.

Клініко-патогенетичні особливості перебігу та прогресування стеатогепатозу та хронічного стеатогепатиту у хворих із синдромом інсулінорезистентності,

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
172 5964
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’я УКРАЇНИ

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика

ХУХЛІНА Оксана Святославівна

УДК 616.36–002+616.36–007.17]–092–085

Клініко-патогенетичні особливості перебігу та прогресування
стеатогепатозу та хронічного стеатогепатиту у хворих із синдромом
інсулінорезистентності, обгрунтування диференційованого лікування

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ
України (м. Чернівці)

НАУКОВИЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медичних наук, професор

КОЛОМОЄЦЬ Михайло Юрійович,

Буковинський державний медичний університет, завідувач кафедри
внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор

ЧОПЕЙ Іван Васильович,

Ужгородський національний університет, завідувач кафедри терапії та
сімейної медицини факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор

КАТЕРЕНЧУК Іван Петрович,

Українська медична стоматологічна академія (м. Полтава), завідувач
кафедри госпітальної терапії

доктор медичних наук, професор

СТАРОДУБ Євген Михайлович,

Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я.Горбачевського,
завідувач кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної
освіти

Провідна установа – Інститут терапії АМН України ім. Л.Т.Малої (м.
Харків)

Захист дисертації відбудеться „25” квітня 2006 року об 1100 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Київській медичній
академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (04112, м.Київ, вул.
Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної
академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, за адресою: 04112,
м.Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий „25” березня 2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06,

к. мед. н., доцент Бенца Т.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Проблема розвитку та прогресування неалкогольної
жирової хвороби печінки (НАЖХП) є однією із найбільш важливих проблем
внутрішньої медицини, має загальномедичне та соціальне значення
(А.О.Буеверов, 2004, О.Я.Бабак, 2005, L.A.Adams, P.Angulo, 2005). НАЖХП
відповідає шифру К76.0 за МСКХ 10-го перегляду і включає стеатоз печінки
(НАСП), стеатогепатит (НАСГ), які можуть прогресувати до цирозу печінки
(ЦП) (Г.Д.Фадєєнко, 2005). Неалкогольний стеатогепатит – це
поліетіологічний, дифузний запальний та дисметаболічний процес, який
характеризується гістіолімфолейкоцитарною інфільтрацією печінкових
часточок, жировою дистрофією гепатоцитів (більше 5% маси печінки) та
фіброзом із збереженням архітектоніки печінки (E.M.Brunt, 2004).

Перше місце серед причин розвитку НАЖХП займає синдром
інсулінорезистентності (ІР) (Th. Poynard, 2004, V. Ratziu, 2005). НАЖХП
найчастіше виникає за умов цукрового діабету (ЦД) типу 2 (у 34-88%
пацієнтів) та ожиріння (20-81%) (В.М.Хворостинка, 2002, А.И.Хазанов,
2004). Поширеність НАЖХП у світі становить 10% (600 млн. людей)
(Th. Poynard, V. Ratziu, 2004). За останні 5 років в Україні
захворюваність на стеатогепатит зросла на 76,6% (Ю.М.Степанов, 2005).

Істотну роль у патогенезі алкогольної ЖХП відіграють оксидативний стрес
(Z.M.Younossi, 2005), метаболічна інтоксикація (М.Ю.Горшунська, 2002),
ацидоз, активація системи сполучної тканини (СТ) (Л.Л.Громашевська,
2004), переважання вазоконстрикторних гуморальних впливів (ангіотензин
ІІ, катехоламіни) (Я.С.Циммерман, 2004). Розвиток НАЖХП у хворих на ЦД
типу 2 зумовлений гіперглікемією, гіперліпідемією, гепатотоксичністю
гіпоглікемізуючих засобів) (Г.Д.Фадєєнко, 2005) та низкою не
встановлених чинників, вивчення яких є актуальним.

Доведена важлива роль індукції апоптозу в патогенезі алкогольної ЖХП,
вірусних (В, С) гепатитів (Н.Г.Вірстюк, 2001, Є.М.Стародуб, 2003, J.Bai,
2003). Однак особливості Fas-залежного апоптозу, індукованого фактором
некрозу пухлин-б (TNF-б), та механізми його регулювання системою
Bax/Bcl-2 протеїнів, цитокінів та гормонів (інсулін, лептин) залишаються
невідомими.

Важливе значення у збереженні тканинного гомеостазу має збалансоване
функціонування згортаючої та протизгортаючої систем крові, фібринолізу,
протеолізу та функціональний стан ендотелію (О.Я.Бабак, 2003,
Т.Д.Звягинцева, 2005). При ЦД розлади мікроциркуляції мають
генералізований характер, залежать від ступеня важкості, компенсації
вуглеводного обміну, ускладнень (E.Vericell, 2004). Однак у літературі
відсутні дані про роль змін реологічних та коагуляційних властивостей
крові, функцій ендотелію у патогенезі НАЖХП за умов ІР.

Порушення процесів вуглеводного та ліпідного обміну при НАЖХП зумовлені
розладами експресії ядерних факторів транскрипції, зокрема, активованого
рецептора-проліфератора пероксисом-г (PPAR-г) (M.Lemoine, V.Ratziu,
2005). Нещодавно пройшли клінічну апробацію агоністи PPAR-г –
тіазолідиндіони, здатні усувати ІР (P.Raskin, 2004, K.Nagashima, 2005).
Однак в Україні дослідження плейотропних ефектів агоністів PPAR-г
знаходяться лише на етапі розробки.

Постає проблема вивчення механізмів лікувального впливу та ефективності
цитопротекторів амінокислотного походження – глутаргіну, ацетилцистеїну
та розиглітазону – агоніста PPAR-г щодо корекції метаболічних порушень,
розробки ефективних програм диференційованого лікування хворих на НАЖХП.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є частиною комплексних науково-дослідних робіт кафедри
внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб
Буковинського державного медичного університету „Стан системи гемостазу
та метаболічні зміни при деяких захворюваннях внутрішніх органів і
патогенетичне обгрунтування диференційованого лікування хворих різного
віку” (№ держреєстрації 0199U001757), „Механізми прогресування хронічних
захворювань органів травлення, поєднаних із патологією ендокринної,
дихальної та серцево-судинної систем, патогенетичне обгрунтування
диференційованого лікування” (№ держреєстрації 01.044009023).

Мета дослідження: визначити патогенетичні особливості розвитку та
прогресування неалкогольного стеатогепатиту та стеатозу печінки у хворих
із синдромом інсулінорезистентності шляхом дослідження змін
метаболічної, гемокоагуляційної ланок гомеостазу, ендотеліальної
дисфункції, інтенсивності апоптозу та фіброзування печінкової тканини,
на підставі чого розробити алгоритм діагностики, протоколи їх
диференційованого лікування та профілактики прогресування.

Завдання дослідження:

Вивчити етіологічні та клінічні особливості перебігу неалкогольної
жирової хвороби печінки у хворих із синдромом інсулінорезистетності.

Встановити особливості гістопатологічних змін архітектоніки печінки,
ступеня вираженості стеатозу, запалення, фіброзу, апоптозу та
проліферації печінкової тканини за умов синдрому інсулінорезистетності.

Вивчити особливості компенсації обміну вуглеводів у хворих на
неалкогольний стеатогепатоз та стеатогепатит, а також вплив ступеня
інсулінорезистентності на їх розвиток та прогресування.

Встановити роль порушень ліпідного обміну, пероксидного окиснення
ліпідів, окиснювальної модифікації білків, функціонування систем
протиоксидантного захисту, протеїназо-інгібіторної системи в механізмах
розвитку та прогресування стеатогепатозу та стетогепатиту залежно від
ступеня інсулінорезистентності.

