.

Підвищення клінічної ефективності та безпеки аміодарону шляхом комбінованого застосування краталу та кверцетину у хворих на ІХС з персистуючою формою

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
149 3215
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМ. АКАД. М.Д. СТРАЖЕСКА

ГАРАБУРДА ОЛЬГА ГЕОРГІЇВНА

УДК 576.3/4 : 616-018 : 576.8.094.7 : 616.8-009.3 : 615.22

Підвищення клінічної ефективності та безпеки аміодарону шляхом
комбінованого застосування краталу та кверцетину у хворих на ІХС з
персистуючою формою фібриляції передсердь

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті

ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Денисюк Віталій
Іванович Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова
МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №2.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Сичов Олег Сергійович,
Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, завідуючий
відділом аритмій серця;

доктор медичних наук, Лішневська Вікторія Юріївна, Інститут геронтології
АМН України, провідний науковий співробітник, завідуюча відділенням
кардіології.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології, м.
Дніпропетровськ.

Захист відбудеться 26.06.2006 р. о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім.
акад.

М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення,
5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім.
акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного
ополчення, 5).

Автореферат розісланий 25.05.2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема ефективності лікування та профілактики
персистуючої форми фібриляції передсердь (ФП) постійно знаходиться в
центрі уваги кардіологів. Як правило, ФП супроводжується розвитком
серцевої недостатності, що значно ускладнює захворювання, а також
обмежує застосу-вання антиаритмічних препаратів (Сичов О.С. та співавт.,
2003, Vaziri S., 1994). Особливість сучасного профілактичного лікування
ФП полягає в тому, що при використанні антиаритмічних препаратів (ААП),
особливо протягом тривалого періоду, збільшується частота їх побічних та
проаритмогенних реакцій, що призводить до зменшення діапазону
антиаритмічних засобів (Дзяк Г.В. та співавт., 2002; Коноли С.Д. та
співавт., 2001). Оптимальним є призначення тих ліків, які поєднують
високу ефективність з доброю переносимістю та малою ймовірністю розвитку
побічних та аритмогенних реакцій, до таких препаратів відноситься
аміодарон (Безюк М.М., 2003, Readle J., 1999).

Аміодарону притаманна висока антиаритмічна ефективність у запобіганні як
надшлуночкових, так і шлуночкових порушень ритму та відносна безпечність
при тривалому застосуванні в порівнянні з іншими ААП (Кушаковский М.С.,
1990; Лещинский Л.А., 2000, Chun S., 1995, Kochiadakis G., 2001). Саме
тому він був використаний нами, як базисний антиаритмічний препарат.
Однак у частини хворих він має недостатню ефективність, крім цього,
тривале застосування препарату може супроводжуватися появою низки
серйозних побічних реакцій. Неможливо не звернути увагу на чисельні
токсичні ефекти, серед яких є порушення функції щитоподібної залози. K.
Na-demanee et al. зазначили, що при тривалому пероральному прийомі
аміодарону збільшується концентрація тироксину в плазмі крові, що, як
правило, вимагає відміни аміодарону, а при появі клінічних проявів
гіпертиреозу, навіть призначення антитиреоїдних препаратів.

За останні роки зросла кількість робіт, присвячених кардіопротекторним
препаратам, наприклад таким, як кратал і кверцетин. За даними Меєрсона
Ф.З., Янушкевичуса З.И. в механізмах аритмогенезу важлива роль належить
структурно-функціональним параметрам мембран клітин кардіоміоцитів.
Враховуючи значення перекисного окислення ліпідів у підвищенні
проникливості клітинних мембран та розвитку електричної нестабільності
міокарду, патогенетично виправдане використання препаратів
антиоксидантної, мембранопротекторної дії у лікуванні аритмій
(Пархоменко А.Н. та співавт., 2004). Крім того, згідно концепції
„Сицилійського гамбіту” про необхідність впливу на „вразливий параметр”
аритмій, стає доцільним вивчення антиарит-мічної активності препаратів з
мембранопротекторною фармакодинамікою (Сулимов В.А., 1999; “Sicilian
cambit”, 1991). Але існує мало даних, які стосуються вивченню
патогенетичних аспектів розвитку аритмій і комплекс-ного застосування
антиоксидантів – мембранопротекторів та найбільш пошире-ного
антиаритмічного препарату – аміодарон, для підвищення ефективності та
безпеки терапії у хворих на хронічну ішемічну хворобу серця (ХІХС).
Вирішенню цих актуальних питань присвячена дана дисертаційна робота.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота
є складовою частиною планової науково-дослідної роботи кафедри
госпітальної терапії №2 Вінницького національного медичного університету

ім. М.І. Пирогова “Структурно-функціональні, вегетативні, мембранні
процеси при ІХС, гіпертонічній хворобі, аритміях і інших захворюваннях
серця і методи підвищення ефективності і безпеки фармакологічних
коректорів” (№ державної реєстрації 0198 U005613). Автор є
співвиконавцем зазначеної теми.

