діагноз. Згідно з даними
літератури, дифтерійний токсин чинить патогенну дію не тільки на
внутрішні органи і периферичну нервову систему, а й на клітини крові,
включаючи тромбоцити та еритроцити (Фокина Е.Г. и соавт., 1995.;
Копачкова Е.В. 1996; Здановский А.Г. и соавт., 1988.). Порушення
клітинного гемостазу, поряд із безпосередньою дією дифтерійного токсину,
відіграють важливу роль у патогенезі дифтерії, розвитку її ускладнень
(Балуда В.П. и соавт., 1980; Жернанова Т.В. и соавт., 1984; Баркаган
З.С., 1988; Кузник Б.И. и соавт., 1989; Быкова И.А., 1993; Васильев С.А.
и соавт., 1994; Гавриш А.С. и соавт., 1997; Рябоконь О.В., 2000).

Останнім часом спостерігається тенденція до зростання питомої ваги
щеплених осіб серед захворілих на дифтерію, домінування легких
локалізованих форм, частий розвиток ускладнень з боку серцево-судинної
системи (Чудна Л.М. та співавт., 1995; Возіанова Ж.І., 1996, 1999, 2000,
2002, 2003; Михайлова A.M. та співавт., 2000, 2002).

Дифтерійний міокардит був і лишається основною причиною летальних
наслідків при цій інфекції (Коц Л.И. и соавт., 1991; Воробьев А.С.,
Рейдерман М.И., 1996; Лукушкина Е.Ф. и соавт., 1997; Гойда Н.Г та
співавт, 1993. Романишин О.Д. та співавт., 1993). Загальновизнано, що
зміни в серці при дифтерії пов’язані з пошкодженням дифтерійним токсином
кардіоміоцитів, провідникової системи та іннерваційного апарату серця,
розвитком аутоімунних процесів в міокарді та порушенням регуляції
серцевої діяльності (Шостакович-Корецька Л.Р. та співавт., 1998, 2000;
Амосова К.М., 1998; Дуда O.K., 2002, 2003; Юхименко Г.Г., 2002).

На сьогоднішній день в літературі наводяться суперечливі дані про
частоту та строки розвитку міокардитів при дифтерійній інфекції, існують
лише поодинокі роботи, присвячені порушенням в системі гемодинаміки при
неускладненій дифтерії та дифтерійному міокардиті у дорослих (Stockins
B.A. et al. 1994; Амосова К.М. та співавт., 1998; Горохова С.Г. та
співавт., 1998; Ющук Н.Д. та співавт., 1999, 2000). Не розроблена єдина
тактика підходів до лікування дифтерійних міокардитів різного ступеня
тяжкості.

Наведені дані дозволили вибрати напрям роботи, в якій передбачалося
вивчити клініку дифтерійної інфекції у дітей в сучасних умовах, рівень
дифтерійного екзотоксину в крові, стан гемодинаміки, клітинної ланки
системи гемостазу, специфічного імунітету при різних формах дифтерії у
дітей і різних варіантах її перебігу та вивчення імунохімічних
властивостей C.diphtheriae, що дасть можливість поліпшити ранню
діагностику дифтерії та уражень серцево-судинної системи при ній,
з’ясувати ті ланки патогенезу, впливаючи на які можна удосконалити у
подальшому патогенетичне лікування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом наукової роботи кафедри дитячих інфекційних хвороб
Національного медичного університету ім. акад. О.О. Богомольця
„Клініко-імунологічна характеристика дифтерії у дітей” (номер
держреєстрації 0196UI004718), „Імунобіологічні властивості
коринебактерій дифтерії та вміст дифтерійного токсину в крові дітей,
хворих на дифтерію та бактеріоносіїв” (номер держреєстрації
0198U008184). „Стан систем гемостазу, центральної та периферичної
гемодинаміки у дітей з тяжкими формами інфекційних захворювань” (номер
держреєстрації 0101U000680).

Мета і завдання дослідження. Метою дисертаційного дослідження є
удосконалення рівня діагностики, лікування дифтерії у дітей та її
ускладнень на основі вивчення імунохімічних властивостей C.diphtheriae,
патогенетичного значення екзотоксину C.diphtheriae в крові, стану
специфічного антитоксичного та антибактеріального імунітету,
гемодинаміки, коагуляційного гемостазу.

Для досягнення поставленої мети потрібно було вирішити такі завдання:

Вивчити клінічні особливості дифтерії у дітей в сучасних умовах,
розробити клінічні критерії діагностики дифтерії.

Розробити методи ідентифікації токсигенних штамів C.diphtheriae на
основі порівняльного вивчення складу та імунохімічних властивостей
структурних біополімерів C.diphtheriae.

Удосконалити ранню діагностику, диференційну діагностику дифтерійної
інфекції на основі визначення рівня екзотоксину коринебактерій дифтерії
в крові.

З’ясувати стан місцевого, гуморального та бактеріального імунітету при
дифтерії та бактеріоносійстві C.diphtheriae.

Дослідити морфо-функціональні показники тромбоцитів периферичної крові
при дифтерії різної тяжкості, ускладненому й неускладненому перебігу.

Визначити морфо-метричні показники еритроцитів периферичної крові у
дітей, хворих на дифтерію в динаміці хвороби залежно від клінічної
форми, тяжкості перебігу та наявності ускладнень.

Оцінити стан системи коагуляційного гемостазу і фібринолізу при дифтерії
у дітей.

Вивчити особливості центральної та периферичної гемодинаміки при
дифтерії у дітей.

На основі проведених клініко-лабораторних досліджень запропонувати
додаткові критерії тяжкості дифтерії та її прогнозу.

Удосконалити методи патогенетичної терапії дифтерії у дітей та її
ускладнень.

Об’єкт дослідження: дифтерійна інфекція, діти.

Предмет дослідження: патогенез, клініка, лікування дифтерійної інфекції
у дітей.

Наукова новизна. Розроблена нами оцінка діагностичних коефіцієнтів у
хворих на дифтерію дала змогу виявити найбільш достовірні критерії в
діагностиці захворювання у дітей. До високоінформативних ознак
відносяться ознаки з величиною J(xj )>10. Чотирьох таких ознак
достатньо, щоб досягти порогу ±70, що забезпечує не більше 5% помилок.
Це епідеміологічні ознаки (щепленість, термін від останнього щеплення до
початку захворювання); клінічні симптоми (нальоти, характер нальотів,
випинання нальотів над поверхнею слизової оболонки мигдаликів, колір
нальотів, наявність гребінців, зняття нальоту, набряк навколо
реґіонарних лімфатичних вузлів, ціаноз слизової оболонки м’якого
піднебіння, кровоточивість слизової оболонки мигдаликів); вираженість
симптомів токсикозу.

Встановлено, що електрофоретичні спектри біополімерів токсигенних штамів
C.diphteriae, виділених від хворих та носіїв і музейних штамів, подібні
між собою та представлені макромолекулами з молекулярними масами від 14
кД до 100 кД. За складом білків токсигенні штами C.diphtheriae мають
спільні риси із не токсигенними, дифтероїдами та сапрофітними
корінебактеріями. Спільними білками для досліджуваних видів
корінебактерій є структурні компоненти з молекулярними масами 25, 60 та
70 кД. Токсигенні штами C.diphtheriae мають специфічний тільки для них
пептид з молекулярною масою 17 кД.

Показано, що визначення дифтерійного токсину у сироватці крові за
допомогою імуноферментного аналізу є методом первинної діагностики
дифтерії та диференційної діагностики із захворюваннями, які
супроводжуються синдромом ангіни, а також носійством токсигенної
C.diphtheriae, а його рівень у крові залежить від тяжкості дифтерії й
тяжкості міокардиту.

