.

Функціональний стан ендотелію, маркери системного запалення та їх значення в об\’єктивізації клінічного перебігу ішемічної хвороби серця (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
153 3053
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР

„ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМЕНІ АКАДЕМІКА М.Д.СТРАЖЕСКА”

Голікова Ілона Петрівна

УДК 616.127-005.4-002-036

Функціональний стан ендотелію, маркери системного запалення та їх
значення в об’єктивізації клінічного перебігу ішемічної хвороби серця

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному науковому центрі „Інститут кардіології
імені академіка М.Д.Стражеска” АМН України, м. Київ.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Лутай Михайло Іларіонович, Національний
науковий центр „Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска” АМН
України, завідувач відділу атеросклерозу та хронічної ішемічної хвороби
серця.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сіренко Юрій Миколайович, Національний
науковий центр „Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска” АМН
України, завідувач відділом симптматичних гіпертензій, м. Київ;

доктор медичних наук Єна Лариса Михайлівна, Інститут геронтології АМН
України, завідувач відділу клінічної та епідеміологічної кардіології,
м.Київ.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця
МОЗ України, кафедра факультетської терапії № 2, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться 26.09.2006 року о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01. при Національному науковому
центрі „Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска” АМН України
за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного наукового
центру „Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска” АМН України
(03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий 26.08.2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
С.І.Деяк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серцево-судинні захворювання є одними з найбільш
розповсюджених захворювань людини, що визначають високий рівень
тимчасової та стійкої непрацездатності, великі трудові й економічні
витрати та високу смертність [Москаленко В.Ф., Коваленко В.М., 2002].
Незважаючи на значні досягнення сучасної кардіології, що дозволяють
суттєво поліпшити якість діагностики, лікування й профілактики
захворювань системи кровообігу, частка ішемічної хвороби серця (ІХС)
серед причин смерті в даний час залишається найбільш високою. Прогноз
для цих пацієнтів залежить, головним чином, від прогресування
коронарного атеросклерозу.

Клінічні симптоми ІХС з’являються на етапі звуження просвіту коронарної
артерії на 50-70% [Brounwald E., 2000; Соколов Ю.М. 2001]. Встановлено
кореляцію між важкістю клінічної симптоматики й кількісними параметрами
ураження судинного русла. Активно вивчаються проблеми клінічного
перебігу ІХС в залежності від основних факторів ризику, включаючи
дисліпідемію, артеріальну гіпертензію, наявність цукрового діабету
[Белоусов Ю.Б., 2004; Сіренко Ю.М., 2005], паління, надмірну вагу тіла
та інші. Останнім часом особлива увага приділяється вивченню ролі
ендотелію судин [Luscher T.F., 1997; Celermajer D.S., 1997; Затейщиков
Д.А., 1998; M. Remzi Onder, 2006] і запалення [Насонов Є.Л., 2002;
Братусь В.В., Шумаков В.О., 2004] як основних етіопатогенетичних
факторів цього захворювання. Ступінь ендотеліальної дисфункції, зміна
рівнів показників, що характеризують інтенсивність запального процесу,
пов’язані з вираженістю атеросклеротичного ураження коронарних артерій,
станом атеросклеротичної бляшки, а, відповідно, важкістю клінічного
стану хворого [Титов В.Н., 2001; Лутай М.І., 2003]. Визначення функції
ендотелію та нових високочутливих маркерів запалення дозволяє оцінити
активність перебігу атеросклеротичного процесу і виділити на цій основі
категорію хворих з високим ризиком ускладнень.

Однак дотепер залишається не до кінця вивченою роль запалення в
патогенезі атеросклерозу. За даними літератури спостерігається активація
запального процесу у хворих з гострими коронарними синдромами,
нестабільною стенокардією та в ранній постінфарктний період [Biasucci
L.M., 1999; Danesh J., 2000; Liuzzo G., 2001; Maseri A., 2002; Ridker
P.M., 2003; Пархоменко О.М., 2003], проте практично немає даних,
присвячених аналізу маркерів системного запалення у хворих на ІХС зі
стабільною стенокардією напруження в залежності від кількості уражених
коронарних судин і стану атеросклеротичної бляшки.