Мета і задачі дослідження. Встановити можливість підвищення
протирецидивної антиаритмічної ефективності аміодарону у хворих з ФП на
тлі ІХС препаратами, які впливають на порушення процесів перекисного
окислення ліпідів та стану клітинних мембран.

Для досягнення поставленої мети вирішувались такі задачі:

Оцінити стан перекисного окислення ліпідів та стабільність клітинних
мембран при експериментальній мембранодеструктивній моделі аритмій
серця.

Вивчити в експериментальних умовах антиаритмічну ефективність
аміодарону, кверцетину і таурину та їх вплив на клітинні мембрани та
перекисне окислення ліпідів при мембранодеструктивних аритміях серця.

З’ясувати клініко-інструментальні зміни показників у хворих з різною
періодичністю виникнення рецидивів ФП на тлі ІХС.

Проаналізувати антиаритмічну ефективність та частоту розвитку побічних
реакцій аміодарону та його комбінацій з кверцетином та краталом у хворих
на ІХС з частими рецидивами ФП протягом 12-ти місяців лікування.

Визначити клініко – інструментальні предиктори, які впливають на
ефективність терапії аміодароном та його комбінацій у пацієнтів з
частими рецидивами фібриляції передсердь.

Вивчити вплив аміодарону та його комбінацій з кверцетином і краталом на
структурно-функціональний стан серцево-судинної системи протягом 12-ти
місяців лікування.

Об’єкт дослідження – персистуюча форма фібриляції передсердь у хворих на
хронічну ІХС, при якій показана постійна протирецидивна антиаритмічна
терапії аміодароном. Мебранодеструктивна модель аритмії серця та шляхи
її попередження у піддослідних тварин (щурів), самців, вагою від 100 до
150 грамів.

Предмет дослідження – зміни клініко-інструментальних та біохімічних
показників при підвищенні протирецидивної антиаритмічної дії аміодарону
у хворих на ІХС з персистуючою формою фібриляції передсердь та при
корекції експериментальних порушень ритму серця у щурів шляхом
застосування таурину та кверцетину.

Методи дослідження: загальноклінічний, стандартна 12-и канальна ЕКГ
спокою, добове моніторування ЕКГ за Холтером, ехокардіографія,
лабораторні (визначення функціонального стану щитоподібної залози,
проникливості еритроцитарних мембран, процесу перекисного окислення
ліпідів).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виявлено підвищення
стійкості клітинних мембран при тривалому (12 місяців) лікуванні
аміодароном у хворих на ІХС, ускладнену частими рецидивами фібриляції
передсердь. Вперше застосовані схеми лікування комбінацій аміодарону з
кверцетином та таурином у хворих з частими рецидивами фібриляції
передсердь на тлі ІХС. Досліджено їх вплив при тривалому призначенні на
показники внутришньосерцевої гемодинаміки, процеси реполяризації
шлуночків серця, порушення ритму серця при добовому моніторуванні ЕКГ,
стійкість клітинних мембран та функціональний стан щитоподібної залози.
Встановлено, що за допомогою кверцетину підвищується антиаритмічна
ефективність аміодарону та зменшується його побічна дія на щитовидну
залозу, зменшуються ознаки гетерогенності міокарду, середньодобова ЧСС,
частота виникнення супра-вентрикулярних та шлуночкових порушень ритму,
абсолютний розмір лівого передсердя, активність перекисного окислення
ліпідів та збільшується стійкість клітинних мембран. Виявлені чинники,
що сприяють розвитку рефрактерності до терапії аміодароном та його
комбінацій. Так при індексі розміру лівого передсердя більше 2,38 см/м2,
середньодобовій ЧСС менше 67 за хвилину, середньої кількості епізодів
фібриляції передсердь більше 4, відносної товщини міокарду менше 0,33,
рівні тироксину в сироватці крові більше 9,12 мкг/дл, резистентності
еритроцитарних мембран менше 84,3% слід очікувати зниження
протирецидивної антиаритмічної ефективності аміодарону. Вперше в
експериментальному та клінічному дослідженнях виявлено, що антиаритмічна
ефективність аміодарону та його комбінацій з кверцетином та таурином
практично не залежить від рівня продуктів перекисного окислення ліпідів,
але значно посилюється при підвищенні ознак стійкості клітинних мембран.

