.

Оцінка ефективності застосування даларгіну при ураженні серцево-судинної системи у хворих на ревматоїдний артрит (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
129 2910
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска

ФАРАЖАЛЛА АШРАФ ІБРАХІМ

УДК 616:72-72-002:615.36

Оцінка ефективності застосування даларгіну при ураженні серцево-судинної
системи у хворих на ревматоїдний артрит

14.01.12 – ревматологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українській медичній стоматологічній академії МОЗ
України, м. Полтава

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Ждан В’ячеслав Миколайович, Українська
медична стоматологічна академія МОЗ України, ректор, завідувач кафедри
загальної практики – сімейної медицини, м. Полтава

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук,

Борткевич Олег Петрович,

провідний науковий співробітник відділу некоранорогенних хвороб серця та
клінічної ревматології Інституту кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска
АМН України;

доктор медичних наук, професор

Бабиніна Лідія Яківна,

професор кафедри сімейної медицини Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології, м.
Дніпропетровськ

Захист дисертації відбудеться „28”лютого 2006 р. о 10.00 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 Інституту кардіології
ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680 м. Київ. вул. Народного
ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім.
акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою 03680 м. Київ. вул.
Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий „27” січня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д26.616.01 С.І. Деяк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) є однією з основних медичних
та соціально-економічних проблем сучасної ревматології завдяки широкій
розповсюдженості. За деякими даними, поширеність РА в Україні – 30-40
хворих на 10000 дорослого населення, за іншими – в Україні зареєстровано
приблизно 140000 хворих на РА, що становить 0,3% населення (Коваленко
В.Н., 1997; Ігнатенко Г.А., 2004). РА характеризується тяжким ураженням
суглобів із деструкцією кісткової тканини, значним зниженням показників
якості життя (Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et all., 2002;
Яременко О.Б., 2002; Коваленко В.Н., 2003).

РА – надзвичайно гетерогенне захворювання, в основі патогенезу якого
лежить складне, недостатньо вивчене поєднання генетично детермінованих і
набутих дефектів нормальних імунорегуляторних механізмів, які обмежують
патологічну активацію імунної системи у відповідь на потенційно
патогенні, а нерідко і фізіологічні стимули (Кац Я.А., Митрофанов В.А.,
2000).

В основі патогенезу РА лежать два взаємопов’язані процеси:
антиген-специфічна (автоімунна) активація CD4+-Т-лімфоцитів за Th1
типом, що характеризується надмірним синтезом інтерлейкіну(ІЛ)-2,
інтерферону-г, ІЛ-17, та гіперпродукція прозапальних цитокінів
здебільшого макрофагальної природи, таких як ФНП-б, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8
(Canete J.D. et all., 2000; Dinarello C.A., Moldawer L.L., 2002; Adorini
L., 2003).

До найбільш поширених вісцеральних проявів РА належить ураження
серцево-судинної системи, зокрема ендокарда, міокарда, перикарда з
формуванням клапанних вад серця (Бабиніна Л.Я., Бенца Т.М., 2001;
Alpasian M., Evcik D., Onrat E., 2001; Гринь В.К., Звягіна Т.В.,
Губанова О.О., 2001). Внаслідок активного ревматоїдного процесу
уражується система кровотворення та розвивається анемічний синдром,
обумовлений патогенним впливом прозапальних цитокінів (Means R.T. et
all., 1992, 1994; Гунько І.П., 2003).

Фармакотерапія РА залишається вкрай важливою проблемою медицини, а
можливість повного „виліковування” пацієнтів є сумнівною. Більшість
лікарських засобів, які впливають на перебіг РА та можуть забезпечити
тривалу ремісію, мають побічні ефекти (Howard P., Delafontaine P.,
2002). Майже в 30-40% випадків виникає необхідність відмінити лікування
базисними препаратами у зв’язку з великою кількістю побічних реакцій
(Поворознюк В.В., Нейко Є.М., Головач І.Ю., 2000; Choy E.H., Sennerg
D.A., Garrood T. et all., 2002).