Вивченню цих питань і присвячена дана робота.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота „Функціональний стан ендотелію, маркери системного запалення та
їх значення в об’єктивізації клінічного перебігу ішемічної хвороби
серця” виконана у межах наукової теми відділу атеросклерозу та хронічної
ішемічної хвороби серця Національного наукового центру „Інститут
кардіології імені академіка М.Д.Стражеска” АМН України:
“Морфо-функціональні особливості атеросклеротичного ураження коронарного
русла при ішемічній хворобі серця: зв’язок з системним та місцевим
імунним запаленням, ендотеліальною дисфункцією, гібернацією міокарду” (№
держреєстрації 0104U003414), співвиконавцем якої є дисертант.

Мета дослідження. Встановити особливості ендотеліальної дисфункції та
системного запалення у хворих на ІХС з різними клінічними формами
захворювання (стабільна, нестабільна стенокардія; постінфарктний
кардіосклероз), факторами ризику, а також в залежності від вираженості
атеросклерозу коронарних артерій та морфологічного стану
атеросклеротичної бляшки за даними коронарографії (КГ).

Задачі дослідження.

Оцінити вираженість ендотеліальної дисфункції у хворих на ІХС в
залежності від клінічних проявів захворювання, наявності факторів
ризику, кількісних показників ураження коронарного русла, стану
атеросклеротичної бляшки.

Вивчити вираженість системного запалення у хворих на ІХС в залежності
від клінічного перебігу захворювання, кількості уражених коронарних
артерій, морфологічного стану атеросклеротичної бляшки шляхом визначення
маркерів запалення (С-реактивний білок, тумор-некротичний фактор-б, про-
і протизапальні інтерлейкіни, розчинні молекули міжклітинної адгезії) у
крові хворих.

Визначити характер взаємозв’язку між показниками, що відображають
функціональний стан ендотелію та системного запалення у хворих на ІХС.

Оцінити вплив карведилолу на функцію ендотелію й показники системного
запалення у хворих на ІХС.

Об’єкт дослідження. Системне запалення та дисфункція ендотелію у хворих
на ІХС.

Предмет дослідження. Показники функціонального стану ендотелію та
маркери системного запалення у хворих з різним клінічним перебігом ІХС,
а також з різною кількістю уражених коронарних судин та морфологією
атеросклеротичної бляшки за даними КГ.

Методи дослідження. Клінічні, інструментальні, біохімічні, імунологічні.
Наявність ІХС у обстежених хворих було виявлено за допомогою оцінки
скарг та клінічної картини захворювання, реєстрації електрокардіограми
(ЕКГ), ЕКГ-проб з фізичним навантаженням, коронарографії з визначенням
стану атеросклеротичної бляшки за класифікацією Ambrose (1985). Функцію
ендотелію оцінювали за допомогою проби з реактивною гіперемією,
визначення рівнів фактору Вілебранда, ендотеліну-1, стабільного
метаболіту оксиду азоту. Вираженість системного запалення вивчалась за
допомогою визначення рівнів маркерів запалення (С-реактивного білка,
тумор-некротичного фактора-б (ТНФ- б), про- і протизапальних
інтерлейкінів (ІЛ-6, -8 та ІЛ-4, -10), розчинних молекул міжклітинної
адгезії (s-ICAM)).

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше доведено
наявність перманентного системного запалення у хворих на ІХС зі
стабільним перебігом захворювання, активацію запального процесу по мірі
збільшення кількості уражених коронарних артерій.

Виявлено, що найбільш чутливими маркерами запалення, рівень яких значно
змінюється навіть при ураженні однієї коронарної артерії, є
протизапальний інтерлейкін (ІЛ)-10 і прозапальний ІЛ-6.

Встановлено, що при морфологічних ознаках руйнування атеросклеротичної
бляшки за даними коронарографії найбільш інформативними є підвищення
рівнів С-реактивного білка (С-РБ) й ІЛ-8, в той час як рівні ІЛ-6, ІЛ-4,
ІЛ-10, молекул міжклітинної адгезіі (ІСАМ-1) практично не відрізняються
у хворих на ІХС з розповсюдженим ураженням коронарних артерій і у
пацієнтів з ознаками руйнування атеросклеротичної бляшки.

Виявлено, що вираженість порушень функції ендотелію у хворих на ІХС за
результатами проби з реактивною гіперемією та рівнями фактора Вілебранда
і ендотеліна-1 пов’язана з важкістю клінічного перебігу захворювання,
присутністю таких факторів ризику як артеріальна гіпертензія,
дисліпідемія, паління і ступенем ураження коронарного русла.