Вивчити особливості структурно-функціональних властивостей еритроцитів,
тромбоцитарної та плазмової ланок гемостазу, фібринолізу,
функціонального стану ендотелію, стану печінкового кровообігу у хворих
на стеатогепатоз та стеатогепатит залежно від ступеня
інсулінорезистентності.

Дослідити закономірності процесів апоптозу та проліферації гепатоцитів
при стеатогепатозі та стетогепатиті у хворих із синдромом
інсулінорезистентності, особливості їх модулювання.

Встановити роль порушень обміну колагену, цитокінової регуляції та змін
вмісту вуглеводно-білкових компонентів позаклітинного матриксу у крові у
прогресуванні фіброзу печінки у хворих на стеатоз печінки та
стетогепатит залежно від ступеня інсулінорезистентності.

Встановити фактори ризику та розробити вірогідні критерії діагностики
неалкогольного стетогепатиту та стеатозу печінки у хворих із синдромом
інсулінорезистетності.

Вивчити ефективність застосування глутаргіну (за умов
екстракорпорального сорбування еритроцитами, комбінації з метформіном,
ацетилцистеїном та розиглітазоном) у хворих на неалкогольний
стеатогепатоз та стеатогепатит.

На підставі отриманих даних розробити програми диференційованого
лікування хворих на неалкогольний стеатогепатоз та стеатогепатит,
профілактики прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки.

Об’єкт дослідження: хворі на неалкогольну та алкогольну жирову хворобу
печінки.

Предмет дослідження: клініко-патогенетичні особливості перебігу,
метаболічна, гемокоагуляційна, гемореологічна ланки гомеостазу,
печінковий кровообіг, вміст в крові цитокінів, інтенсивність апоптозу та
проліферації гепатоцитів та їх роль у прогресуванні НАЖХП на тлі ІР;
вплив глутаргіну, ацетилцистеїну та розиглітазону на перебіг ЖХП.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, імуноферментні,
інтрументальні, ультрасонографічні (у т.ч. допплерографія судин
печінки), гістопатологічні, морфометричні, турбідиметричні,
фільтраційні, статистистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше, на основі
багатофакторного вивчення ролі цитокінової регуляції змін обміну
колагену та вмісту в крові вуглеводно-білкових компонентів ПКМ, розладів
метаболічної та гемокоагуляційної ланок гомеостазу, процесів апоптозу та
проліферації гепатоцитів, ЕД та ІР у механізмах розвитку та
прогресування НАЖХП, обгрунтовано та сформульовано нову концепцію
патогенезу її розвитку та прогресування, на основі якої розроблено новий
напрямок ефективного диференційованого лікування стеатозу та
стеатогепатиту та профілактики їх прогресування.

Вперше в діагностиці та прогнозуванні перебігу НАСП та НАСГ використані
індекси ІР, маркери дисліпідемії, показники ендотеліальної дисфункції
(ЕД), реологічних властивостей крові, гемостазу, ендотоксикозу, маркери
інтенсивності апоптозу та фіброзувальних реакцій.

Вперше встановлено вірогідні біохімічні маркери інтенсивності
фіброзоутворення, на основі яких розроблено алгоритм ранньої діагностики
фіброзу печінки (ФП) при НАЖХП. Приоритетним є встановлення
взаємозалежності між вмістом у крові факторів росту: TGF-в1, IGF-1,
цитокінів: TNF-б, IL-1в, молекулярних продуктів ліпопероксидації,
дисбалансом протеїназо-інгібіторної системи, фібринолізу, коагуляційного
гомеостазу та інтенсивністю фіброзоутворення.

Вперше в Україні, за морфологічною класифікацією НАЖХП E. Brunt,
проведено гістопатологічне дослідження біоптатів печінки та встановлено
особливості змін залежно від нозологічної форми, типу стеатозу, ступеня
гістологічної активності, типу та стадії ФП. Вперше встановлено роль
інтенсифікації Fas-залежного, Bax/Bcl-2-модульованого апоптозу та
проліферації гепатоцитів у патогенезі НАЖХП, особливості їх цитокінового
та гормонального регулювання.

Встановлено взаємозв’язок гістопатологічних змін печінки (стеатозу,
запалення, фіброзу), розладів системи коагуляційного гемостазу,
реологічних властивостей крові та ЕД із порушеннями печінкового
кровообігу: зростанням судинного опору в басейні загальної печінкової
артерії та початковими ознаками портальної гіпертензії у хворих на
НАЖХП.

Вперше встановлений позитивний вплив глутаргіну на усунення
дисліпідемії, ендотоксикозу, потенціювання ефектів гіпоглікемізуючих
препаратів, нормалізацію реологічних властивостей крові, функцій
ендотелію та печінкового кровообігу, зниження інтенсивності апоптозу
гепатоцитів, гальмування ФП. Вперше у лікуванні НАЖХП використано та
доведено ефективність ацетилцистеїну щодо відновлення протиоксидантного
гомеостазу, функціонального стану ендотелію, досягнення
антиагрегаційного ефекту, сприяння зворотному розвитку ФП. Розроблено
спосіб екстракорпоральної фармакотерапії глутаргіном, сорбованим
суспензією автологічних еритроцитів, хворих на НАСГ помірної активності
тлі ЦД типу 2, доведено його вищу ефективність у порівнянні з
традиційним. Патогенетично обгрунтовано та доведено високу ефективність
нового напрямку терапії НАЖХП за допомогою глутаргіну, ацетилцистеїну та
розиглітазону (агоніст PPAR-г) із усуненням синдрому ІР, досягненням
стабільної нормалізації вуглеводного, ліпідного обміну, зворотного
розвитку стеатозу та ФП.

Практичне значення отриманих результатів. Відповідно до вимог
внутрішньої медицини та гастроентерології, на підставі результатів
комплексного багатофакторного дослідження метаболічних,
гемокоагуляційних, гемодинамічних та гістопатологічних аспектів,
сформульована нова концепція патогенезу НАСП та НАСГ, розроблено
алгоритм їх діагностики. Впровадження результатів комплексного
дослідження в практику розширило можливості ранньої діагностики та
прогнозування перебігу НАСП та НАСГ у хворих із синдромом ІР.

Виявлення нових плейотропних властивостей глутаргіну дозволило
диференційовано призначати його при НАСП, НАСГ м’якої активності разом
із розиглітазоном – за умов ІР І-ІІ ст., та з ацетилцистеїном – при
НАЖХП із прогресуючим ФП, гіперкоагуляційним синдромом на тлі ІР ІІІ-ІV
ст. Доведена ефективність застосування інтенсивної екстракорпоральної
фармакотерапії глутаргіном у хворих на НАСГ помірної активності із ЦД
типу 2 у фазі суб- та декомпенсації.

Наукові розробки впроваджено в практику лікувально-профілактичних
закладів України: м. Чернівців і Чернівецької області, м. Вінниці,
Донецька, Запоріжжя, Полтави, Івано-Франківська, Києва, Луганська,
Харкова, Львова, Одеси, Тернополя, Ужгорода, Дніпропетровська, Сум,
клініках Інституту терапії АМН України (м. Харків), Інституту
гастроентерології АМН України (м.Дніпропетровськ), викладаються на
кафедрах терапевтичного профілю БДМУ, Тернопільського ДМУ ім.
І.Я.Горбачевського, Львівського НМУ ім. Д.Галицького, Луганського ДМУ,
Донецького ДМУ ім. М.Горького, Харківського ДМУ, Івано-Франківського
ДМУ.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку основних
теоретичних і практичних положень роботи, проведено патентно-ліцензійний
пошук, аналіз наукової літератури з даної проблеми. Усі клінічні
обстеження хворих на ЖХП та практично здорових осіб, науковий аналіз
результатів досліджень, розробка та обгрунтування методів лікування
виконані самостійно. Особисто автором проведено статистичний аналіз
результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані
висновки та практичні рекомендації. Самостійно здійснювалась підготовка
матеріалів до друку, літературне оформлення друкованих робіт і
дисертації, аналіз та узагальнення, впровадження в клінічну практику.
Запозичень ідей та розробок співавторів публікацій не було. Матеріали
кандидатської дисертації у написанні докторської дисертації не
використовувалися.