Сучасні уявлення про роль інформаційних пептидних молекул у процесі
регуляції на пара- та автокринному рівні стали основою для створення
нового класу препаратів – регуляторних поліпептидів, здатних
відновлювати функціональні порушення та запобігати розвитку патологічних
процесів (Морозов В.Г., Рижак Г.В. та ін., 1999). Регуляторні пептиди
локалізуються практично в усіх органах і тканинах, причому не тільки в
спеціалізованих ендокринних чи нервових елементах, але й у лімфоцитах,
макрофагах (Кайдашев І.П., Міщенко В.П. та ін., 2003). На сьогодні
доведена значна клінічна ефективність регуляторного пептиду (даларгіну)
в терапії гострого інфаркту міокарда, виразкової хвороби шлунка та
дванадцятипалої кишки, панкреатиту, в шокових станах (Морозов В.Г.,
Хавинсон В.Х., 2000). Даларгін, окрім анальгетичного ефекту, має
імуномодулюючий вплив, регулюючи В-клітинну ланку імунітету (Кайдашев
И.П., 1995). Через активацію макрофагів даларгін стимулює синтез
колагену (Гнилорыбов А.М., 2004).

Ураховуючи те, що в основі розвитку РА лежать порушення імунного
гомеостазу, активація синтезу прозапальних цитокінів, що призводить до
ураження суглобів, внутрішніх органів, погіршення якості життя
пацієнтів, а на фармацевтичному ринку поширені недостатньо ефективні, а
іноді й небезпечні для здоров’я хворого препарати, вивчення впливу
комплексного лікування із застосуванням пептичного препарату даларгіну
на перебіг РА із системними ураженнями є доцільним та актуальним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана
дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної теми Української
медичної стоматологічної академії „Запальні та незапальні хвороби
органів і систем людини, що формуються під впливом екологічних,
стресових, імунних, метаболічних та інфекційних факторів. Стан гемо-,
гомеостазу, гемодинаміки при застосуванні традиційних та нетрадиційних
засобів лікування” (№ держреєстрації 0198U000134), здобувач був
співвиконавцем зазначеної теми.

Мета і завдання дослідження. Підвищення ефективності лікування
ревматоїдного артриту ІІ-ІІІ ступеня активності процесу з ураженням
серця.

Завдання дослідження:

Дослідити особливості ураження серця у хворих на ревматоїдний артрит
залежно від клініко-лабораторного ступеня активності процесу.

Оцінити ефективність традиційної базисної терапії РА різного ступеня
активності.

Вивчити ефективність включення до традиційної базисної терапії РА з
ураженням серця поліпептидного препарату даларгіну.

Об’єкт дослідження – особливості уражнення міокарда у хворих на РА
залежно від ступеня активності процесу.

Предмет дослідження – характер порушення імунного гомеостазу,
цитокінового профілю, функціонального стану серця під дією лікування
нейропептидом даларгіном для ін’єкцій у хворих на РА.

Методи дослідження – клінічні (загальний індекс Річі, показник
візуальної аналогової шкали, індекс DAS3, час ранкової скутості),
інструментальні (електрокардіографія, ехокардіографія), біохімічні
(показники білкових фракцій, цитокінового профілю), імунологічні
(антитіла до ДНК, ревматоїдний фактор, ЦІК), загальні лабораторні методи
(показники гемограми, лейкоцитарної формули), статистичні (комп’ютерний
аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. Отримані нові дані щодо
особливостей ураження міокарда у хворих на ревматоїдний артрит залежно
від ступеня активності запального процесу. Вперше доведена ефективність
оцінки активності РА за допомогою визначення концентрації в сироватці
крові прозапальних цитокінів – ФНП-б, ІЛ-1 та ГМ-КСФ. Уперше вивчена
ефективність дії даларгіну для ін’єкцій на перебіг РА ІІ-ІІІ ступенів
активності з ураженням серця з урахуванням клінічних показників,
показників ураження серця та загального гомеостазу. Вперше доведена
властивість даларгіну знижувати активність запального процесу та
позитивно впливати на ремоделювання лівого шлуночка у хворих на РА
ІІ-ІІІ ступеня активності із супутнім ураженням серця. Обґрунтована
доцільність призначення даларгіну хворим на РА для профілактики
гастропатій на тлі призначення препаратів базисної терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Обґрунтовано доцільність
визначення рівня показників цитокінового профілю як маркерів активності
процесу, що дозволяє проводити ранню діагностику ревматоїдного артриту
та визначати ступінь його активності.

Розроблена схема комплексного лікування РА з ураженням серця із
включенням поліпептидного препарату даларгіну, що дозволяє значно
знизити активність запального процесу за рахунок зниження вмісту
прозапальних цитокінів, зменшити ознаки кардиту (за даними ЕКГ та
ЕХО-КГ), покращити обмін білків, зокрема нормалізувати
альбумін-глобуліновий коефіцієнт; знизити концентрації ЦІК,
ревматоїдного фактора, антитіл до ДНК на фоні нормалізації
гематологічних параметрів.