Встановлено, що наявність C.diphtheriae у носо- та ротоглотці дітей
викликає подразнення ефекторної частини імунної системи слизових
оболонок, внаслідок чого збільшується продукція SIgA. Елімінація
збудника супроводжується зниженням рівня SIgA у ротоглотковому секреті.
Короткочасне бактеріоносійство не викликає статистично значимої
стимуляції вироблення SIgA. Тривале бактеріоносійство супроводжується
підвищенням SIgA у слині протягом всього періоду бактеріоносійства. У
хворих на дифтерію в динаміці захворювання рівень SIgA швидко
знижується, що можна трактувати низькою можливістю дітей цієї групи
давати достатню імунну відповідь.

В сироватках крові хворих на дифтерію та носіїв токсигенних
C.diphtheriae виявляються антибактеріальні антитіла, які належать до
класів IgM та IgG. Більші захисні властивості мають антибактеріальні
антитіла класу IgM. Встановлено, що рівень їх у сироватці крові залежить
від виду інфекційного процесу, ступеня тяжкості хвороби та терміну
обстеження. На початку хвороби у хворих тяжкими формами дифтерії
визначається знижений титр IgM-антитіл, при легких та носійстві – у
межах норми, при середньотяжкій формі – підвищений. Інтенсивність
зростання в динаміці захворювання IgM-антитіл прямо пропорційна тяжкості
хвороби: найбільша за тяжкої форми, найменша – при легкій та ще менша –
за носійства коринебактерій дифтерії. Тривалість антибактеріальної
відповіді зворотно пропорційна тяжкості: найдовша при легкій формі
хвороби і ще довша у разі носійства, найкоротша – при тяжкій формі
хвороби. Вміст антибактеріальних IgG-антитіл при різних формах дифтерії
та носійстві змінюється незначно.

Вперше виявлено значення порушень центральної гемодинаміки при
дифтерійній інфекції у дітей для визначення тяжкості захворювання та
прогнозу розвитку й ранньої діагностики дифтерійного міокардиту.
Прогностично найсприятливіший гіперкінетичний варіант гемодинаміки, який
зустрічався при легкій формі дифтерії, оскільки при ньому не
спостерігалося розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи, а
несприятливий – гіпокінетичний тип гемодинаміки, за якого, як правило,
спостерігався розвиток дифтерійного міокардиту. Крім того, показано, що
поєднання зростання показника ударного об’єму із зниженням показників
роботи лівого шлуночка та хвилинного об’єму, які визначали на основі
вивчення центральної гемодинаміки за допомогою тетраполярної реографії,
може слугувати додатковим критерієм тяжкості дифтерійного міокардиту.

За даними ехокардіографії визначено два гемодинамічних варіанти перебігу
дифтерійного міокардиту: з нормальною порожниною лівого шлуночка, який
мав місце при легкій формі дифтерійного міокардиту, та зі збільшеною
порожниною лівого шлуночка, що спостерігався під час тяжкої форми. При
середньотяжкій формі дифтерійного міокардиту виявлена тенденція до
зростання об’ємних КДО і КСО показників лівого шлуночка.

Уперше проведено комплексне дослідження стану системи клітинного
(морфофункціональні властивості тромбоцитів і еритроцитів крові),
коагуляційного гемостазу та фібринолітичної системи крові у випадках
захворювання на дифтерію у дітей.

Встановлено, що при всіх формах дифтерії у дітей мають місце порушення
морфофункціональних властивостей тромбоцитів та еритроцитів, які
проявляються у вигляді змін кількісних та якісних параметрів тромбоцитів
і еритроцитів крові, порушення адгезивно-агрегаційної активності
тромбоцитів. Характер, глибина виявлених змін, їх динаміка корелюють із
тяжкістю та перебігом захворювання.

Уперше доведено, що вивчення показників клітинного та коагуляційного
гемостазу має прогностичне значення. При ускладненні дифтерії
міокардитом на початку захворювання змінюються кількісні параметри
тромбоцитів та еритроцитів крові – зменшується чисельність останніх,
пригнічується їхня функціональна активність, в динаміці захворювання
виявлені порушення посилюються і зберігаються в періоді ранньої
реконвалесценції.

Показано, що найвірогіднішими показниками прогнозу перебігу дифтерії
можуть слугувати такі показники клітинної ланки системи гемостазу, як
середня кількість тромбоцитів та еритроцитів, гематокрит, тромбокрит,
вміст гемоглобіну та середній вміст гемоглобіну в одному еритроциті.

Випробуваний і запропонований для широкого впровадження ефективний метод
патогенетичного лікування тяжких форм дифтерії у дітей – застосування
низькоінтенсивного лазерного опромінювання крові (НІЛОК), який
призводить до більш швидкої та повної нормалізації показників
гемокоагуляційного потенціалу крові.

Обґрунтована клінічна ефективність застосування препарату
кардіометаболічної дії, попередника L-карнітину – мілдронату в
комплексному лікуванні дітей, хворих на дифтерійний міокардит, та
розроблені схеми патогенетичної терапії дифтерійного міокардиту з
включенням стероїдних і нестероїдних протизапальних засобів.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблена оцінка
діагностичних коефіцієнтів у хворих на дифтерію, яка дає змогу виявити
найбільш достовірні критерії в діагностиці дифтерії у дітей і може бути
рекомендована для клінічної практики.

Токсигенні штами C.diphtheriae мають специфічний тільки для них пептид з
молекулярною масою 17 кД, що може слугувати додатковим критерієм
ідентифікації.

Для швидкої ідентифікації токсигенних штамів C.diphtheriae придатний
опрацьований нами метод dot-ELISA з використанням як діагностичної
імунної сироватки, специфічної до дифтерійного токсину. За допомогою
цього методу можливо проводити діагностику токсигенних штамів
коринебактерій з перевагою в часі, чутливості та технології проведення
аналізу.

Визначення рівня дифтерійного токсину у сироватці крові за допомогою
імуноферментного аналізу можна рекомендувати як експрес-метод первинної
діагностики дифтерії та диференційної діагностики із захворюваннями, які
супроводжуються синдромом ангіни, а також носійством токсигенної
коринебактерії дифтерії.

Рівень дифтерійного токсину в крові дозволяє прогнозувати розвиток
міокардиту та його тяжкість. Виявлення дифтерійного токсину в крові є
показанням до проведення специфічної терапії.

Визначення показників морфофункціональних властивостей тромбоцитів і
морфометричних властивостей еритроцитів периферичної крові можна
використовувати як додаткові критерії тяжкості захворювання. До них
відносяться: кількість еритроцитів; кількість тромбоцитів; середній
об’єм тромбоцита; середній об’єм еритроцита; адгезивно-агрегаційна
активність тромбоцитів крові.

Запропоновано розглядати вірогідне зниження кількості тромбоцитів та їх
середнього об’єму як показники наявності тромбоцитопенії та
тромбоцитопатії при дифтерії.

Дослідження морфофункціональних показників тромбоцитів та морфометричних
показників еритроцитів крові можна використовувати як додатковий метод
діагностики дифтерійного міокардиту.

Впровадження інструментальних методів обстеження, таких як двомірна
ехокардіографія та тетрополярна реографія, дає можливість поліпшити
діагностику дифтерійних міокардитів. Розроблено критерії комплексного
підходу до оцінки ступеню тяжкості дифтерійних міокардитів у дітей.

Випробувано і запропоновано для широкого використання ефективний метод
кардіометаболітної терапії дифтерійних міокардитів у дітей через
призначення попередника L-карнітину мілдронату.

Застосування низькоінтенсивного лазерного опромінювання крові в
комплексній терапії у дітей з тяжкими формами дифтерії призводить до
швидшої та повнішої нормалізації показників гемодинаміки та
гемокоагулційного потенціалу крові, сприяє зменшенню проявів
інфекційного токсикозу.