Гістопатологічні та гістохімічні дослідження проведені на кафедрі
патологічної анатомії та судової медицини БДМУ за безпосередньої участі
автора.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
доповідалися на підсумкових наукових конференціях співробітників БДМУ
(2001-2005 р.р.), XV з’їзді терапевтів України (Київ, 2004), Х Конгресі
СФУЛТ (Чернівці, Київ, Чікаго, 2004), ІІІ Національному Конгресі
гастроентерологів України (Дніпропетровськ, 2005), IV Національному
конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005), VIII з’їзді ВУЛТ
(Івано-Франківськ, 2005); науково-практичних конференціях: „Актуальні
проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів”
(Чернівці, 2002), „Сучасні напрямки розвитку ендокринології” (Харків,
2004), „Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої” (Харків,
2004), „Тромбози в клінічній практиці” (Київ, 2004), „Проблеми
діагностики, профілактики та лікування екзогенних та ендогенних
інтоксикацій” (Чернівці, 2004), „Терапевтичні читання: алгоритми
сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб” (Харків, 2005),
„Проблеми клініки, діагностики і терапії гепатитів” (Харків, 2005),
„Досягнення та перспективи використання вітчизняного препарату Глутаргін
в клініці внутрішніх хвороб” (Харків, 2005), „Сучасна медична наука
обличчям до терапевтичної практики” (Харків, 2005), ІІ Міжнародному
медико-фармацевтичного конгресі „Ліки і життя” (Київ, 2005); спільному
засіданні наукової комісії, кафедр внутрішньої медицини, клінічної
фармакології та професійних хвороб; внутрішньої медицини та
фізіотерапії; пропедевтики внутрішніх хвороб; сімейної медицини БДМУ
(протокол №25 від 9 грудня 2005 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 47 наукових праць, у тому
числі 28 статей (з них 17 одноосібних) у фахових виданнях,
рекомендованих ВАК України, 10 тез доповідей – у матеріалах з’їздів та
конференцій, отримано 5 деклараційних патентів на винахід та корисну
модель, 3 методичні рекомендації МОЗ України, інформаційний лист про
нововведення у системі охорони здоров’я № 92-2005.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду
літератури, матеріалу і методів дослідження, шести розділів власних
досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків,
практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, 4-х
додатків. Дисертаційна робота викладена на 507 сторінках, її основний
текст займає 312 сторінок. Дисертація ілюстрована 125 таблицями, 154
рисунками. Покажчик літератури містить 688 джерел (273 – кирилицею та
415 – латиницею).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 430 хворих на ЖХП, серед яких
у 170 встановлено стеатогепатоз: у 50 хворих НАСП – на тлі ЦД типу 2, у
50 хворих – на тлі ожиріння І-ІІІ ст., у 20 хворих – на тлі порушення
толерантності до глюкози (ПТГ) без ЦД та ожиріння, у 50 хворих –
алкогольний стеатогепатоз. Серед 180 хворих на стеатогепатит у 80 хворих
встановлено НАСГ (40 хворих на НАСГ м’якої активності, 40 хворих на НАСГ
помірної активності) на тлі ЦД 2 типу; у 20 хворих – на тлі ПТГ; у 80
хворих – алкогольний стеатогепатит (40 хворих на АСГ м’якої активності,
40 хворих на АСГ помірної активності). Обстежено 80 хворих на цироз
печінки (30 хворих – на тлі ЦД типу 2; у 10 хворих – на тлі ПТГ, у 40
хворих – алкогольний ЦП). Вік хворих – від 22 до 67 років (44,5±17,5)
(чоловіків – 172, жінок – 258). Тривалість захворювання – від 1 до 16
років. Контрольну групу склали 50 практично здорових осіб (ПЗО) віком
від 22 до 62 років (42,1±19,8) (21 чоловік і 29 жінок). Проведено
дослідження 75 випадків смерті хворих, що померли від судинних
ускладнень ЦД типу 2.

Діагноз ЖХП встановлювали за класифікацією Ju.Ludvig (1980) з
доповненнями Е. Brunt (2000). Хворі на хронічний вірусний гепатит у
дослідження не включалися.

Діагностику типів ЦД та інших категорій гіперглікемії проводили згідно з
класифікацією ВООЗ (1999). Особи із ЖХП, хворі на ЦД 1 та 2 типів із
ускладненнями (діабетична нефропатія, артеріальна гіпертензія) у
дослідження не включалися. Діагноз ожиріння встановлювали за збільшенням
індексу маси тіла (ІМТ) більше 30 кг/м2.

Ступінь компенсації вуглеводного обміну встановлювали за рівнем глікемії
натще та через дві години після навантаженням глюкозою
(глюкозотолерантний тест (ГТТ)) глюкозооксидазним методом; вмістом у
крові інсуліну та С-пептиду (DRG System) методом імуноферментного
аналізу (ІФА), вмістом в крові глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) за
методом В.А. Королева (2000), інсуліндепонувальною функцією еритроцитів
(ІДФЕ) – за Л.І. Cандуляком (1974). Ступінь ІР встановлювали за ІМТ,
індексом Caro (глюкоза/інсулін); HOMA-IR, показником чутливості до
інсуліну (S) (D.R. Matthews et al., 1985). Ліпідний спектр крові вивчали
за вмістом в крові загальних ліпідів, холестеролу (ХС),
триацилгліцеролів (ТГ), ліпопротеїнів низької (ЛПНГ) та високої густини
(ЛПВГ) за допомогою стандартних наборів фірми „Simko Ltd” (м.Львів).
Рівень ліпопротеїнів дуже низької густини (ЛПДНГ) обчислювали за
формулою: ТГ/2,2. Вміст у крові лептину (DRG System) визначали методом
ІФА.

Інтенсивність окиснювальної модифікації білків (ОМБ) визначали за
вмістом у сироватці крові альдегід- та кетондинітрофенілгідразонів
основного (АКДНФГ ОХ) та нейтрального характеру (АКДНФГ НХ) за методом
О.Є.Дубініної, І.Ф. Мещишена (1998). Вміст у крові молекулярних
продуктів пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) – ізольованих подвійних
зв’язків (ІПЗ), дієнових кон’югатів (ДК), кетодієнів та спряжених
трієнів (КСТ) визначали за І.А. Волчегорським (1989), малонового
альдегіду (МА) – за Ю.А. Владимировим, А.І. Арчаковим (1972). Вміст у
крові відновленого глутатіону (ГВ) визначали за І.Ф. Мещишеним,
І.В. Петровою (1983). Активність глутатіонредуктази (ГР),
глутатіонпероксидази (ГП), глутатіон-S-трансферази (ГТ) вивчали за
І.Ф. Мещишеним (1987), глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г6ФДГ) – за
A. Kornberg, B.L. Horeker (1955) у модифікації Ю.Л. Захар’їна (1967),
мідь, цинк-супероксиддисмутази (СОД) – за R. Fried (1975), каталази – за
М.А. Королюк (1988), вміст церулоплазміну – за М.Ревіним (1976).