Впровадження результатів дослідження в практику. Основні результати
проведеного дослідження впроваджені у лікувально-діагностичний процес
ревматологічного відділення Полтавської обласної клінічної лікарні, 2-ї
міської клінічної лікарні м. Полтави, 5-ї міської клінічної лікарні м.
Полтави, у навчальний процес на кафедрах загальної практики-сімейної
медицини, післядипломної освіти лікарів-терапевтів, внутрішніх хвороб
стоматологічного факультету Української медичної стоматологічної
академії МОЗ України, м. Полтава, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом визначено мету та завдання
дослідження, проведено аналіз наукової літератури,
патентно-інформаційний пошук за темою дисертації, клінічне та
інструментальне обстеження пацієнтів. Особисто сформовані групи хворих,
виконаний аналіз одержаних результатів клінічних, інструментальних,
біохімічних, імунологічних та загальноклінічних методів обстеження.
Дисертантом особисто здійснена статистична обробка результатів, написані
всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні
рекомендації. За матеріалами дисертації опубліковані статті. Запозичень
ідей та розробок публікацій співавторів не було.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи
представлені у вигляді тез доповідей на об’єднаному пленумі ревматологів
і ортопедів-травматологів України „Консенсус з питань термінології,
номенклатури, класифікації, програм і стандартів лікування хвороб
суглобів” (Київ, 2003), на XV з’їзді терапевтів України (Київ, 2004).
Основні положення дисертації заслухані й обговорені на засіданні
апробаційної ради №1 Української медичної стоматологічної академії
(Полтава) та за місцем захисту роботи на засіданні апробаційної ради
Інституту кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових праць,
серед них 3 статті в наукових виданнях, які входять до переліку,
затвердженого ВАК України, 2 тез у матеріалах науково-практичних
конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 143 сторінках
машинописного тексту. Робота складається з вступу, аналізу літературних
даних, матеріалів і методів дослідження, 2 розділів власних досліджень,
обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій.
Список використаних літературних джерел містить 206 найменувань (із них
118 – кирилицею, 88 – латиницею).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 129 хворих на ревматоїдний
артрит та 35 практично здорових осіб. Розподіл пацієнтів проводився
залежно від ступеня активності захворювання та представлений у табл. 1.

Таблиця 1

Розподіл обстежуваних за групами залежно від ступеня активності РА

Група Підгрупи Кількість хворих

І (І ст. активності) порівняння 23

основна 21

ІІ (ІІ ст. активності) порівняння 20

основна 24

ІІІ (ІІІ ст. активності) порівняння 22

основна 19

Середній вік хворих склав 48,6±6.2 років. Групи були репрезентативні за
віком та статтю.

Пацієнти груп порівняння отримували традиційну базисну терапію:
диклофенак натрію (“Дарниця”, Україна) по 75 мг внутрішньом’язово 5
днів, потім по 25 мг через 8 год. перорально; метотрексат
(метотрексат-абеве, “Ебеве”, Австрія) 7,5 мг за тиждень (1-й день – 5
мг, 2-й день – 2,5 мг); пацієнтам із високим ступенем активності (ІІ-ІІІ
ступенями) призначали глюкокортикоїдний засіб преднізолон (“Гедеон
Ріхтер”, Угорщина) 15 мг за добу протягом 5 -7 днів із поступовим
зниженням дози.

Пацієнтам основних груп на тлі традиційної базисної терапії призначали
даларгін для ін’єкцій (“Біолек”, Харків) разовою дозою 1,0 мг у 2 мл
0,9% розчину натрію хлориду через 12 год. внутрішньом’язово протягом 10
днів. Даларгін належить до біорегуляторних пептидів – нейропептидів.
Клінічними дослідженнями доведені антистресорний, протизапальний,
протиішемічний, імуномодулюючий, антиоксидантний ефекти препарату, що
слугувало критеріями вибору препарату.

Оцінку ефективності терапії проводили через 10 днів та через 6 місяців
після лікування.

Оцінюючи клінічний стан хворих, визначали інтегративний показник DAS3
(Disease Activity Score), який включав загальний індекс Річі, кількість
набряклих суглобів, показник ШОЕ, та обчислювали за формулою: DAS3=
0,53938?RAI + 0,0646SW + 0,33хln(ШОЕ) + 0,224. Психоемоційний стан
хворих оцінювали за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ), яка свідчила про
суб’єктивну оцінку хворими больового синдрому.