У 1996 році видані методичні рекомендації „Клініка, діагностика та
лікування дифтерії у дітей”.

Рекомендації, розроблені на основі проведених досліджень, впроваджені в
міській дитячій клінічній інфекційній лікарні м. Києва, а також
використовуються в навчальному процесі на кафедрі дитячих інфекційних
хвороб НМУ ім. О.О.Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проаналізована вітчизняна і
зарубіжна література з даної проблеми, проведено інформаційний пошук,
самостійно виконано клінічне обстеження хворих, проаналізовано дані
інструментальних методів дослідження та вивчена клінічна ефективність
застосування мілдронату в терапії дифтерійних міокардитів.
Проаналізовано експериментальні дані імунологічних властивостей
коринебактерій дифтерії та дані дослідження вмісту дифтерійного токсину
й антитоксину в крові, стану специфічного імунітету, системи
коагуляційного гемостазу і фібринолізу, морфофункціональних властивостей
тромбоцитів та морфологічних властивостей еритроцитів периферичної
крові, місцевого й гуморального імунітету. Проведено
математично-статистичну обробку результатів дослідження, написані всі
розділи роботи, сформульовані висновки та практичні рекомендації.
Основні положення дисертаційної роботи використовуються у навчальному
процесі під час викладання дитячих інфекційних хвороб в Національному
медичному університеті ім. О.О. Богомольця.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи
доповідалися на науково-практичній конференції і пленумі Асоціації
інфекціоністів України (м. Мукачево, 1998 р.), на V з’їзді
інфекціоністів України (м. Тернопіль, 1998 р.), на 2-й
науково-практичній конференції „Сучасні проблеми дитячої
кардіоревматології” (м. Київ, 1999р.), на 3-й науково-практичній
конференції „Сучасні проблеми дитячої кардіоревматології” (м. Київ,
2000р.), на 2-й науково-практичній конференції “Антибактеріальна,
протизапальна і імуномодулююча терапія в педіатрії” (м. Київ 2001 p.),
на науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів
України (м. Харків, 2001 р.), на науково-практичної конференції,
„Актуальні питання інфекційних захворювань у дітей” (Одеса, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 31 роботу, з них 25 у
виданнях, рекомендованих ВАК України. Одержано 5 патентів на винаходи.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 343 сторінках тексту.
Складається із вступу, огляду літератури, розділу загальноклінічних та
спеціальних методів досліджень хворих на дифтерію, 8 розділів власних
досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних
рекомендацій та списку використаних джерел. Робота ілюстрована 54
таблицями та 42 рисунками. Список використаної літератури містить 395
джерел та міститься на 40 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Відповідно до поставленої мети і завдань
обстежено 305 дітей віком від 1 до 15 років, хворих на дифтерію, та 205
– носіїв токсигенних штамів C.dіphtherіae. При постановці діагнозу
дифтерії враховували клінічні дані, їх динаміку; строки виникнення й
характер ускладнень; результати епідеміологічних, бактеріологічних та
серологічних досліджень. Згідно з МКХ-10 (ВОЗ, 1985), дифтерію оцінювали
за локалізацією, поширеністю місцевого запального процесу, характером
ураження слизової оболонки та тяжкістю захворювання (Возіанова Ж.І.,
1996).

Як показав аналіз клінічних форм дифтерії, у обстежених дітей переважали
хворі на легку форму дифтерії 185 (60,7%), середньотяжку діагностовано у
81 (26,6%) та тяжку – у 39 (12,8%) дітей.

У 273 (89,5%) хворих визначалась дифтерія мигдаликів. Серед них у 6
(2,0%) виявлена катаральна форма, острівцеві – у 176 (57,7%), плівчаста
– 57 (18,7%), поширена – у 34 (11,5%). Комбінована форма дифтерії
спостерігалась у 27 дітей (8,9%). Лярингеальну дифтерію виявлено у 5
(1,7%) дітей.

За віком найбільшу групу із 121 (39,7%) хворих склали діти віком 7-11
років. Групи дітей 4-6 та 12-15 років були майже однаковими – 67 (22,0%)
та 71 (23,3%) відповідно. Найменшою була група дітей у віці від 1 до 3
років – 46 (15,1%).

Статевий склад дітей був майже однаковий – 164 (53,8%) хлопчиків та 141
(46,2%) дівчаток.

Діагноз дифтерії підтверджений бактеріологічно у 278 (91,1%) хворих, у
251 (82,3%) виділено токсигенний штам біовару gravis, у 12 (3,9%) –
mitis та у 15 (4,9%) – біовар не було ідентифіковано. У 27 (8,9%) дітей
діагноз „дифтерія” встановлено на основі типової клінічної картини
(згідно визначення стандартного випадку дифтерії, запропонованого
Європейським бюро ВООЗ, 1992), даних епідемічного анамнезу (контакт із
хворим на дифтерію) та даних додаткових методів дослідження (виявлення
дифтерійного токсину в крові та зростання титру антитоксичних антитіл у
4-8 разів).

Захворювання у 134 (43,6%) дітей перебігало у вигляді мікстінфеції:
Corynebacterium diphtheriae в поєднанні із Staphilococus aureus у 62
(20,3%), з грибами роду Candida у 35 (11,5%), з вірусами (парагрипу,
аденовірусів, РС-вірусів) у 29 (9,5%), у 8 (2,6%) хворих – одночасно з
Staphilococus aureus та грабами роду Candida.

Однією з характерних ознак епідемії дифтерії в Україні останніми роками
є збільшення захворюваності серед щеплених. За нашими даними, серед
захворілих на дифтерію 227 (74,4%) дітей були щеплені відповідно до
віку, 41 (13,4%) – щеплені з порушенням графіка та не повністю, а 37
(12,2%) хворих на дифтерію не щеплені. Відмічається залежність між
щепленнями та тяжкістю захворювання. Так, легку форму дифтерії
діагностовано у 160 (86,5%) щеплених та у 2 (1,1%) не щеплених, тоді як
тяжку – у 3 (7,7%) та 33 (84,6%) дітей відповідно.

У 181 (59,3%) випадках перебіг дифтерії був ускладненим. Частота та
характер ускладнень залежали від тяжкості захворювання. За легкої форми
ускладнення зустрічалися у 86 (47,5%), за середньо-тяжкої – у 57
(70,4%), при тяжкій – у 39 (100%) хворих. Найчастішим ускладненням
дифтерії був міокардит, який діагностовано у 168 (55,1%) хворих, при
легкій формі дифтерії – у 85 (45,9%), середньотяжкій – у 51 (63,0%) та
тяжкій – у 32 (86,5%). Слід зазначити, що тяжка форма міокардиту
зустрічалась тільки при тяжкій дифтерії.

Токсична нейропатія мала місце у 9 (3,0%), при легкій формі дифтерії – у
1 (1,2%), середньотяжкій – у 2 (3,5%) та тяжкій – у 6 15,4%. Токсичний
нефроз – у 13 (4,3%), які відмічалися при середньотяжкій та тяжкій
дифтерії у 4 (7,0%) та 9 (23,1%) відповідно. Комбіновані ускладнення,
тобто поєднані ураження серцево-судинної системи з ураженнями нервової
системи чи нирок діагностовано також тільки при тяжкій дифтерії у 19
(48,7%).