Інтенсивність ендотоксикозу вивчали за вмістом у крові
середньомолекулярних пептидів (СМП) за Н.І. Габріелян (1984), сорбційною
здатністю еритроцитів (СЗЕ) – за А.А. Тогайбаевим (1988), активністю
аргінази крові – за Л.М. Костюк, І.Ф. Мещишеним (1991).

Вміст у крові вільного оксипроліну (ВОП) визначали за С.С. Тетянець
(1985), білковозв’язаного оксипроліну (БЗОП) – за М.А. Осадчуком (1979),
гексозамінів (ГА) – за О.Г. Архіповою (1988), фукози, не зв’язаної з
білками (ФНБ) – за П.М. Шараєвим (1997), сіалових кислот (СК) та
серомукоїдів (СМ) за допомогою наборів „Simko Ltd”. Колагенолітичну
активність (КЛА) крові вивчали за інтенсивністю лізису азоколу (набір
„Simko Ltd”), вмістом матриксної металопротеїнази-1 (ММП-1) та
тканинного інгібітора ММП-1 (ТІМП-1) (DRG) методом ІФА.

Реологічні властивості еритроцитів (Ер) визначали за допомогою
фільтраційних методів: індекс деформації Ер (ІДЕ) – за C. Tannert,
V. Lux (1981) у модифікації З.Д. Федорової, М.О. Котовщикової (1989),
відносну в’язкість Ер суспензії (ВВЕС) – за З.Д. Федоровою,
М.О. Котовщиковою (1989); пероксидну резистентність Ер (ПРЕ) – за
Н.О. Григорович, О.С. Мавричевим (1989).

Загальний коагуляційний потенціал крові (протромбіновий час (ПТЧ),
тромбіновий час (ТЧ)), рівень фібриногену в плазмі крові, активність
антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ), ХІІІ фактора, фібринолітичну (сумарну (СФА),
ферментативну (ФФА), Хагеман-залежну, неферментативну (НФА)) активність
плазми, потенційну активність плазміногену (ПАП), протеолітичну
активність плазми крові (інтенсивність лізису азоальбуміну (ІЛАА),
азоказеїну (ІЛАК), азоколу) вивчали за Н. Тіцом (1978) („Simko Ltd”);
сумарну активність протеїназ крові – за М. Кунітцом (1984). Вміст у
плазмі крові б1-інгібітора протеїназ (б1-ІП) та вміст б2-макроглобуліну
(б2-МГ) у сироватці крові визначали за К.Н.Веремеенко (1993).

Агрегаційну здатність тромбоцитів (Тр) вивчали на аналізаторі агрегації
тромбоцитів АР 2110 (ЗАО СОЛАР, Беларусь) турбідиметричним методом.
Визначали ступінь спонтанної (САТ) та індукованої агрегації Тр (ІАТ) із
використанням у якості індукторів АДФ (1,0Ч10-6 М, 1,5Ч10-6 М та
2,5Ч10-6 М), адреналін (2,5Ч10-6 М) та колаген (1:2), час розвитку
повної агрегації, швидкість АТ, кількість Тр, поріг чутливості Тр до
індуктора та частоту випадків дезагрегації (A.Taccola et al., 1980).
Функціональний стан ендотелію вивчали за вмістом у крові стабільних
метаболітів монооксиду нітрогену (NO) за L.C. Green (1982), вмістом у
крові ендотеліну-1 (ЕТ-1) (DRG) методом ІФА.

Комплексне ультрасонографічне дослідження (УЗД) виконували на
ультразвуковому сканері ”AU-4 Idea” (Biomedica, Італія), яке включало
УЗД у В-режимі та імпульсну допплерографію судин черевної порожнини за
Г.И. Кунцевич (1998). Визначали діаметр (D), максимальну систолічну
швидкість кровотоку (Vmax), кінцеву діастолічну швидкість кровотоку
(Vmin), середню лінійну швидкість кровотоку (Vсер), об’ємну швидкість
кровотоку (Q) ворітної, селезінкової вен, загальної печінкової та
селезінкової артерій. Обчислювали конгестивний індекс (КІ),
ворітно-селезінковий венозний індекс (ВСВІ). Для оцінки кровотоку в
артеріях визначали пульсаційний індекс (ПІ) та індекс судинного опору
(ІСО); індекс артеріальної перфузії (ІАП), печінковий судинний індекс
(ПСІ).

Біоптати печінки отримували шляхом черезшкірної чи лапароскопічної
прицільної біопсії, фіксували протягом 22 год в 10% розчині формаліну
(рН 7,4), забуференому за Р. Ліллі (1969), зневоднювали у етанолі,
заливали в парафін, на санному мікротомі виготовляли зрізи (5 мкм), які
монтували на предметні скла SuperFrost®Plus (Germany). Для
напівкількісної морфометрії виконували забарвлення зрізів
гематоксилін-еозином. Для визначення характеру та стадії ФП біоптати
фарбували за І.Van Gieson, Н.З. Слинченко (1964). Морфометричні
дослідження виконували за В.А. Сипливим (2000). Визначали площу
незмінених гепатоцитів (ПГ), площу гепатоцитів у стані некробіозу
(ПГСН), площу гепатоцитів у стані поділу (ПГСП),
цитолітично-проліферативний індекс (ЦПІ), індекс гістологічної
активності (ІГА) за R.G. Knodell (1994), площу гепатоцитів, уражених
стеатозом (ПГУС), площу лобулярних, портальних некрозів (ПН), площу
сполучної тканини (ПСТ) та стромально-паренхіматозне співвідношення
(СПС). Стадію фіброзу визначали за Е. Brunt (2000) із обчисленням
індексу фіброзу (ІФ). Для визначення інтенсивності апоптозу гепатоцитів
здійснювали імуногістохімічне (ІГХ) визначення антигенів Bcl-2, Bax та
PCNA за допомогою первинних моноклональних антитіл та
стрептавідин-біотинової системи візуалізації LSAB2 (DakoCytomation,
Denmark). Кількісні дослідження інтенсивності зафарбовування проводили
за допомогою програми „ВидеоТест – Размер 5.0” (Россия) із обчисленням
середньої оптичної щільності (СОЩ). Інтенсивність апоптозу оцінювали
шляхом підрахунку на площі 22100 мкмІ кількості апоптотичних тілець та
ядер гепатоцитів з маргінацією хроматину (ЯМХ).

Вміст у крові FasL/Apo-1 (CD95) – ліганда родини рецепторів TNF-б, та
розчинного Fas-антигена (sFas) (DRG) визначали методом ІФА. Вміст у
крові інсуліноподібного фактора росту-І (IGF-I), TNF-б, інтерлейкіну-1в
(IL-1в) (ELISA), трансформуючого фактора росту-в1 (TGF-в1), фібронектину
(DRG) визначали на імуноферментному аналізаторі „Уніплан” АИФР-01.