Установлена кореляційна залежність між показниками, що відображають
функціональний стан ендотелію (ендотелійзалежна вазодилатація (ЕЗВД),
фактор Вілебранда, нітрит-аніон) і маркерами активності запалення (С-РБ,
ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10 ІЛ-4) і ІСАМ-1 у хворих на ІХС.

Доведено сприятливий вплив прийому карведилола на вираженість дисфункції
ендотелію у хворих на ІХС при його призначенні протягом 8 тижнів.

Практичне значення отриманих результатів. Доведено, що визначення рівнів
показників, які відображають порушення функції ендотелію (ЕЗВД, фактор
Вілебранда, ендотелін-1) та наявність системного запалення (С-РБ, ІЛ-6,
ІЛ -8, ІЛ -10, ІЛ -4) може бути використане для оцінки важкості стану
хворих на ІХС як зі стабільним, так і нестабільним перебігом
захворювання.

Доведена відповідність змін рівня фактора Вілебранда після 5-и хвилинної
компресії плечової артерії показникам ЕЗВД при проведенні проби з
реактивною гіперемією може бути використана як новий діагностичний тест
для оцінки функції ендотелію при неможливості проведення ультразвукової
доплерографії.

Встановлений сприятливий вплив карведилолу на показники ЕЗВД дозволяє
рекомендувати цей препарат для покращення стану функції ендотелію у
хворих на ІХС.

Отримані результати впроваджені в практику роботи відділу атеросклерозу
та хронічної ішемічної хвороби серця Національного наукового центру
„Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска” АМН України,
кардіологічних відділень міських клінічних лікарень Рівного, Чернівців,
Чернігова. За основними результатами роботи отримані 2 деклараційних
патенти України на винахід: “Спосіб діагностики функціонального класу
стабільної стенокардії напруження” (2005 р.) та “Спосіб прогнозування
перебігу ішемічної хвороби серця” (2004 р.).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим
дослідженням автора. Здобувач особисто проводила обстеження та лікування
хворих, які знаходились на лікуванні у відділенні атеросклерозу та
хронічної ішемічної хвороби серця Національного наукового центру
„Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска”, виконувала
моніторинг клінічного стану, проводила пробу з реактивною гіперемією,
забір крові для визначення біохімічних та імунологічних показників і
приготування замороженої цитратної плазми для дослідження рівня фактора
Вілебранда. КГ усім хворим проводилась у віділенні
рентгенендоваскулярної хірургії; біохімічні та імунологічні дослідження
– на базі відділень біохімії та імунології Національного наукового
центру „Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска”. Дисертант
самостійно проводила патентно-інформаційний пошук, формувала бази даних,
виконувала статистичну обробку, аналіз отриманих результатів за
допомогою спеціально розроблених алгоритмів в рамках статистичного
пакету “Microsoft Excel 2000” та статистичної програми “Statgrat”.
Написала й оформила дисертаційну роботу, автореферат, підготовила дані
до друку, оформила друковані роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати
дисертаційної роботи викладені у вигляді доповідей на науково-практичній
конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез
до фактів” (Київ, 2001 р.), ІІ міжнародній науковій конференції
“Мікроциркуляція та її вікові зміни”, (Київ, 2002 р.), Українській
кардіологічній школі ім. М.Д.Стражеска “Термінологія, нові класифікації,
стандарти діагностики і лікування хвороб органів кровообігу”, (Київ,
2002 р.), Пленумі правління української наукової спілки кардіологів
“Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми.
Артеріальна гіпертензія як фактор ризику ІХС; профілактика ускладнень”,
в рамках конкурсу молодих науковців (Київ, 2003 р.), Європейському
конгресі ехокардіографії – EUROECHO 9 (Флоренція, 2005 р.),
Європейському конгресі з артеріальної гіпертензії (Мадрид, 2006 р.),
Європейському конгресі з атеросклерозу (Рим, 2006 р.).