Досліджуючи структурно-функціональний стан різних відділів серця, всім
хворим проводили електрокардіографічне та ехокардіографічне обстеження в
В- та М-режимах на апараті „SIM-5000 plus”. Вивчали товщину стінки ЛШ,
зони дискінезії за наявності вогнищевих уражень, наявність рідини в
порожнині перикарда, стан клапанного апарату та обчислювали показники
внутрішньосерцевої гемодинаміки, що характеризують морфофункціональний
стан ЛШ: кінцево-діастолічний (КДО), кінцево-систолічний (КСО) об’єми
лівого шлуночка, ударний об’єм (УО), фракція вигнання (ФВ), ступінь
укорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночка (ДS).

Основними критеріями включення пацієнтів у дослідження були:

Наявність 4 із 7 основних критеріїв РА, відповідно до діагностичних
критеріїв Американської асоціації ревматологів (1997);

Наявність уражень серця у вигляді кардиту, ендокардиту та перикардиту:

скарг хворих на тривалий больовий синдром у ділянці серця, що має
затяжний, ниючий характер та виникає при фізичних навантаженнях;

задишки при фізичних навантаженнях;

розширення меж відносної та абсолютної серцевої тупості (залежно від
наявності вади серця);

при аускультації – послаблення тонів серця, наявність шуму (залежно від
вади серця), шум тертя перикарда (за наявності перикардиту);

Наявність ЕКГ-ознак міокардиту: зміни сегмента ST (депресія або
елевація), дифузні зміни міокарда, наявність порушень провідності,
аритмії;

Наявність при ЕХО-КГ ознак міокардиту, перикардиту, геометричного
ремоделювання шлуночків та ураження клапанів.

Стан імунного гомеостазу оцінювали за концентрацією антитіл до ДНК,
наявністю ревматоїдного фактора (латекс-тест), циркулюючих імунних
комплексів (ЦІК). Активність запального процесу оцінювали за
концентрацією прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ФНП-б, ГМ-КСФ визначали
імуноферментним методом та С-реактивного протеїну (СРП) методом
кальципреципітації в капілярах). Для визначення стану білкового обміну
визначали концентрацію загального білка методом біуретової реакції та
його фракції за допомогою уніфікованого методу електрофоретичного
розподілу на плівках. Для оцінки ступеня активності та розвитку
анемічного синдрому аналізували показники гемограми і лейкоцитарної
формули за стандартними методиками.

Статистичний аналіз у вигляді сформованої бази даних проводили за
допомогою ІВМ РС із використанням електронних таблиць „Microsoft Exel
2000 for Windows (2000)” та пакета програм Statistica 6.0. Для оцінки
динаміки показників використовували парний t-критерій Ст’юдента, для
вивчення взаємозв’язку між показниками – коефіцієнт кореляції Спірмена.
Результати вважали вірогідними при імовірності помилки р0,001).

У хворих на РА з ураженням серця виявлений прямо пропорційний приріст
концентрації СРП, ІЛ-1, ФНП-б, ГК-КСФ залежно від ступеня активності
процесу (табл.4). У хворих на РА І ступеня активності концентрація СРП
перевищувала в 9,5 раза контрольні величини (р i i ae L‚? ? a 4 6 ae ? ? a ?????????? ?????????? ?????????? PT9Z:ue:i;AexAJH:JOeM2R6Wi[–] `c`I`?`tb?boooeeaeeeaeeeeOIOA·

`„Aa$

&

??

@

@

@

@

@

i?lLmfpDuAuxllddddXd

@

&

Ekd

Ekdi

???

C

C

C

C

C

C

C

C

`„Aea$

??????

/eeeeeessssssssssssss/*IIIA¶

Отже, отримані результати свідчать про значне прогресування ураження
суглобів, органів серцево-судинної системи у хворих на РА, що пов’язано
з токсичною дією прозапальних цитокінів, синтез яких стимулюється
автоімунним процесом.

Оцінку ефективності застосування нейропептиду даларгіну в комплексному
лікуванні хворих на РА з ураженням серця проводили за результатами
обстеження до лікування, через 10 днів та через 6 місяців від початку
лікування.