Згідно з принципом рандомізації хворі на НАЖХП були розподілені на
підгрупи: контрольна група (60 хворих) отримували дієтичне харчування
(№5/9); метформін (М) (по 1000 мг/добу) та ессенціалє Н (Ес) (по 10 мл
в/в 1 раз/день №5 з переходом на пероральне вживання: по 2 капсули 3
рази в день впродовж 25 днів), дезінтоксикаційну терапію: 0,9% розчин
натрію хлориду 200,0 в/в №5. Курс – 30 днів. Основна група І (40 хворих)
одержувала М та глутаргін (Гл) (4% розчин по 50 мл в/в – 5 днів з
переходом на вживання по 3 таблетки (750мг) 3 рази/день) – 30 днів; ІІ
(30 осіб) – разом із Гл (за схемою І) отримували розиглітазон (авандія)
по 8мг/добу 30 днів; ІІІ (45 осіб) – Гл (за схемою І), розиглітазон
(8мг/добу) з ацетилцистеїном (200мг 3 рази на день) 30 днів; ІV (32
особи) отримували екстракорпоральну фармакотерапію Гл (А – 20 мл, В – 50
мл 4% розчину в/в № 8-10 сеансів) з переходом на таблетовану форму (750
мг 3 рази в день), розиглітазон (8мг/добу) та ацетилцистеїн (600мг/добу)
30 днів. Оцінка результатів біохімічного дослідження проводилась до
лікування, на 7 та 15 добу лікування, після закінчення курсу лікування
та через 1, 3, 6 та 9 місяців після виписки із стаціонару.

Статистичний аналіз результатів дослідження здійснювали за спеціальними
програмами із застосуванням параметричних (t-критерій Стьюдента) та
непараметричних (ранговий критерій Манна-Уітні, парний Т-критерій
Вілкоксона) методів варіаційної статистики, які порівнювалися із
адекватними групами контролю. Для визначення можливих ланок патогенезу
НАЖХП у осіб із синдромом ІР, прогнозування та диференційної діагностики
застосовані методи бінарного (коефіцієнти кореляції Пірсона, Спірмена)
та багатомірного кореляційного аналізу на підставі визначення множинного
коефіцієнта детермінації, канонічного коефіцієнта кореляції. Математичну
обробку отриманих даних проводили на комп’ютері AMD Athlon 64 за
допомогою ліцензійної програми Primer of Biostatistics. Version 4.03
(США).

Результати дослідження та їх обговорення. Встановлено, що загальна
захворюваність на НАЖХП у Чернівецькій області у 2003 році склала
1977,0, а у 2004 році – 2094,0 випадків на 100тис. населення, що вказує
на істотне її зростання (5,6%). Первинна захворюваність на НАЖХП у 2003
році склала 179 випадків (1,8‰), у 2004 році – 212 випадків на 100тис.
населення (2,1‰). Частота розвитку НАЖХП у хворих на ЦД типу 2 у
2003-2004 рр. спостерігалась у межах 76-82%, у хворих на ожиріння –
75-87%. За даними проведених автопсій НАСП зустрічався в 75,2% хворих на
ЦД типу 2 та 78,8% хворих на ожиріння; НАСГ – у 29,4% хворих на ЦД типу
2 та у 26,2% хворих на ожиріння. У 5% випадків були зареєстровані ознаки
переходу НАСГ у ЦП.

Клінічній картині НАЖХП притаманна олігосимптомність перебігу та низька
інтенсивність клінічної маніфестації синдромів. Найбільш частим
клінічним проявом НАЖХП був синдром гепатомегалії, який при НАСП
виявляли у 86,7% випадків, при НАСГ та ЦП – у 100% випадків. Астенічний
синдром спостерігали у 88,3% хворих на НАСП та у 100% хворих на НАСГ та
НАЦП. М’яко виражений абдомінально-больовий синдром був встановлений у
20,8% хворих на НАСП, 52% хворих на НАСГ та 37,5% хворих на ЦП;
диспептичний – у 65% пацієнтів із НАСП, 92% осіб з НАСГ та 100% хворих
на НАЦП. Жовтяницю виявляли у 72% хворих на НАСГ та 80% хворих на ЦП,
яка у 75% була неінтенсивною. У 100% випадків жовтяницю супроводжував
синдром холестазу. Клінічно виражений синдром портальної гіпертензії був
виявлений нами у 14% хворих на НАСГ та 100% хворих на ЦП. Геморагічний
синдром був зареєстрований у 30% хворих на ЦП. У 41,7% хворих на НАСП та
72% хворих на НАСГ на тлі ЦД типу 2 було встановлено зростання ІМТ: у
хворих на НАСП – на 32,5%, у хворих на НАСГ – 42,2%. ЦД типу 2 у 41,7%
супроводжував перебіг НАСП, у 72% випадків – НАСГ та 75% – ЦП. У решти
обстежених хворих було встановлено ПТГ. Синдром „малої”
печінково-клітинної недостатності (ПКН) у хворих на НАСГ на тлі ІР був
встановлений у 43%, у хворих на НАЦП – у 90% випадків; синдром „великої”
ПКН – у 7,5% випадків НАЦП.

Серед біохімічних синдромів у хворих на НАСП переважав холестатичний
синдром (54,2% проти 28,0% при АСП), причому характерним був розвиток
парціального жовчнокислотного холестазу. У 100% хворих на стеатогепатит
спостерігали цитолітичний синдром переважно м’якого та помірного ступеня
активності. У хворих на АСГ інтенсивність цитолізу була вищою (р0,05) із
зростанням активності цитолізу та переходу в ЦП. Водночас, ПН у хворих
на НАСГ та НАЦП була меншою від такої при АСП та АЦП і корелювала із
активністю цитолізу (р0,05)).
Зростання КІ у 1,5-1,7 раза (р0,05), зниження Vсер.з.п.а. у хворих на
НАСП, зростання ПІ, ІСОз.п.а. (на 15-20%, р0,05)
внаслідок зменшення Qз.п.а. (р>0,05). Формування хронічного стану
„ішемії-реперфузії” печінки сприяє підсиленню процесів ПОЛ, ОМБ
ендотелію та гепатоцитів, прогресуванню НАЖХП.

При НАСП встановлено істотне зростання інтенсивності апоптозу
гепатоцитів при НАСП на тлі ЦД типу 2, на що вказують зростання
кількості ЯМХ (3,12±0,163 (рEo2 l $ & ( * , , D – A Ae AE E E a AEEo2 l ;:;uuuuiiiuuuuucUUUUIIIIII d= }eeeeeeeeeessOOOOOOOOOOOOO & ався (р1, г-ГТ, вмісту в
крові жовчних кислот, тимолової проби, СМП, МА, фібриногену; ВВЕС, САТ,
ІАТ; зниження активності аргінази; вмісту в крові NO, ГВ, ПТЧ, ІДЕ –
більше, як на 15% від належних.

5. Основою оцінки інтенсивності фіброзувальних реакцій у печінці є
біохімічний фібротест. Зростання вмісту в крові БЗОП в межах 20-40% від
належних, ГА на 25-35%, СК, ФНБ, церулоплазміну та б2-МГ у межах 20-40%
від належних, зниження вмісту ВОП у крові на 10-30%, зниження ІЛАК на
20-35% свідчать про прогресуючий фіброз печінки, більше, як на 40% – про
перехід у цироз печінки.

6. Лікування хворих на НАСП, НАСГ м’якої активності на тлі І-ІІ ст. ІР,
із м’якою інтенсивністю фіброзоутворення (збільшення вмісту БЗОП та
зниження КЛА крові на 10-30% від належних) передбачає призначення
глутаргіну (50 мл 4% р-ну в/в 5 днів з переходом на таблетовану форму по
750 мг 3 рази в день – 1 міс.) та розиглітазону (по 8мг/добу) –1 міс.
Підтримуюче лікування: глутаргін (750мг/добу) з розиглітазоном (4
мг/добу) – 2 міс. Контрольне дослідження – через 6 міс., у разі
відхилення від нормативних показників – повторний курс лікування
глутаргіном (750мг 3 рази на добу) та розиглітазоном (8 мг/добу) – 1
міс.