Нами обстежено також 205 дітей віком від 1 до 14 років – носіїв
токсигенних штамів C.dіphtherіae. C.dіphtherіae тип gravis
ідентифіковано у 172 (83,9%) бактеріоносія, тип mitis – у 14 (6,8%) та
не вдалось визначити тип у 19 (9,3%). Серед них найбільшу групу 108
(52,7%) склали діти віком 7-11 років. Групи дітей у віці 4-6 та 12-14
років були майже однакові – 44 (21,5%) та 43 (21,0%) відповідно.
Найменшою була група дітей у віці від 1 до 3 років – 10 (4,9%). Серед
носіїв токсигенного штаму C.dіphtherіae більшість 128 (62,4%) дітей були
хлопчики, дівчатка – 77 (37,6%). Усі бактеріоносії виявлені при
бактеріологічному обстеженні контактних в осередках інфекції.

У 161 (78,5%) бактеріоносія, окрім C.dіphtherіae, зі слизу, взятого з
ділянки мигдаликів, виділено супутню мікрофлору: золотистий стафілокок –
у 63 (30,7%) бактеріоносіїв C.dіphtherіae, епідермальний стафілокок – у
39 (19,0%), гриби роду Candida – у 22 (10,7%), в-гемолітичний стрептокок
– 16 (7,8%) та антигени вірусів (парагрипу, аденовірусів, РС-вірусів) –
у 21 (10,2%).

За часом, протягом якого виділялася при бактеріологічному обстеженні
C.dіphtherіae, бактеріоносійство поділяли на транзиторне – одноразове
виділення C.dіphtherіae 18 (8,8%), короткочасне – до 2-х тижнів 129
(62,9%) та довготривале – більше місяця 58 (28,3%).

Методи досліджень. При виконанні роботи використовували методи
клінічного спостереження, біохімічного й серологічного дослідження. Для
виділення C.dіphtherіae та іншої мікрофлори використовували
загальноприйняті бактеріологічні й серологічні методи: бактеріологічне
дослідження слизу з мигдаликів, носу та інших місць ураження. Виконання
мети та завдань дослідження здійснювали за допомогою наступних методів,
описаних нижче.

Дослідження в крові дітей титру антитоксичних, антибактеріальних антитіл
та дифтерійного токсину проводили за допомогою моноклональних антитіл
методом імуноферментого аналізу (ELISA-тест).

Рівень імуноглобулінів G, А, М у сироватці крові та секреторного
імуноглобуліну А (SIgA) в слині визначали за допомогою моноспецифічних
сироваток до окремих класів імуноглобулінів виробництва
Науково-дослідного інституту епідеміології та мікробіології ім. М.Ф
Гамалеї (Росія) за методом G.Mancini et al., 1961.

Для визначення та оцінки ступеня ураження міокарда проводились
електрокардіографічне (ЕКГ) дослідження хворих в першу добу
госпіталізації та кожні 4-5 діб у динаміці за загальноприйнятою
методикою.

Показники центральної гемодинаміки у дітей визначали за допомогою
реоаналізатора РА-5-01 Київського ВО ім. Корольова за
загальноприйнятою методикою. Систолічний та діастолічний артеріальний
тиск (AT) вимірювали за допомогою тонометра за методикою Короткова з
використанням спеціальних педіатричних та дорослих манжеток. Показники
центральної гемодинаміки вивчали в першу добу госпіталізації до
стаціонару та в динаміці з інтервалом 10-12 днів. Контрольну групу
становили діти (50), госпіталізовані до хірургічного відділення УДСЛ на
планові операції. Вони тривалий час перебували під наглядом
лікаря-педіатра, ніяких хронічних захворювань у них не виявлено. Всі
діти пройшли повне клінічне обстеження, зокрема огляд лікаря, аналізи
крові та сечі, біохімічне дослідження крові.

Для визначення показників морфофункціонального стану міокарда проводили
ехокардіографічне (ЕхоКГ) дослідження хворих на дифтерію дітей.
ЕхоКГ-дослідження виконували після переведення хворих до
ревмокардіологічного відділення (на 2-3-й тиждень від початку
захворювання) на апараті “Sonoline SL-1” за загальноприйнятою методикою.
Використовували ехокардіографічні показники у здорових дітей залежно від
віку з методичних рекомендацій „Ультразвукова діагностика хвороб
серцево-судинної системи у дітей” (під редакцією член-кореспондента HAH,
АМН, РАМН проф. Сидельнікова В.М., проф. Волосовця О.П., докт.мед.наук
Кривопустова С.П., 1997).

Визначення адгезивної здатності тромбоцитів крові за методикою G.Hellem,
E.W.Salzman у модифікації Смоляницького А.Д. із співавт. (1985).

Дослідження агрегаційної активності тромбоцитів фотометричним методом з
графічною реєстрацією процесу за методикою G.V. Bom (1963).

Вимірювання морфометричних параметрів тромбоцитів та еритроцитів
периферичної крові. Для морфометричного дослідження тромбоцитів та
еритроцитів периферичної крові, взятої із пальця, використовували
діагностичні можливості гематологічного аналізатора “Соbas Micros ОТ”
фірми “Roche-ABX Hematologic”, забезпеченого комп’ютеризованим пакетом
програм для обробки даних. У результаті автоматичного аналізу
з’являються нові величини, за допомогою яких можна оцінювати кількісні
та якісні параметри тромбоцитів і еритроцитів крові.

Визначення агрегаційної активності еритроцитів периферичної крові,
індукованої АДФ (за Люсовим В.А. та співавт., у модифікації Іванової
Н.В., 1980).

Проводили розрахунки лейкоцитарного індексу інтоксикації (ЛІІ)
(Альф-Каліф 2001).

Одержані дані нагромаджували в базі даних, розробленій системою
управління базами даних Access. Для статистичного аналізу одержаних
результатів використовували стандартні методики оцінки достовірності
відмінностей в порівнюваних обстежуваних групах, базові статистичні
показники, методи параметричного й непараметричного статистичного
аналізу. Вірогідність оцінювали за допомогою дисперсійного аналізу,
t-критерію Student, критерію Пірсона ч2, методом оцінки різниці між
частотами появи ознаки в окремих серіях спостереження. Різниця між
показниками вважалася достовірною при значенні p10. Чотирьох таких ознак достатньо, щоб досягти порогу ±70, що
забезпечує не більше 5% помилок. Це епідеміологічні ознаки (щепленість,
строк від останнього щеплення до початку захворювання); клінічні
симптоми (нальоти, характер нальотів, випинання нальотів над поверхнею
слизової оболонки мигдаликів, колір нальотів, наявність гребінців,
зняття нальоту, набряк навколо реґіонарних лімфатичних вузлів, ціаноз
слизової оболонки м’якого піднебіння, кровоточивість слизової оболонки
мигдаликів); вираженість симптомів токсикозу. До менш інформативних
ознак, коефіцієнт інформативності яких складав 8100

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Дифтерія,

n=23 1-7 9 39,1 8 34,8 6 26,1 – – – –

8-15 3 13,0 3 13,0 8 34,8 6 26,1 3 13,0

16-21 3 13,0 3 13,0 3 13,0 11 47,8 3 13,0

>21 – – – – 9 39,1 12 52,2 2 8,7

Бактеріоносії,

n=53 1-7 4 7,6 16 30,2 25 47,2 8 15,1 – –

8-15 10 18,9 10 18,9 10 18,9 10 18,9 13 24,5

16-21 5 9,4 14 26,4 22 41,5 8 15,1 4 7,5

>21 6 11,3 17 32,1 12 22,6 6 11,3 12 22,6

Ангіни, n=30 1-7 19 63,3 6 20,0 3 10,0 2 6,7 – –

Здорові, n=30 – 21 70,0 5 16,7 3 10,0 1 3,3 – –

У носіїв на першому тижні встановлення діагнозу носійства переважали
високі титри антитоксину 1:2700-1:8100 (62,3%). Статистично достовірної
різниці в титрах антитоксину залежно від строку встановлення носійства
не виявлено (табл.1).

Низкі титри антитіл проти дифтерійного токсину виявлено у здорових дітей
(70,0%) та хворих на ангіни (63,3%).