Доказом позитивного впливу даларгіну у хворих на РА І ступеня активності
основної підгрупи було достовірне зниження показників суглобового
індексу на 45,1% (рТаблиця 5 Результати ЕХО-КС у хворих на РА під дією комплексного лікування (M±m) Показник Практично здорові особи Підгрупа І група (n=44) ІI група (n=44) ІІІ група (n=41) До лікування Через 6 місяців терапії До лікування Через 6 місяців терапії До лікування Через 6 місяців терапії КСР, см 3,32±0,15 порівн. 3,61±0,18 3,57±0,15 3,81±0,12 3,84±0,11 3,87±0,14 3,86±0,13 основн. 3,59±0,21 3,38±0,13 3,79±0,15 3,42±0,13 3,91±0,12 3,51±0,11*# КДР, см 5,19±0,11 порівн. 5,19±0,41 5,21±0,23 5,27±0,14 5,23±0,17 5,21±0,17 5,22±0,16 основн. 5,20±0,38 5,19±0,19 5,32±0,17 5,17±0,11 5,23±0,15 5,19±0,14 КСО, мл 44,78±2,74 порівн. 54,8±2,1 53,3±2,8 62,3±2,5 63,5±2,7 64,7±2,4 64,3±2,7 основн. 54,1±2,7 46,7±2,1* 61,6±3,1 48,1±3,4*# 66,3±1,9 51,2±2,1*# КДО, мл 128,9±5,17 порівн. 128,9±3,7 130,1±3,5 133,6±4,2 131,2±3,9 130,1±3,1 130,6±2,8 основн. 129,5±2,9 127,3±3,3 136,5±3,7 127,7±3,5 131,2±2,9 128,9±3,2 УО, мл 84,12±2,34 порівн. 74,2±2,1 76,8±2,7 71,2±2,3 67,7±2,7 65,4±2,3 66,3±1,9 основн. 75,4±1,6 80,6±1,9* 74,9±2,5 79,6±3,2# 64,9±2,7 77,7±2,5*# ФВ, % 65,25±2,14 порівн. 57,1±2,4 59,0±2,0 53,3±3,1 51,6±2,6 50,3±3,1 50,8±2,4 основн. 58,2±1,9 63,3±1,7* 54,9±2,8 62,3±2,1*# 49,5±2,8 60,3±1,7*# ДS, % 36,0±1,17 порівн. 30,4±1,3 31,4±1,4 27,7±1,9 26,5±1,7 25,7±1,7 26,0±1,4 основн. 30,1±1,5 34,8±1,7* 26,3±2,1 33,8±1,4*# 25,2±2,2 32,4±1,5*# ТЗС ЛЖ, см 1,1±0,04 порівн. 1,21±0,06 1,19±0,04 1,29±0,03 1,27±0,02 1,34±0,01 1,3±0,04 основн. 1,23±0,03 1,10±0,05* 1,27±0,05 1,14±0,04 1,33±0,02 1,19±0,03*# Примітки: *р12 Аналіз наявності побічних ефектів від проведеного лікування виявив, що у хворих, які отримували традиційну базисну терапію, відсоток побічних явищ у вигляді гастропатії був значно вищий, ніж у хворих основної підгрупи, які отримували даларгін. Виявлена різниця базується на цитопротективному ефекті даларгіну на слизову оболонку шлунка та дванадцятипалої кишки. Отже, встановлені протизапальний та імуномодулюючий ефекти даларгіну позитивно вплинули на активність прозапальних цитокінів, основні патогенетичні ланки ревматоїдного артриту, що дозволило підвищити якість життя пацієнтів. Під дією даларгіну достовірно зменшилися прояви ураження серця та покращилися функціональні показники. ВИСНОВКИ У дисертаційній роботі на основі вивчення уражень серця у хворих на ревматоїдний артрит, а саме порушень імунного гомеостазу, цитокінового профілю, змін анатомо-функціональних характеристик серця, а також включення препарату даларгіну в схему комплексної фармакотерапії, підвищено ефективність лікування ревматоїдного артриту з ураженням серця. Ураження серця у вигляді запального автоімунного ураження тканини серця з розвитком негативного геометричного його ремоделювання є частим ускладненням РА, що залежить від ступеня активності процесу і прямо пропорційно корелює з підвищенням концентрації ФНП-б, ІЛ-1, ГМ-КСФ. Підвищення ступеня активності запального процесу при РА характеризується гіпопротеїнемією, наростанням явищ диспротеїнемії (зниженням рівня альбумінів та зростанням б1-, б2- та г-глобулінів), а також підвищенням концентрацій ЦІК, титру антитіл до РФ та ДНК 1-3 типів у сироватці крові. Призначення даларгіну в комплексі з традиційною базисною терапією приводить до зменшення часу ранкової скутості суглобів та покращання якості життя пацієнтів за даними DAS3, часу ранкової скутості на 53% (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020