7. Диференційоване лікування хворих на НАСП, НАСГ м’якої та помірної
активності на тлі IIІ-IVст. ІР, із помірною та високою інтенсивністю
фіброзоутворення (збільшення БЗОП та зниження КЛА більше 30%) та
вираженим гіперкоагуляційним синдромом, гіперагрегацією, гіперв’язкістю
та ЕД рекомендовано розиглітазон (8мг/добу) з глутаргіном (4% р-н по 50
мл в/в 5 днів з переходом на вживання по 750мг 3 рази в день 25 днів) та
ацетилцистеїном (200мг 3 рази на день) – 1 міс. Підтримуюче лікування:
глутаргін (750мг/добу) та розиглітазон (4 мг/добу) – 2 міс. Через 6 міс.
провести курс лікування глутаргіном та розиглітазоном – 1 міс.

8. Лікування та реабілітацію хворих на НАСГ помірної активності на тлі
суб- та декомпенсованого ЦД типу 2 (ІР IVст.), із високою інтенсивністю
ендотоксикозу, фіброзоутворення, гіперкоагуляційного синдрому, ПКН слід
проводити шляхом екстракорпоральної фармакотерапії суспензією
еритроцитів, навантаженою 20 мл (при субкомпенсованому ЦД), 50 мл (при
декомпенсованому ЦД) 4% розчину глутаргіну в/в щодня впродовж 5 днів,
далі через день № 3-5, разом із розиглітазоном (8мг/добу), глутаргіном
(750мг 3 рази на день), ацетилцистеїном (200мг 3 рази на день),
інсуліном (при декомпенсованому ЦД) – 1 міс. Підтримуюче лікування:
глутаргін (750мг/добу) та розиглітазон (4 мг/добу) – 2 міс. Через 6 міс.
доцільно провести повторний курс лікування глутаргіном, ацетилцистеїном
та розиглітазоном –1 міс.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Сучасна діагностика та корекція порушень метаболічної, гемокоагуляційної
ланок гомеостазу та морфо-функціонального стану еритроцитів при
патології внутрішніх органів у хворих різного віку: Метод. реком. МОЗ
України / М.Ю.Коломоєць, О.І.Федів, О.С.Хухліна та ін.- Чернівці, 2003.-
27с.

Хухліна О.С. Сучасна діагностика, профілактика прогресування та
лікування фіброзу печінки у хворих на неалкогольний стеатогепатит:
Метод. реком. МОЗ України.- Київ, 2005.- 16с.

Коломоєць М.Ю., Хухліна О.С. Сучасні методи діагностики та лікування
неалкогольного стеатогепатиту у хворих із синдромом
інсулінорезистентності: Метод. реком. МОЗ України.- Київ, 2005.- 16с.

Коломоєць М.Ю., Хухліна О.С., Шоріков Є.І., Антофійчук М.П. Актуальні та
дискусійні питання діагностики і лікування хронічних гепатитів //
Збірник наукових праць співробіт. КМАПО ім. П.Л.Шупика.- Київ, 2001.-
Вип. 10, книга 3.- С.879-884.

Хухліна О.С. Досвід застосування глутаргіну в комплексній терапії
хронічного гепатиту у хворих на цукровий діабет 2 типу // Сучасна
гастроентерол.- 2003.- №3 (13).- С.56-59.

Хухліна О.С. Особливості показників системи гемостазу у хворих на
хронічний гепатит залежно від стану толерантності до глюкози // Бук.
мед. вісник.- 2003.- Т.7, № 3.- С.57-59.

Хухліна О.С. Особливості обміну компонентів позаклітинного матриксу у
хворих на неалкогольний стеатогепатит за умов цукрового діабету 2 типу
та його корекція глутаргіном // Галицький лікар. вісник.- 2004.- Т.11, №
2.- С.104-106.

Хухліна О.С. Вплив глутаргіну на ступінь інсулінорезистентності у хворих
на цукровий діабет 2 типу, ускладнений неалкогольним стеатогепатитом //
Врачеб. практика.- 2004.- № 3.- С. 47-50.

Хухліна О.С. Зміни показників сполучної тканини у хворих на
стеатогепатит алкогольного і неалкогольного генезу та їх корекція
глутаргіном // Лікарська справа. Врачебное дело.- 2004.- № 7.- С.25-28.

Хухліна О.С. Глутаргін знижує ступінь інсулінорезистентності у хворих на
цукровий діабет 2 типу, ускладнений неалкогольним стеатогепатитом //
Клін. та експеримент. патол.- 2004.- Т.3, № 2.- С.452-453.

Хухліна О.С. Метаболічні, судинні та цитокінові механізми розвитку і
прогресування фіброзу печінки у хворих на неалкогольний стеатогепатит на
тлі синдрому інсулінорезистентності // Сучасна гастроентерол.- 2004.- №
5(19).- С.41-45.

Хухліна О.С. Можливості лікування та профілактики прогресування фіброзу
печінки у хворих на хронічний гепатит за допомогою глутаргіну //
Міжвідом. збірник Гастроентерол.- Дніпропетровськ, 2004.- Вип. 35.- С.
92-96.

Хухліна О.С. Оцінка ефективності глутаргіну (L-аргініну–L-глутамату) в
лікуванні хронічного гепатиту у хворих на цукровий діабет // Ліки
України.- 2004.- № 6.- С. 103-106.

Хухліна О.С. Стан оксидантно-протиоксидантного гомеостазу та
морфо-функціональних властивостей еритроцитів у хворих на хронічний
гепатит у динаміці лікування глутаргіном // Клін. та експеримент.
патол.- 2004.- Т. 3, № 1.- С.88-90.

Хухліна О.С. Цитокінові аспекти прогресування неалкогольного
стеатогепатиту у хворих із синдромом інсулінорезистентності // Клін. та
експеримент. патол.- 2004.- Т.3, №4.- С.83-86.

Коломоєць М.Ю., Хухліна О.С., Воєвідка О.С. Стан системи гемостазу у
хворих на хронічний гепатит та хронічний холецистит із супутнім цукровим
діабетом // Укр. мед. часопис.- 2004.- Т.VII-VIII, №4 (42).- С.141-144.

Хухліна О.С. Дисліпідемія та ендотеліальна дисфункція в патогенезі
неалкогольного стеатогепатиту у хворих на цукровий діабет 2 типу, нові
можливості їхньої корекції глутаргіном // Укр. тер. журнал.- 2005.- №2.-
С. 39-43.

Хухліна О.С., Воєвідка Т.В., Окопна А.М. Діагностичне та прогностичне
значення визначення активності аргінази в крові при стеатозі печінки та
стеатогепатиті різної етіології // Бук. мед. вісник.- 2005.- Т.9, №2.-
С. 251-253.

Хухліна О.С. Ендотеліальна дисфункція, дисліпідемія, мікроциркуляторні
та гемореологічні розлади у патогенезі неалкогольного стеатогепатиту у
жінок, хворих на ожиріння, та можливі способи їх корекції // Здоровье
женщины. Здоров’я жінки.- 2005.- №1 (21).- С.223-227.

Хухліна О.С. Зміни показників інтенсивності протеолізу та функціонування
протеїназо-інгібіторної системи у хворих на алкогольний та неалкогольний
стеатогепатит // Галицький лікар. вісник .- 2005.- №3.- С. 88-90.

Хухліна О.С. Оптимізація лікування неалкогольного стеатогепатиту у
хворих на цукровий діабет типу 2 шляхом корекції розладів
мікроциркуляції та гемостазу за допомогою глутаргіну та
ацетилцистеїну-ЛХФЗ // Врачеб. практика.- 2005.- №3.- С. 52-57.