Всі обстежені діти, хворі на дифтерію, бактеріоносії C.diphtheriae,
хворі на бактеріальні ангіни та здорові, були щеплені АКДП вакциною у
відповідності до календаря профілактичних щеплень.

Таким чином, у хворих на дифтерію та носіїв токсигенних дифтерійних
бактерій повною мірою проявляються імуногенні властивості дифтерійного
токсину, що призводить до потужної гуморальної відповіді проти токсину.
Але у вільній формі токсин виявлено лише у хворих на дифтерію, що
зумовлено наявністю високих титрів антитіл проти дифтерійного токсину у
бактеріоносіїв на відміну від хворих на дифтерію. Відомо, що у носіїв
кількість збудника в місці колонізації менша, ніж у хворих на дифтерію,
тому і токсину, можливо, синтезується менше (Малашева О.К., 1978).

Аналіз функціональної спроможності першої лінії захисту при дифтерії та
бактеріоносійстві проведено за динамікою показників локального
імунітету, насамперед, вмістом у слині секреторного імуноглобуліну А
(SIgA). Обстежено 151 дитину віком від 2 до 14 років з дифтерійною
інфекцією. Серед них у 54 дітей діагностовано захворювання на дифтерію,
у 97 – носійство токсигенного штаму коринебактерій дифтерії. Всі хворі
переносили дифтерію мигдаликів, 38 із них – у легкій формі (острівцеву
або катаральну), 16 – у середньотяжкій (плівчасту або поширену). Носіїв
токсигенних коринебактерій дифтерії розділили на 2 групи: 1-а – 80
дітей з короткочасним (до 2 тижнів) та транзиторним (збудник виділявся
лише в одному аналізі при бактеріологічному дослідженні) носійством; 2-а
– 17 дітей з тривалим носійством (більше 2 тижнів). Для одержання
нормальних показників SIgA нами проведено обстеження 50 практично
здорових дітей дошкільного та молодшого шкільного віку.

Дослідження проводили в перші три дні захворювання та визначення
бактеріоносійства, на 4-7-й день хвороби, на другому і третьому тижні
захворювання.

У хворих на дифтерію в перші дні захворювання відмічено підвищений
рівень SIgA (0,44±0,04 мг/мл) у ротоглотковому секреті порівняно з
нормою в 1,2 раза (р0,5). При третьому та четвертому обстеженні рівень SIgA (0,26±0,02 і
0,24±0,04 мг/мл відповідно) знизився ще більше – в 1,4, 1,5 раза і був
достовірно нижчим за норму (р0,5).

В групі дітей з довготривалим бактеріоносійством при першому обстеженні
та протягом двох тижнів відмічався підвищений вміст SIgA (0,46±0,04,
0,45±0,03, 0,45±0,04 мг/мл) у слині в 1,3 рази (р0,05). Однак усі вивчені показники знаходилися в межах
верхнього рівня норми (табл.2) та достовірно не відрізнялися від даних
величин.

Концентрація імуноглобулінів у сироватці крові носіїв токсигенних
коринебактерій не залежала від тривалості перебування збудника в
носоглотці (табл.2). Так, у короткочасних носіїв (до 2-х тижнів) та у
носіїв до 4-х тижнів не було виявлено достовірної різниці у складі
імуноглобулінів G, A, M (p>0,5). Тоді як у літературі є дані про
залежність цих показників від тривалості носійства (Малашева O.K.,
1978).

В динаміці дифтерійної інфекції спостерігається підвищення вмісту IgA у
сироватці крові на 4-7-й день у хворих на середньотяжку форму дифтерії,
довготривалих носіїв, та незначне підвищення за тяжкої форми. Але при
проведенні статистичної обробки результатів достовірної різниці між
показниками при різних формах захворювання, бактеріоносійстві, а також
порівняно з нормою та попередніми дослідженнями не виявлено (р>0,05). У
динаміці хвороби (на 8-14-й день та 15-21-й день) ми не одержали
вірогідної різниці (р>0,5) вмісту IgA у всіх дітей, які перебували під
наглядом порівняно з попередніми дослідженнями, здоровими дітьми та
залежно від тяжкості.

Таблиця 2

Кількісний вміст імуноглобуліну G, A, M у сироватках хворих на дифтерію
та бактеріоносіїв

Групи обстежених дітей Кількість сироваток Рівень Ig G (г/л) Рівень Ig А
(г/л) Рівень Ig М (г/л)

0-3 роки 3-7 років 7-14 років 0-3 роки 3-7 років 7-14 років 0-3 роки 3-7
років 7-14 років

Здорові 50 6,95

±0,53 8,50

±0,77 9,76

±0,81 0,43

±0,12 0,77

±0,14 1,25

±0,16 1,04

±0,14 1,11

±0,16 1,27

±0,15

Носії до 2-х тижнів 31 9,12

?0,70 10,470

?1,292 10,200

?1,112 0,511

?0,158 1,251

?0,405 1,703

?0,486 0,806

?0,039 1,220

?0,280 1,338

?0,363

до 4-х тижнів 17 ( 9,546

?0,508 10,163

?0,813 ( 1,376

?0,350 1,845

?0,467 ( 1,190

?0,090 1,028

?0,247

Хворі легка форма 30 ( 9,628

?0,927 10,772

?1,450 ( 1,144

?0,308 1,812

?0,493 ( 1,140

?0,260 1,487

?0,343

середньо-тяжка і тяжка форми 17 8,400

?0,999 9,653

?1,103 11,445

?0,932 0,645

?0,165 1,209

?0,394 2,128

?0,499 0,952

?0,260 1,484

?0,429 1,819

?0,449

Під час визначення рівня імуноглобулінів M, G у сироватці крові при
дифтерійній інфекції ми не одержали достовірних змін концентрації даних
імуноглобулінів залежно від тяжкості захворювання, строку обстеження та
порівняно із здоровими дітьми (p>00,5).

Таким чином, за даними наших спостережень ми не виявили змін системного
гуморального імунітету (основних класів імуноглобулінів A, M, G
сироватки крові), які можна пояснити як первинну імунну відповідь.

Нами проаналізована динаміка та проведений порівняльний аналіз
показників, що характеризують стан антибактеріального імунітету у 69
дітей, хворих на дифтерію, та 40 бактеріоносіїв C.dіphtherіae.
Аналогічні показники вивчали в контрольній групі здорових дітей.

Для визначення рівня антибактеріальних антитіл використовувалися
моноклональні антитіла. Дослідження проводили в ELIS-тесті у перші три
дні захворювання та визначення бактеріоносійства, на 4-7-й день хвороби,
на другому, третьому і четвертому тижні захворювання. Вивчали сумарний
рівень антибактеріальних специфічних Ig, а також IgG-антитіл та
IgM-антитіл. У перші три дні захворювання у хворих легкою формою
дифтерії рівень сумарного Ig та IgM (0,194(0,019; 0,182(0,014)
статистично не відрізнявся від норми (0,232?0,021; 0,212?0,018; p>0,5),
а рівень IgG (0,037±0,007) перевищував норму (0,020?0,003; p0,5). За другого обстеження спостерігалося зростання всіх показників
приблизно в 2 раза порівняно з першим дослідженням (Сум Ig 0,498(0,024;
IgM 0,455(0,019; IgG 0,048(0,006). При третьому обстеженні титр сумарних
Ig та IgM досягав максимуму, а рівень IgG знижувався до норми. Під час
четвертого та п’ятого дослідженнь відбувалося поступове зниження
показників сумарного Ig та IgM, але їх рівень ще перевищував показники
здорових дітей в 2,0-2,5 раза.