Апробація дисертації відбулася на засіданні апробаційної ради
Національного наукового центру „Інститут кардіології імені академіка
М.Д.Стражеска” АМН України за участю співробітників відділів ішемічної
хвороби серця, інфаркту міокарда та відновлювального лікування,
симптоматичних гіпертензій (протокол № 124 від 24.01.2006 року).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 18 наукових праць –
7 статей в спеціалізованих журналах, серед яких 6 – у виданнях, які
затверджені ВАК України, 9 тез у матеріалах наукових з’їздів, конгресів
та науково-практичних конференцій, із них 5 – у міжнародних виданнях.
Отримано два деклараційних патенти України на винахід.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 184 сторінках
друкованого тексту, ілюстрована 27 рисунками та 14 таблицями. Дисертація
складається зі вступу, огляду літератури, матеріалу і методів
дослідження, 5 розділів власних досліджень, заключення, висновків,
практичних рекомендацій та списку використаних джерел, що включає 179
літературних найменувань, із них 33 кирилицею та 146 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В основу даної роботи покладені
результати обстеження 120 хворих (чоловіки) у віці від 35 до 75 років
(середній вік обстежених пацієнтів склав 54,5 (±1,7 років), що
знаходилися на обстеженні та лікуванні у відділенні атеросклерозу та
хронічної ішемічної хвороби серця Національного наукового центру
„Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска” АМН України. 19 з
них були без суттєвої патології серцево-судинної системи
(нейро-циркуляторна дистонія) з інтактними за даними КГ коронарними
артеріями й склали групу контролю, 101 – мали ІХС – стенокардію I-IV ФК
(клінічна характеристика обстежених хворих представлена в таблиці 1). В
обстеження не включали хворих з гострими або загостренням хронічних
запальних процесів, хворобами опорно-рухомого апарату, онкологічними та
системними захворюваннями, хронічною серцевою недостатністю IIБ –
IIIст., вираженою нирковою або печінковою недостатністю, бронхіальною
астмою, порушеннями в системі гемостазу.

Усім хворим були проведені коронарографія (КГ), лабораторні дослідження
біохімічних (показники ліпідного обміну, ендотелін-1, нітрит-аніон) та
імунологічних показників крові (С-РБ, ТНФ-б, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-4, ІЛ-10,
ICAM-1), а також рівень фактора Вілебранда (фВ).

43-м пацієнтам з різною вираженістю коронарного атеросклерозу проведена
оцінка функції ендотелію за методом Целермайєра-Соренса, 24-м з яких
паралельно в динаміці оцінювався рівень фактору Вілебранда до і після
компресії плечової артерії.

25-и пацієнтам проба з реактивною гіперемією проводилася до і через 8
тижнів регулярного прийому карведилолу (коріол, KRKA, Словенія) в
середній дозі 49,5 мг/добу.

Клінічна характеристика хворих та їх розподіл за результатами КГ
наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

Клінічна характеристика хворих

Показник Група хворих (N=120)

Вік, роки 54,5(1,7

Група контролю (НЦД) 19 (15,8%)

Нестабільна стенокардія 22 (18,3%)

Перенесений інфаркт міокарда 61 (50,8%)

Артеріальна гіпертензія 72 (60%)

Цукровий діабет II типа 12 (10%)

Паління 44 (36,7%)

Дисліпідемія 94 (78,3%)

Ожиріння 45 (37,5%)

Кількість уражених коронарних артерій

Інтактні судини 19 (15,8%)

Одна 26 (21,6%) Оклюзія – 9 (34%)

Стеноз >75% – 5 (19%)

Дві 29 (24,1%) Оклюзія – 16 (55%)

Стеноз >75% – 8 (27,5%)

Три й більше 46 (38,5%) Оклюзія – 34 (74%)

Стеноз >75% – 9 (19,5%)

Стовбур – 6 (13%)

Ознаки руйнування атеросклеротичної бляшки 29 (24,1%)

Селективна многопроєкційна коронарографія проводилась за методом
M.P.Judkins (1967 р.) у відділенні рентгенендоваскулярної хірургії
Національного наукового центру „Інститут кардіології імені академіка
М.Д.Стражеска” АМН України на ангіографічній установці „Angioscop-C”
фірми „Siemens” (Німеччина). При аналізі коронарограм враховувалися
ступінь стенозування судин і локалізація стенозів, характеристика
атеросклеротичної бляшки, кількість уражених артерій та сумарне ураження
артерій серця.