Хухліна О.С. Роль ендотеліальної дисфункції, паракринних та цитокінових
механізмів у розвитку неалкогольного стеатогепатиту та фіброзу печінки у
хворих із синдромом інсулінорезистентності // Одеський мед. журнал.-
2005.- №1 (87).- С. 81-83.

Хухліна О.С., Антофійчук М.П. Оптимізація лікування неалкогольного
стеатогепатиту шляхом спрямованої екстракорпоральної фармакотерапії
глутаргіном // Збірник наукових праць співробіт. КМАПО ім. П.Л.Шупика.-
2005.- Вип. 14, Кн.1.- С. 418-422.

Хухліна О.С., Воєвідка О.С., Воєвідка К.П., Довганюк Н.І. Неалкогольний
стеатогепатит у хворих із синдромом інсулінорезистетності: патогенетичні
та терапевтичні аспекти // Міжвідом. збірник Гастроентерол.-
Дніпропертровськ: Журфонд, 2005.- Вип. 36.- С.141-146.

Хухліна О.С., Давиденко І.С. Деякі механізми регуляції відмирання
гепатоцитів при неалкогольному стеатозі печінки і стеатогепатиті на фоні
цукрового діабету 2-го типу (імуногістохімічне дослідження) // Одеський
мед. журнал.- 2005.- №2 (88).- С. 86-89.

Хухліна О.С., Давиденко І.С. Інтенсивність процесів апоптозу та
проліферації гепатоцитів при неалкогольному стеатозі печінки і
стеатогепатиті у хворих на цукровий діабет 2 типу // Сучасна
гастроентерол.- 2005.- №3 (23).- С. 26-30.

Хухліна О.С. Особливості патоморфологічних та метаболічних параметрів
фіброзу печінки у хворих на алкогольну та неалкогольну жирову хворобу
печінки // Сучасна гастроентерол.- 2005.- №5 (25).- С. 34-39.

Хухліна О.С., Воєвідка О.С., Воєвідка К.П. Варіанти перебігу
неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих із синдромом
інсулінорезистентності: епідеміологічні та клінічні аспекти // Клін. та
експеримент. патол.- 2005.- Т.4, №4.- С.93-96.

Хухліна О.С., Давиденко І.С., Воєвідка О.С. Морфологічні параметри
неалкогольного стеатогепатиту та стеатозу печінки у хворих із синдромом
інсулінорезистентності // Клін. та експеримент. патол.- 2005.- Т.4, №3.-
С.92-94.

Хухліна О.С., Давиденко І.С., Андрусяк О.В., Гайдичук В.С. Морфологічні
основи оцінки прогресування фіброзу печінки у хворих на неалкогольну
жирову хворобу печінки на тлі синдрому інсулінорезистентності //
Клінічна анатомія та оперативна хірургія.- 2005.- №4.- С. 37-40.

Хухліна О.С., Андрусяк О.В., Антофійчук М.П., Гайдичук В.С. Терапевтична
корекція розладів печінкового кровообігу у хворих на неалкогольний
стеатогепатит із синдромом інсулінорезистентності // Бук. мед. вісник.-
2005.- №4.- С. 56-59.

Пат. № 66707 А Україна, МКІ А61К31/00 Спосіб лікування та профілактики
прогресування фіброзу печінки у хворих на хронічний гепатит та цироз
печінки №2003109090.- Заявл. 08.10.2003. Опубл. 17.05.2004. / Хухліна
О.С. // Промислова власність.- 2004.- Бюл. №5.- С. 66707.

Пат. № 70026 A Україна, МКІ А61К35/39, G01N33/74 Спосіб лікування
інсулінорезистетності у хворих на цукровий діабет 2 типу із супровідним
неалкогольним стеатогепатитом №20031212151.- Заявл. 23.12.2003. Опубл.
15.09.2004. / Хухліна О.С. // Промислова власність.- 2004.- Бюл. № 9. –
С. 70026.

Пат. № 5398 U Україна, МКІ А61К35/39, G01N33/74, А61В5/00 Спосіб
лікування ендотеліальної дисфункції у хворих на цукровий діабет 2 типу
із супровідним стеатогепатозом № 20040503426.- Заявл. 06.05.2004. Опубл.
15.03.2005. / Хухліна О.С. // Промислова власність.- 2005.- Бюл. № 3.-
С. 5398.

Пат. № 8673 U Україна, МКІ А61В10/00, А61К31/00, А61К35/18 Спосіб
лікування неалкогольного стеатогепатиту на тлі метаболічного синдрому із
застосуванням еритроцитів як транспортної системи № 200501043.- Заявл.
07.02.2005. Опубл. 15.08.2005./ Хухліна О.С., Антофійчук М.П.,
Ходоровський В.М. // Промислова власність.- 2005.- Бюл. № 8.- С. 8673.

Пат. № 10952 U Україна, МКІ А61К35/39, G01N33/74, А61В5/00 Спосіб
корекції розладів мікроциркуляції та гемостазу у хворих на хронічний
стетогепатит із синдромом інсулінорезистентності № 200501042.- Заявл.
07.02.2005. Опубл. 15.12.2005. / Хухліна О.С. // Промислова власність.-
2005.- Бюл. № 12.- С. 10952.

Хухліна О.С., Коновчук В.М., Воєвідка О.С. Інтенсивність процесів
пероксидного окиснення ліпідів, ендотоксикозу та пероксидної
резистентності еритроцитів у хворих на хронічний гепатит із супровідним
цукровим діабетом // Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при
патології внутрішніх органів: Матеріали науково-практич. конф.-
Чернівці, 2002.- С.163-164.

Хухліна О.С., Воєвідка О.С., Антофійчук М.П. Особливості стану системи
гемостазу у разі хронічного гепатиту у хворих на цукровий діабет //
Актуальні проблеми тромбозу і порушень гемостазу в клінічній медицині:
Матеріали науково-практич. конф.- Київ, 2003.- С.113-114.

Хухліна О.С. Ефективність лікування глутаргіном інсулінорезистентності у
хворих на цукровий діабет 2 типу, ускладнений неалкогольним гепатитом //
Сучасні напрямки розвитку ендокринології: Матеріали науково-практич.
конф.- Харків, 2004.- С. 107.

Хухліна О.С. Механізми розвитку та прогресування фіброзу печінки у
хворих на неалкогольний стеатогепатит та їх корекція глутаргіном //
Матеріали XV з’їзду терапевтів України.- Київ, 2004.- С.102.

Хухліна О.С. Особливості ендогенної інтоксикації при цукровому діабеті 2
типу із супровідним неалкогольним стеатогепатитом та її корекції
глутаргіном // Проблеми діагностики, профілактики та лікування
екзогенних та ендогенних інтоксикацій: Тези доп. Всеукр.
науково-практич. конф.- Чернівці, 2004.- С. 73-76.

Хухліна О.С., Воєвідка О.С. Гемореологічні та гемостазіологічні аспекти
розвитку та прогресування запальних та обмінних захворювань печінки у
хворих на цукровий діабет 2 типу / Тромбози в клінічній практиці.
Профілактика, діагностика, лікування: Матеріали науково-практич. конф.
// Кровообіг та гемостаз. Додаток. – Київ, 2004.- С.215-217.

Хухліна О.С. Глутаргін у лікуванні неалкогольного стеатогепатиту у
хворих із синдромом інсулінорезистентності // Досягнення та перспективи
використання вітчизняного препарату Глутаргін в клініці внутрішніх
хвороб: Збірник робіт науково-практич. конф.- Харків, 2005.- С. 91-98.