У хворих тяжкою формою дифтерії в перші три дні захворювання відмічався
низький рівень сумарного Ig 0,145(0,015 і особливо IgM-антитіл
0,095(0,010 (порівняно з нормою відповідно p0,5). В другій
половині тижня відбувалося підвищення сумарного Ig (0,447(0,023)
приблизно в 3 рази, IgM (0,420(0,025) – в 4 рази, IgG (0,057(0,007) – у
2 рази. Протягом другого і третього тижнів титр сумарного Ig тримався на
тому ж рівні (p>0,5), титр IgM знизився порівняно з другим обстеженням
(p0,5). У другій половині першого тижня спостерігалося підвищення рівня
сумарного Ig (p0,5). На відміну від хворих
легкими формами хвороби у бактеріоносіїв на четвертому тижні не
відмічалося суттєвого зниження сумарних Ig та IgM-антитіл і їх рівень
був високим, перевищував рівні цих антитіл у групах хворих на дифтерію.
Титр Ig G-антитіл був максимальним на другому тижні, потім поступово
знижувався, але на четвертому тижні ще перевищував норму (p0,05).

 

E

F\

A

?

Ue!N&~2a8n;>@(D?H?McIµ?!—!‘‹‹‘

`„7

B

D

o

Ff5

?

a$

??

???При дослідженні морфофункціональних параметрів еритроцитів крові
(рис.3) у даній групі хворих реєструвалися відхилення середніх
показників у вигляді зменшення вмісту гемоглобіну, величини гематокриту
й середнього об’єму еритроцитів у 1,1 раза порівняно з аналогічними
показниками у контрольній групі дітей (p0.05).

Рис.2. Морфофункціональні показники тромбоцитів крові у дітей з різними
за тяжкістю формами дифтерії

У хворих із середньотяжкою формою дифтерії зміни показників, що
характеризують морфо-функціональні властивості тромбоцитів (рис.2) та
еритроцитів (рис.3) крові, були вираженішими й тривалішими порівняно з
контрольними значеннями і показниками в групі дітей з легкою формою
хвороби (p0,05).

Рис.3. Морфофункціональні показники еритроцитів крові у дітей з різними
за тяжкістю формами дифтерії

У групі дітей з тяжкою формою дифтерії виявлені порушення
морфо-функціональних показників еритроцитів крові були виразнішими
порівняно з величинами у контрольній групі (pF05), вміст гемоглобіну
(Fx=20,6), гематокрит (Fx=14,2), індекс розподілу еритроцитів за об’ємом
(Fx=30,2), кількість тромбоцитів (Fx=11,1), тромбокрит (Fx=14,5) із
вірогідністю понад 95% залежали від ступеня тяжкості дифтерії, а такі як
середній об’єм еритроцитів (Fx=3,8), середній вміст гемоглобіну в одному
еритроциті (Fx=6,5), середній об’єм тромбоцитів (Fx=6,77) з вірогідністю
близько 95% залежали від тяжкості хвороби. Вплив середньої концентрації
гемоглобіну в одному еритроциті (Fx=1,8), індексу розподілу тромбоцитів
за об’ємом (Fx=1,3) за наявними даними не можна визнати достовірним і
вони не можуть бути показниками тяжкості захворювання.

Таким чином, при всіх формах дифтерії спостерігалися односпрямовані
зміни морфо-функціональних показників тромбоцитів та еритроцитів крові,
які знаходилися в прямій залежності від тяжкості захворювання. При всіх
формах захворювання спостерігався макроцитоз еритроцитів і тромбоцитів
крові, тромбоцитопенія та тромбоцитопатія, в періоді розпалу у всіх
хворих виявлялася гіпохромія еритроцитів, при середньотяжкій та тяжкій
формах дифтерії – анізоцитоз еритроцитів і тромбоцитів.

Методом дисперсійного аналізу було проведено оцінку значущості змін у
морфо-функціональних показниках тромбоцитів і еритроцитів крові на
розвиток дифтерійного міокардиту. При цьому одержані такі дані:
кількість еритроцитів (Fx=16,l>F05), вміст гемоглобіну (Fx=12,9),
гематокрит (Fx=11,4), індекс розподілу еритроцитів за об’ємом (Fx=19,8),
кількість тромбоцитів (Fx=11,4), тромбокрит (Fx=14,5) з вірогідністю
понад 95% корелювали з наявністю дифтерійного міокардиту. Середній вміст
гемоглобіну в одному еритроциті (Fx=6,3), адгезивність тромбоцитів
(Fx=9,38), інтенсивність агрегації тромбоцитів (Fx=7,8), швидкість
агрегації тромбоцитів (Fx=6,6) з вірогідністю близько 95% залежали від
розвитку ускладнень при дифтерії. Різницю в значеннях середнього об’єму
еритроцитів, тромбоцитів, середньої концентрації гемоглобіну в одному
еритроциті, індексу розподілу тромбоцитів за об’ємом, часу настання
агрегації тромбоцитів, величин дезагрегації та спонтанної агрегації
тромбоцитів при відсутності та наявності дифтерійного міокардиту за
даними, які маємо, не можна вважати достовірними і їх вплив на розвиток
дифтерійного міокардиту залишився невизначеним.

Таким чином, виявлена залежність між змінами показників, які
відображають морфо-функціональні властивості тромбоцитів та еритроцитів
крові, і розвитком ускладнень при дифтерії з боку серця.

Одержані результати роботи вказують на необхідність залучення до
комплексної терапії дифтерії у дітей лікарських засобів, які впливають
на морфо-функціональний стан тромбоцитів та еритроцитів крові
(антикоагулянти, дезагреганти).

В періоді ранньої реконвалесценції зберігаються зміни в багатьох
показниках морфо-функціональних параметрів тромбоцитів та еритроцитів
крові, тому ми вважаємо за доцільне впровадити диспансерний нагляд за
реконвалесцентами дифтерії з обов’язковим проведенням досліджень даних
показників.

Вивчення показників систем зсідання крові та фібринолізу проводили у 46
дітей з різними формами дифтерії, віком від 2 до 15 років за допомогою
експрес-методу діагностики – турбідіметрії.

У результаті проведених досліджень встановлено, що за всіх форм дифтерії
у дітей наявні зміни в системах зсідання крові й фібринолізу. Ступінь
порушень і динаміка відновлення корелюють з тяжкістю патологічного
процесу. У хворих на легку форму у 64,7% обстежених реєстрували стан
нормокоагуляції, у 35,3% – гіпокоагуляції. У дітей із середньотяжкою
формою дифтерії у 75,0% спостерігали гіперкоагуляцію, у 25,0% –
гіпокоагуляцію. За тяжкої форми дифтерії у 77,8% дітей відзначали
гіперкоагуляцію, у 22,2% – гіпокоагуляцію. При всіх формах дифтерії
реєстрували пригнічення в системі фібринолізу. Виявлені порушення у
фібринолітичній системі зберігалися і в періоді ранньої
реконвалесценції.

Методом однофакторно дисперсійного аналізу було вивчено значимість
показників систем зсідання крові й фібринолізу для достовірної оцінки
ступеня тяжкості дифтерії і одержані наступні результати. Такі
показники, як час зсідання крові (F=6,65), швидкість зсідання крові
(F=7,39), концентрація фібриногену в плазмі (F=10,67) з вірогідністю
близько 95% залежали від ступеня тяжкості дифтерії, а вплив показників:
швидкість фібринолізу, час напів-, повного лізису фібринового згустку за
наявними даними не можна признати достовірним і вони не можуть бути
показниками тяжкості захворювання.

Виявлені порушення при всіх формах дифтерії свідчать про наявність
тромбогеморагічної гемостазіопатії. Проведені дослідження дозволяють
внести корективи в тактику лікувальних заходів, спрямованих на
нормалізацію системи гемостазу, у вигляді включення у патогенетичну
терапію антикоагулянтів та дезагрегантів.