Дослідження функції ендотелію проводилось за допомогою визначення
динаміки кровотоку по плечовій артерії під час реактивної гіперемії.
Оцінка проводилась на ультразвуковому апараті SONOS-2500 (фірма “Hewlett
Packard”, США) лінійним датчиком 5,5-7,5 МГц за методикою, описаною D.
Celermajer і співавт. Відповідь на реактивну гіперемію (ендотелійзалежну
вазодилатацію – ЕЗВД) розраховували як різницю діаметрів артерії на фоні
реактивної гіперемії та вихідного, виражену у відсотках. Для уникнення
хибно-негативного теста визначали ендотелійнезалежну вазодилатацію
(ЕНВД) (відповідь на прийом нітрогліцерину). Про збережену функцію
ендотелію свідчить розширення брахіальної артерії (ЕЗВД) на 10 і більше
відсотків, а при ендотеліальній дисфункції – менше 10%.

Рівень фактора Вілебранда визначався методом фермент-зв’язаного
флуоресцентного дослідження (метод ELFA) на аналізаторі “VIDAS”
(Франція).

Для визначення рівня фактора Вілебранда при виконанні манжеточної проби
забір крові проводили в горизонтальному положенні, безпосередньо перед і
після 5-и хвилинної компресії плечової артерії, не знімаючи манжетки, по
вище описаній методиці.

Показники ліпідного обміну включали визначення рівня загального
холестерину (ХС) плазми крові, тригліцеридів (ТГ) та рівень холестерину
ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Рівні холестерину
ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) й ліпопротеїдів низької
щільності (ХС ЛПНЩ) визначали за формулою Friedewald. За наявність
гіперхолестеринемії (ГХЕ) приймався рівень загального ХС крові більше
5,0 ммоль/л, гіпертригліцеридемії (ГТЕ) – рівень ТГ більше 2,0 ммоль/л,
а гіпоальфахолестеринемії при рівень ХС ЛПВЩ нижче 1,0 ммоль/л.

Визначення концентрації С-РБ проводили імунотурбідиметричним методом з
використанням діагностичного набору фірми Cormay (Польща) на
многофункціональному біохімічному аналізаторі “Cobas Fara”.

Рівні ІЛ-4, ІЛ-6, ТНФ- б визначали шляхом імуноферментного аналізу (ІФА)
з використанням тест-систем фірми “ProCon “ (Санкт-Петербург, Росія),
ІЛ-10, ІЛ-8 – “Amersham” (США) в сироватці крові та супернатантах.

Визначення рівня розчинних молекул міжклітинної адгезії ICAM-1
проводилось методом ІФА, використовуючи тест-системи (Immunotech,
Чехія).

Статистичний аналіз результатів проводили з використанням статистичної
програми “Statgrat”, електронних таблиць “Microsoft Excel 2000” та
статистичної програми GB-Stat для Windows компанії Dynamic Microsystems
Inc. (США, версія 2000 року). Оцінка достовірності відмінностей середніх
показників в групах що порівнювались, кореляційних взаємозв’язків між
показниками, а також знайдених діагностичних критеріїв проводилась на
основі t- критерію Стьюдента та коефіцієнту кореляції Пірсона.

Основні результати дослідження та їх обговорення.

При аналізі результатів проби з реактивною гіперемією у групи хворих на
ІХС зі стабільною стенокардією (43 чоловіки) було виявлено, що ЕЗВД у
обстежених зменшувалася зворотно пропорційно кількості уражених КА і
була вірогідно нижче у хворих із ураженням 3-х і більше судин (3,8 ± 05%
у порівнянні з пацієнтами з інтактними судинами 11 ± 1,3%, р 7%) і 2-а – з ендотеліальною
дисфункцією (ЕЗВД 7%
спостерігалося зниження рівня фактора Вілебранда після ішемії в
порівнянні з вихідним з 83,8% ± 8,2% до 67,2% ± 8,7% у той час як у
хворих з ЕЗВД

X

8

??&?8

:

V

t&-+z+|+Ae0AE0E3?3?5?8?9`:uuuuuuuiiaaaaOeOeOeOeOeEEEE

&

m1/4oaeroooaeaeaeaeaeaeaeOeOeOeOeCCC»»»

¬@Bz???e*C»?»»»»»»¦»»»»?

`„Aea$

`„Ae

$

`„Aea$

B*

o ?

o ?

o ?

o ?

`„Aea$

1 ммоль/л) (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020