Практичне значення одержаних результатів Виявлені чинники, які сприяють
розвитку рефрактерності до тривалої (12 місяців) антиаритмічної
ефективності аміодарону у хворих з частими рецидивами ФП на тлі ІХС.
Запропоновано спосіб підвищення протирецедивної антиаритмічної
ефективності аміодарону шляхом комбінованого застосування його з
кверцетином. Рекомендована схема лікування часто рецидивуючої форми ФП
на тлі ІХС з використанням аміодарону та кверцетину. Доведено, що для
зменшення негативного впливу аміодарону на функцію щитоподібної залози
слід призначати кверцетин. Запропоновані методи контролю ефективності
профілактичної антиаритмічної терапії аміодарону.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження
впровадженні в практику кардіологічних відділень №1 та №2,
терапевтичного відділення та відділення денного стаціонару Вінницької
міської клінічної лікарні №1, кардіологічного відділення обласної
клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова, терапевтичного відділення
Вінницької районної клінічної лікарні.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено
патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з обраної
проблеми, підбір і клінічне обстеження хворих згідно з розробленим
протоколом, визначення просторової дисперсії, проаналізовано результати
ехокардіографічного обстеження хворих, виконано моніторування ЕКГ за
Холтером, визначено рівень малонового деальдегіду, проникливості
еритроцитарних мембран, мінімальної осмотичної резистентності, проведено
ЕКГ-дослідження в експерименті, виконано статистичну обробку та
проведено оцінку отриманих даних. Дисертація є особистою працею автора.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
доповідались та представлялись на конференції “Нові напрямки
діагностики, лікування та профілактики артеріальної гіпертензії та її
серцево-судинних і ниркових ускладнень” (м. Харків, 2002 р.), 10-ій
науково-практичній конференції “Актуальні проблеми терапії” (м. Вінниця,
2003 р.), Пленумі Правління українського наукового товариства
кардіологів з міжнародною участю „Атеросклероз і ІХС: сучасний стан
проблеми. Артеріальна гіпертензія, як фактор ризику ІХС, профілактика,
ускладнення:” (м. Київ, 2003 р.), Пленум Правління асоціації кардіологів
України „Порушення ритму серця: сучасні підходи до лікування” (м. Київ,
2005 р.), на міжкафедральному засіданні кафедр факультетської,
поліклінічної, госпітальної терапії №1, №2, пропедевтики внутрішніх
хвороб, курсу клінічної фармакології Вінницького національного медичного
університету ім. М.І. Пирогова від (м. Вінниця, 2005 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з
них 6 статей в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (3
самостійних) та 4 тези, опублікованих у матеріалах наукових конгресів та
конференцій.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 193 сторінках машинопису і
складаються з вступу, огляду літератури, п’яти розділів власних
досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків і
списку використаних джерел. Використано 272 літературних джерел (206 –
країн СНД, 66 – інших країн). Робота ілюстрована 53 таблицями, 20
рисунками і 1 схемою.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. для досягнення поставленої мети нами
були проведені 2 етапи досліджень: експериментальний та клінічний.
Експериментальні дослідження виконані на щурах, які були розподілені на
наступні групи (контроль, мембранопротектор + мембранодеструктивна
модель аритмій серця (МДАС), аміодарон + МДАС, аміодарон +
мембранопротектор + МДАС. В якості мембранопротекторів нами використані
кверцетин та таурин. МДАС моделювали шляхом послідовного введення 10%
розчину аскорбінової кислоти у дозі 50 мг/кг, через 1 хвилину – 1%
розчину сульфату заліза, виготовленого ex tempore у дозі 10 мг/кг.
Кверцетин та таурин вводили внутришньовенно у дозі 50 мг/кг в однаковому
співвідношенні препаратів, аміодарон – 5 мг/кг. Після ЕКГ – контролю
проводили визначення рівня малонового диальдегіду, проникливості
еритроцитарних мембран, мінімальної осмотичної резистентності
еритроцитів.

Клінічне дослідження охоплювало обстеження 108 хворих (72 чоловіка та 36
жінок) з частими рецидивами фібриляції передсердь (ЧФП) на тлі ІХС. В
дослідження були включені лише пацієнти з веріфікованої ІХС, частими
рецидивами ФП, відсутністю антиаритмічної терапії до початку обстеження,
протипоказів до відновлення синусового ритму, без патології щитоподібної
залози. Для порівняння результатів основної групи додатково обстежено
2-і контрольні групи хворих. Першу контрольну групу склали пацієнти з
рідкими рецидивами фібриляції передсердь (РФП) на тлі ІХС. Другу
контрольну групу склали хворі на ІХС без ФП в анамнезі.