Як показали одержані дані, всі хворі на дифтерію, незалежно від ступеня
тяжкості, потребують диспансерного нагляду з обов’язковим дослідженням
показників систем зсідання крові й фібринолізу.

Проаналізовано динаміку та проведено порівняльний аналіз показників, що
характеризують стан центральної гемодинаміки у 305 хворих дітей з
неускладненою дифтерією та дифтерією, ускладненою міокардитом.
Аналогічні показники вивчали в контрольній групі здорових дітей (50),
відповідного віку та статі.

Діагноз дифтерійного міокардиту встановлювали на підставі даних,
одержаних під час клінічного обстеження хворих, лабораторного та
інструментального дослідженнях з урахуванням критеріїв, розроблених
Нью-Йоркською кардіологічною асоціацією (1973, 1980).

Залежно від форми тяжкості дифтерійного міокардиту, хворих розподілено
на три групи. Так, І групу становили хворі з легкою формою міокардиту,
діагностованого у 104 (61,5%) дітей: II – 55 (32,5%) хворих із формою
середньої тяжкості; з тяжкою формою дифтерійного міокардиту III – 10
(6,0%) хворих. Тяжкість міокардиту значною мірою залежала від строку
його розвитку. Тяжку форму дифтерійного міокардиту діагностували на
першому тижні захворювання на дифтерію, тобто її віднесено до так
званого раннього міокардиту. При легкій формі дифтерії ранній міокардит
розвинувся у 17,2% дітей, пізній – у 82,8% дітей; при формі середньої
тяжкості ранній та пізній міокардит спостерігався відповідно у 19,4 і
80,6% хворих; при тяжкій формі – ранній міокардит у 100% випадків.
Найчастіше ознаки дифтерійного міокардиту розвивались на 2-у тижні від
початку захворювання.

На ЕКГ у хворих на дифтерійний міокардит найчастіше виявляли зниження
вольтажу комплексів QRS; порушення ритмічної діяльності серця у вигляді
тахі- або брадікардії, синусової аритмії, рідше – екстрасистолії;
порушення атріовентрикулярної провідності, повної або часткової блокади
ніжок пучка Гіса; порушення процесів реполяризації шлуночків, які
проявлялись у зниженні й деформації зубця Т. Залежно від вираженості цих
змін на ЕКГ ми діагностували дифтерійний міокардит, а в сукупності з
іншими ознаками визначали ступінь тяжкості міокардиту.

Стан гемодинаміки при дифтерійній інфекції вивчали за даними
тетраполярної реографії. Гемодинамічні зміни, їх вираженість і прояви
залежали від тяжкості дифтерії та наявності ускладнень з боку серця
(рис.4). В доступній літературі ми не виявили досліджень, пов’язаних з
вивченням стану центральної гемодинаміки при дифтерійній інфекції у
дітей за даними реографії.

При легкій, неускладненій формі дифтерії зміни показників гемодинаміки
характеризувалися підвищенням ударного об’єму на 18-20% та хвилинного на
20-25%, ударного індексу на 20% та серцевого на 25% на фоні незміненого
показника роботи лівого шлуночка. Відповідно відмічалося компенсаторне
зниження середнього артеріального тиску на 13-16%, загального
периферичного опору на 30-32% та питомого периферичного опору на 30-40%
порівняно з показниками контролю. Ці зміни ми визначали як
гіперкінетичний тип гемодинаміки, що свідчить про наявність
збалансованості серцевого та судинного компонентів гемодинаміки. Даний
варіант гемодинаміки є прогностично найсприятливішим, оскільки при ньому
практично не спостерігалося розвитку ускладнень з боку серцево-судинної
системи. Перед випискою із стаціонару основні показники центральної
гемодинаміки достовірно не відрізнялися від аналогічних показників у
контрольній групі.

Рис.4. Стан гемодинаміки у дітей, хворих на дифтерію, за даними
тетраполярної реографії (% від контролю)

За неускладненої дифтерії середньої тяжкості гемодинамічні зміни
характеризувалися зниженням ударного і хвилинного об’ємів відповідно на
40-45% та 25-40%, ударного й серцевого індексів – на 30-35% та 10-15%
порівняно з показниками контрольної групи. При цьому внаслідок
розбалансованості серцевого і судинного компонентів адаптації загальний
та питомий периферичний опори залишались в межах норми, що спричиняло
порушення тканинного кровотоку. Такий тип гемодинаміки ми оцінювали як
гіпокінетичний. На час виписки із стаціонару у дітей даної групи
спостерігалась тенденція до нормалізації основних показників центральної
гемодинаміки.

За тяжкої, неускладненої форми дифтерії розлади центральної гемодинаміки
проявлялись у зниженні ударного об’єму кровообігу на 33% на фоні
компенсаторного підвищення до 21% показника роботи лівого шлуночка та
зниження загального периферичного судинного опору на 12% порівняно з
показниками контрольної групи, тобто мав місце виражений гіподинамічний
варіант кровообігу. Завдяки включенню компенсаторно-адаптаційних
механізмів спостерігалася тенденція до нормалізації всіх основних
показників гемодинаміки під час виписки хворих із стаціонару. Однак
показники загального периферичного опору та ударного об’єму залишалися
достовірно нижчими, ніж в контрольній групі, що, можливо, й зумовлює
частіший розвиток ускладнень в цій групі.

Зміни параметрів центральної гемодинаміки залежали також від розвитку та
ступеня тяжкості дифтерійного міокардиту. При легкій формі визначено
гіпокінетичний тип гемодинаміки, що проявлявся у зниженні на 26-30%
ударного та на 23-28% хвилинного об’ємів, помірному зниженні на 20-24%
роботи лівого шлуночка на фоні практично незмінних показників судинного
опору. В період клінічного одужання спостерігалася практично повна
нормалізація всіх показників центральної гемодинаміки.

У разі форми дифтерійного міокардиту середньої тяжкості виявлені зміни
показників гемодинаміки, які ми визначали як гіпокінетичний тип
кровообігу. З розвитком симптоматики дифтерійного міокардиту відбувалися
подальші зміни параметрів кровообігу: зниження ударного об’єму на 45% та
роботи лівого шлуночка на 40-43% поєднувалось із зростанням на 10-14%
периферичного судинного опору порівняно з даними контрольної групи.
Одержані результати характерні для гіпердинамічного варіанта
гемодинаміки. Крім того, за даної формі міокардиту не сталося повної
нормалізації показників центральної гемодинаміки під час виписки із
стаціонару, тобто виникала необхідність подальшого лікування
захворювання.

При тяжкій формі дифтерійного міокардиту з моменту госпіталізації
спостерігався гіпокінетичний тип гемодинаміки, якому властиве значне
зниження показників, що характеризують контрактильну здатність міокарда:
УО – на 50%, ХО – на 22%, РЛШ – на 40% порівняно з контрольною групою
дітей та збереження в межах норми показників ЗПО і ППО. З наростанням
тяжкості хвороби відбувалося подальше зниження РЛШ і ХО, за винятком
ударного об’єму, який зростав на II етапі дослідження. Зростання УО на
фоні зменшення РЛШ і ХО, можливо, зумовлено збільшенням порожнини лівого
шлуночка, що свідчить про його функціональну недостатність і може
слугувати критерієм тяжкості дифтерійного міокардиту. Під час виписки із
стаціонару зменшеними були ударний об’єм та робота лівого шлуночка в
поєднанні із зниженням загального та питомого периферичного опорів, що
характерно для гіподинамічного варіанта гемодинаміки. Тобто мали місце
зміни в системі кровообігу, що вимагали подальшого лікування.

Під час ехокардіографічного дослідження (рис.5) нами було встановлено,
що з наростанням тяжкості дифтерійного міокардиту збільшуються як
лінійні (КСР, КДР), так і об’ємні (КДО, КСО) розміри лівого шлуночка,
тобто існує тенденція до розвитку дилятації його порожнини. ФВ та %
скоротливості ЛШ – показники, що відображають контрактильну здатність
міокарда, значно знижувалися з наростанням тяжкості дифтерійного
міокардиту. За легкої його форми ці показники практично не відрізнялися
від норми, при формі середньої тяжкості мало місце незначне зниження
скоротливості міокарда. При тяжкій формі дифтерійного міокардиту
спостерігалось значне зниження показників ФВ та відсотка скоротливості
ЛШ на 30-50% порівняно з контролем. Тобто, основним показником тяжкості
ураження міокарда за даними ЕхоКГ є порушення регіонарної скоротливості
лівого шлуночка.

Рис.5. Зміни показників контрактильності міокарду у дітей, хворих на
дифтерійний міокардит, різного ступеня тяжкості (% від контролю)

Показники, що відображають насосну функцію серця, – ударний та хвилинний
об’єми, теж корелюють з тяжкістю дифтерійного міокардиту. При легкій
формі вони практично залишаються в межах норми, за форми середньої
тяжкості спостерігається незначне (до 15%) зростання як ударного, так і
хвилинного об’ємів унаслідок включення компенсаторно-пристосувальних
механізмів. При тяжкій формі дифтерійного міокардиту відмічалося
достовірне зменшення ударного об’єму до 28-40% і хвилинного до 35-40%
порівняно з показниками в контрольній групі.

Найбільш постійною ехокардіграфічною ознакою дифтерійного міокардиту є
дискінезія міокарда, яка при легкій формі спостерігалась лише в МШП. Із
зростанням тяжкості захворювагня мала місце дифузна дискінезія міокарда.

Таким чином, на підставі даних ЕхоКГ-дослідження визначено два
гемодинамічних варіанти перебігу дифтерійного міокардиту: із збільшеною
порожниною ЛШ, що виявлено за тяжкого і рідше середньої тяжкості
перебігу захворювання і з нормальною або зменшеною порожниною ЛШ, який
мав місце при легкій формі дифтерійного міокардиту та в більшості
випадків форм середньої тяжкості. За відсутності явних ознак міокардиту
ЕхоКГ зміни в МШП були єдиною ознакою, що свідчила про наявність
міокардиту.

Отже, стан центральної гемодинаміки при дифтерійній інфекції у дітей
зумовлений ступенем тяжкості перебігу захворювання та наявністю і
тяжкістю дифтерійного міокардиту.

Одержані результати мають важливе значення для розробки патогенетично
обґрунтованих, індивідуалізованих фармакологічних комплексів, що в свою
чергу поліпшить прогноз дифтерійного міокардиту.

Недостатня ефективність загальноприйнятих схем лікування дифтерійного
міокардиту вимагала удосконалення підходів до патогенетичної терапії,
яка завжди проводиться на фоні лікування дифтерії. Оскільки встановлено,
що основною ланкою патогенезу дифтерійного міокардиту є запальне
ураження внаслідок дії дифтерійного токсину на серцевий м’яз та
провідникову систему серця, до комплексу патогенетичної терапії
необхідно включати протизапальні, стероїдні та нестероїдні засоби. Вибір
групи препаратів, доза, спосіб введення та тривалість курсу лікування
визначаються формою дифтерійного міокардиту.

З метою детоксикації призначали глюкокортикоїди з моменту
госпіталізації: преднізолон внутрішньовенно в дозі 3 мг/кг. Після
стабілізації показників гемодинаміки переходили на пероральний прийом
препарату в добовій дозі 1-1,5 мг/кг протягом 2-3 тижнів. Показанням до
його призначення була тяжка форма дифтерії та розвиток середньотяжкої і
тяжкої форм токсичного міокардиту за даними клініко-інструментального
обстеження.

Застосування стероїдних протизапальних засобів значно полегшувало
перебіг дифтерійного міокардиту, про що свідчать достовірне скорочення
строків клінічного прояву хвороби: більш раннє поліпшення самопочуття та
загального стану хворих, нормалізація меж серця до 11-го дня від початку
захворювання (в групі контролю відповідно зміни мали місце лише на
16-17-й день); зникнення ослаблення серцевих тонів на 11-12-й день від
початку хвороби (в контрольній групі воно зберігалося до 15-16-го дня
захворювання). Аналогічна тенденція спостерігалась щодо інших клінічних
симптомів, таких як порушення серцевого ритму та наявність апікального
систолічного шуму. Крім того, у дітей основної групи відмічалася і більш
рання позитивна динаміка змін на ЕКГ: достовірно менша тривалість
зниження вольтажу комплексів QRS, ніж у групі контролю; зникнення
порушення серцевого ритму у вигляді екстрасистолії на 7-8-й день проти
11-12-го дня в контрольній групі.

До комплексу патогенетичної терапії також включали нестероїдні
протизапальні препарати (ацетилсаліцилова кислота, індометацин,
ібупрофен, діклофенак натрію). Необхідність їх призначення зумовлена,
насамперед, їх протизапальною дією: стабілізацією лізосомальних мембран,
гальмуванням синтезу простагландинів у місці запалення, зниженням
проникності капілярів. Призначали вищевказані препарати за
загальноприйнятими схемами. Тривалість терапії НПЗП визначалась формою
дифтерійного міокардиту і становила: 2 тижні при легкій формі, 3-5
тижнів при формі середньої тяжкості, 4-6 тижнів при тяжкій формі.

Застосування НПЗП сприяло скороченню строків клінічних проявів
дифтерійного міокардиту: до 14-го дня хвороби у дітей відбувалася
нормалізація меж серця та звучність серцевих тонів, рідше спостерігалися
порушення частоти серцевих скорочень, мала місце більш рання позитивна
динаміка змін на ЕКГ.

Відомо, що при запальних процесах у серцевому м’язі відбувається
зниження рівня карнітину. Це призводить до підвищення концентрації
довголанцюгових жирних кислот, які пригнічують транслоказу аденілових
нуклеотидів у мітохондріях, внаслідок чого знижується синтез АТФ з
подальшим негативним інотропним впливом (Сперелакіс Н., 1990; Regitzetal
V., 1990).

L-карнітин застосовували у дітей 10-14 років у вигляді його попередника
мілдронату, аналога гамма-бутиробетаїну, курсом лікування 2 тижні,
добова доза 500 мг у 2-3 прийоми. Показанням до його призначення була
клініко-інструментальна картина дифтерійного міокардиту.

За використання мілдронату (табл.3) у хворих виявлена швидша тенденція
до нормалізації звучності серцевих тонів і відносних меж серця, більш
раннє відновлення серцевого ритму порівняно з контрольною групою. У
хворих, які приймали мілдронат, відмічалася також більш рання позитивна
динаміка змін на ЕКГ.

Таблиця 3

Ефективність застосування мілдронату у дітей, хворих на дифтерійний
міокардит середньої тяжкості (М±m)

Характер уражень серцево-судинної системи Контрольна група, n=16 Основна
група, n=20

Тривалість клінічних проявів, днів:

зміщення меж серця 16,1(0,91 12,3(0,88*

ослаблення серцевих тонів 15,4(0,56 11,6(0,74*

апікальний систолічний шум 19,8(0,99 15,2(0,59*

порушення серцевого ритму 13,7(0,96 10,1(0,91*

Тривалість ЕКГ-змін, днів

зниження вольтажу комплексів QRS 17,9(0,97 13,2(0,62*

екстрасистолія 11,7(0,84 8,5(0,73*

повна блокада правої ніжки пучка Гіса 18,3(0,36 14,9(0,27*

Примітка. * p

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020