У дослідження були включені хворі зі стабільною стенокардією напруги
(ССН) ІІ – ІІІ ФК. Необхідно зауважити, що серед пацієнтів, як основної,
так і контрольних груп, переважали пацієнти з наявністю гіпертонічної
хвороби (ГХ) ІІ та ІІІ стадій, що становить від 57,1% до 64,7% хворих.
Тобто, в більшості випадків ФП виникає на тлі ІХС з наявності супутньої
ГХ. Аналіз стадії ХСН за класифікацією М.Д. Стражеска та В.Х. Василенко
і ФК СН за класифікацією NYНА показав, що відсоток хворих з І і ІІ А
стадіями ХСН розподілявся майже однаково і склав 38,4% і 49,7%,
відповідно. Дещо інша ситуація склалась з розподілом ФК СН. Так, ІІ ФК
СН діагностувався у більшості хворих – 53,1%, тоді як І ФК і ІІІ ФК СН
зустрічались майже в однаковій кількості випадків: 20,9% і 26,0%,
відповідно. Але необхідно зазначити, що аналізуючи СН в різних групах,
було виявлено, що стадія та ФК СН збільшувались в залежності від
кількості рецидивів Фп. Так, у пацієнтів з частими рецидивами ФП СН ІІ А
ст. зустрічалась в 59,3% випадків, ІІІ ФК СН – в 32,4%, тоді як у хворих
х рідкими рецидивами ФП СН ІІ А ст. – в 35,3%, а ІІІ ФК СН – в 20,6%
випадків. Майже така ж ситуація спостерігалась і у пацієнтів на ІХС без
ФП. Для відновлення синусового ритму у хворих з частими та рідкими
рецидивами аритмій ми використовували медикаментозну кардіоверсію і
тільки при неефективності останньої, ми проводили електричну
кардіоверсію. Необхідно зазначити, що у більшості хворих з РФП (52,9%)
синусовий ритм (СР) відновлювали за допомогою новокаїнаміду, тоді як за
допомогою такого типу медикаментозної кардіоверсії у пацієнтів з ЧФП СР
відновили тільки у 23,1% випадків. За допомогою електроімпульсної
терапії СР відновлювали у 26,9% пацієнтів з ЧФП і тільки у 2,9% хворих з
РФП. Дані результати свідчать про підвищення резистентності до
медикаментозної кардіоверсії при збільшенні частоти нападів ФП. При
відновленні синусового ритму ми керувались критеріями експертів УАК
(2002), АКК/ААС/ЕОК (2001), а також R. Campball та H.J.M. Crijns.

За характером протирецидивної терапії всі хворі основного масиву (з
частими рецидивами ФП) були розподілені на три клінічні групи, які були
попередньо рандомізовані та включали по 36 пацієнтів. Так, до 1-ої
клінічної групи увійшли пацієнти, які в якості протирецидивної
антиаритмічної терапії отримували аміодарон, до 2-ої – пацієнти, які
отримували комбінацію аміодарон + кратал і до 3-ої – пацієнти, які
отримували комбінацію аміодарон + кверцетин. Протирецидивне
антиаритмічне лікування аміодароном (Кордарон в таблетках по 200 мг,
фірми „Санофі-Синтелабо”, Франція) здійснювали в 2-а етапи: 1-й етап –
насичення і 2-й – підтримуючої терапії. Крім аміодарону, хворим ІІ групи
призначали комбінований препарат Кратал (Кратал в таблетках, виробник
„Борщагівський ХФЗ”, Україна) по 1 таблетці тричі на день 4 тижні з 4-ох
тижневою перервою. Хворим ІІІ групи паралельно з аміодароном призначали
кверцетин (Гранули Кверцетину, виробник „Борщагівський ХФЗ”, Україна) в
гранулах по 2,0 в пакетах. Кверцетин призначався у дозі по 1,0 г тричі
на добу. Курс лікування тривав 6 тижнів з 4-ох тижневою перервою. Кратал
та кверцетин хворі приймали впродовж всього періоду дослідження (1 рік).

Контроль безпечності тривалого застосування аміодарону здійснювали, за
допомогою рентгенологічного обстеження органів грудної клітки,
дослідження очного дна, оцінки показників функції зовнішнього дихання,
визначення функціонального стану печінки та щитоподібної залози (три- та
тетрайодтиронін, тиреотропний гормон гіпотезу), тиреоїд – специфічних
антитіл та ультрозвукового дослідження щитоподібної залози. Окрім того,
кожному хворому на початку дослідження та через 3, 6, 12 міс лікування
проводилась ЕКГ – дослідження, добове моніторування ЕКГ за Холтером,
ЕхоКГ та лабораторні дослідження крові: визначення функціонального стану
щитоподібної залози (три- та тетрайодтиронін, тиреотропний гормон
гіпофізу), процесів ПОЛ (гідроперекисі ліпідів, малоновий діальдегід,
супероксиддисмутаза) та проникливості еритроцитарних мембран. Оцінка
клінічної ефективності лікування проводилась через 3-и, 6-ть та 12-ть
місяців постійного прийому препаратів. Клінічна ефективність вважалась
повною, якщо на тлі застосування препаратів визначалось повне зникнення
нападів ФП. При зменшенні частоти та тривалості пароксизмів аритмії на
50% і більше ефект розцінювався як частковий. Для визначення
достовірності результатів досліджен-ня проводили статистичну обробку
даних з використанням програм “Excel” і “Statistika”. Використовували
загальноприйняті методи лінійної статистики і ме-тод кореляційної
матриці з обчисленням коефіцієнтів попарної кореляції. Міні-мальний
рівень достовірності для порівнюваних показників приймався, як р0,05). Крім
того, у всіх обстежених хворих кількість гормонів, що досліджувались,
були в межах норми. Дані результати підтвердили відсутність у пацієнтів
ендокринної патології, яка може характеризуватись виникненням миготливої
аритмії. Нормальне функціонування щитоподібної залози дало можливість
використовувати аміодарон.

В роботах А.А. Покровського та Ю.В. Постнова встановлена висока
кореляція між змінами властивостей мембран еритроцитів та внутрішніх
органів. Так, дані про зміну проникливості еритроцитарних мембран
автори, з певною достовірністю, розглядали, як показник “загальної”
проникливості клітинних мембран. В нашому дослідженні при аналізі
проникливості еритроцитарних мембран у хворих на ІХС основної та
контрольних груп виявлені значні зміни. Так, у пацієнтів на ІХС без ФП
проникливість еритроцитарних мембран в розведенні 40:60 склала 16,1%, це
достовірно нижче, ніж в групі з рідкими рецидивами ФП – 18,9% (р”?oe( J z | ~ ? ‚ ‚ „ ? I ? Аналіз клінічної ефективності аміодарону і комбінації аміодарон+кратал впродовж 3-х місяців спостереження у хворих на ІХС, ускладнену часто рецидивуючою формою ФП, виявив достатньо високу (72,2%) антиаритмічну ефективність застосованої терапії. До 6-го та 12-го місяців антиаритмічна ефективність цієї терапії прогресивно зменшувалась, що в групі аміодарон+кратал досягло математичної достовірності, рПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ А – аміодарон ААП – антиаритмічний препарат ВТМ – відносна товщина міокарду ГПЛ – гідроперекисі ліпідів ГХ – гіпертонічна хвороба ЕКГ– електрокардіографія ЕхоКГ – ехокардіографія іКДР – індекс кінцево-діастолічного розміру лівого шлуночка іКСР – індекс кінцево-систолічного розміру лівого шлуночка іЛП – індекс лівого передсердя ІМ – інфаркт міокарда КВ – кверцетин КР – кратал ІХС – ішемічна хвороба серця ЛШ – лівий шлуночок мдас – мембранодеструктивні аритмії серця МДА – малоновий діальдегід НШЕ – надшлуночкові екстрасистоли ПЕМ – проникливість еритроцитарних мембран ПОЛ – перекисне окислення ліпідів РФП – рідкі рецидиви фібриляції передсердь СОД – супероксиддисмутаза СР – синусовий ритм Т3 – трийодтиронін Т4 – тетрайодтиронін (тироксин) ФК – функціональний клас ФП – фібриляція передсердь ХСН – хронічна серцева недостатність ЧСС – частота серцевих скорочень ЧФП – часті рецидиви фібриляції передсердь ШЕ – шлуночкові екстрасистоли Підписано до друку 3.05.2006 р. Замовл. № 981. Формат 60х90 1/16 Ум. друк. арк. 0,8 Друк офсетний. Тираж 100 примірників. Вінниця. Друкарня ВНМУ ім. М.І.Пирогова, Пирогова, 56.

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020