Хухліна О.С. Фібротест як маркер прогресування неалкогольного
стеатогепатиту у хворих із синдромом інсулінорезистентності //
Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування
внутрішніх хвороб: Матеріали науково-практич. конф.- Харків, 2005.-
С.240.

Хухліна О.С., Воєвідка О.С., Довганюк Н.І. Алгоритм прогнозування
перебігу неалкогольного стеатогепатиту у хворих із синдромом
інсулінорезистеності / Тези доповідей VIII з’їзду ВУЛТ
(Івано-Франківськ, 2005) // Укр. мед. вісті.- 2005.- Т.6, №1-2.- С.395.

Коломоєць М.Ю., Хухліна О.С., Воєвідка О.С. Патогенетичні основи та
ефективність застосування комбінації глутаргін-авандіа у лікуванні
неалкогольного стеатогепатиту у хворих на цукровий діабет типу 2 //
Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики: Тези доп.
науково-практич. конф.- Харків, 2005.- С.163.

Хухліна О.С. Спосіб лікування та профілактики прогресування фіброзу
печінки у хворих на хронічний неалкогольний стеатогепатит на тлі
синдрому інсулінорезистентності // Інформ. лист №92-2005 про
нововведення в системі охорони здоров’я.- Укрмедпатентінформ МОЗ
України.- Київ, 2005.- Вип. №1 з проблеми „Терапія”.- 2с.

АНОТАЦІЯ

Хухліна О.С. Клініко-патогенетичні особливості перебігу та прогресування
стеатогепатозу та хронічного стеатогепатиту у хворих із синдромом
інсулінорезистентності, обгрунтування диференційованого лікування”.-
Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за
спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби.- Київська медична академія
післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика.- Київ, 2006.

У дисертаційній роботі наведено результати комплексного вивчення
клінічних та морфологічних особливостей, метаболічних, цитокінових,
гормональних, гемостазіологічних, гемодинамічних аспектів патогенезу
різних варіантів перебігу неалкогольної жирової хвороби печінки залежно
від ступеня синдрому інсулінорезистентності. Сформульована нова
концепція патогенезу неалкогольної жирової хвороби печінки, розроблено
критерії діагностики та протоколи диференційованої терапії. Обгрунтована
доцільність застосування глутаргіну, ацетилцистеїну та розиглітазону з
метою лікування та профілактики прогресування неалкогольного
стеатогепатозу та стеатогепатиту.

Ключові слова: неалкогольний стеатогепатит, стеатогепатоз,
інсулінорезистентність, клініка, патогенез, метаболічні розлади,
гемостаз, лікування.

АННОТАЦИЯ

Хухлина О.С. Клинико-патогенетические особенности течения и
прогрессирования стеатогепатоза и хронического стеатогепатита у больных
с синдромом инсулинорезистентности, обоснование дифференцированного
лечения.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по
специальности 14.01.02 – внутренние болезни.- Киевская медицинская
академия последипломного образования им. П.Л.Шупика.- Киев, 2006.

В диссертационной работе представлены результаты комплексного изучения
клинических и морфологических особенностей, метаболических, цитокиновых,
гормональных, гемостазиологических, гемодинамических аспектов патогенеза
разных вариантов течения неалкогольной жировой болезни печени,
интенсивности процессов апоптоза, пролиферации гепатоцитов,
фиброзирования печеночной ткани в зависимости от степени тяжести
синдрома инсулинорезистентности. Сформулирована новая концепция
патогенеза неалкогольной жировой болезни печени, разработаны критерии
диагностики и протоколы дифференцированной терапии.

Установлены клинические особенности неалкогольного стеатогепатита:
низкая интенсивность клинической манифестации, олигосимптомность течения
с преобладанием холестатического, диспептического синдромов,
гепатомегалии, эндотоксикоза на фоне мягких проявлений цитолиза та
мезенхимального воспаления. Характерными для неалкогольного
стетогепатоза являються диспепсия, гепатомегалия, парциальный
желчнокислотный холестаз, снижение дезинтоксикационной функции печени,
преобладание макровезикулярного типа жировой дистрофии.
Микровезикулярный тип преобладает при стеатогепатите. Признаками
прогрессирования жировой болезни печени являются перицелюлярный,
перисинусоидальный, перивенулярный фиброз печени с последующим развитием
портального и септального фиброза.

Метаболическими предпосылками патогенеза неалкогольной жировой болезни
печени являются постпрандиальная и базальная гипергликемия,
гиперинсулинемия, усиление гликозилирования гемоглобина, первичная
тканевая инсулинорезистентность, которые причинно-следственно связананы
с гиперлептинемией, тканевой лептинорезистентностью, формированием
гипер-, дислипидемии. Реализация глюкозо- и липотоксичности в условиях
инсулинорезистентности приводит к неконтролированному усилению процессов
окислительной модификации липидов и белков, существенной активации
протеиназо-ингибиторной системи, повышению интенсивности эндотоксикоза,
что способствует усилению степени активности патологичного процесса в
печени.

Установлено, что дезинтеграция структурно-функциональных свойств
эритроцитов, повышение скорости, степени спонтанной и индуцированной
агрегационной способности тромбоцитов, а также синдром гиперкоагуляции
на фоне угнетения фибринолиза, которые углубляются пропорционально
степени инсулинорезистентности, являются важными факторами риска
прогрессирования неалкогольного стеатогепатита и стеатогепатоза.

Доказана роль эндотелиальной дисфункции (дефицит оксида азота,
гиперпродукция эндотелина-1) в развитии и прогрессировании жировой
болезни печени на фоне сахарного диабета типа 2 и ожирения, которая
находится в прямой зависимости от степени инсулинорезистентности.
Установлена роль гистопатологических изменений печени, нарушений системы
гемостаза и дисфункции эндотелия в нарушениях кровообращения печени.

Установлено достоверные биохимические маркеры интенсивности
фиброзообразования, на основании которых разработано критерии
неинвазивной диагностики фиброза печени. Приоритетным является
установленная взаимозависимость между содержанием в крови TGF-в1, IGF-1,
TNF-б, IL-1в, продуктов ПОЛ, ОМБ, дисбалансом протеиназо-ингибиторной
системи, коагуляционного гомеостаза, дисфункции эндотелия и степенью
фиброзообразования в печени.

Впервые доказана роль интенсификации процессов Fas-зависимого,
Bax/Bcl-2-модулированного апоптоза и пролиферации гепатоцитов в
прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени, особенности их
цитокинового и гормонального регулирования.

Впервые установлено гиполипидемические свойства глутаргина,
потенцирование эффектов гипогликемизирующих средств, нормализация
реологических свойств крови, кровообращения печени, интенсивности
апоптоза гепатоцитов и фиброзообразования. Впервые в лечении
неалкогольного стетогепатита доказано эффективность ацетилцистеина,
который способствует коррекции антиоксидантного гомеостаза, функций
эндотелия, аггрегации тромбоцитов, торможению фиброзообразования.
Разработан метод экстракорпоральной фармакотерапии глутаргином больных с
нелкогольным стетогепатитом на фоне сахарного диабета типа 2, а также
дифференцированной комплексной терапии жировой болезни печени с помощью
глутаргина, ацетилцистеина и розиглитазона, который способствовал
устранению инсулинорезистентности, нормализации показателей углеводного,
липидного обмена, обратному развитию стеатоза и фиброза печени.

Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатит, стеатогепатоз,
инсулинорезистентность, клиника, патогенез, метаболические расстройства,
гемостаз, лечение.

SUMMARY

Khukhlina O.S. Clinical and pathogenesis features of the current and
progression of steatohepatosis and chronic steatohepatitis in patients
with insulin resistance syndrome, substantiation of the differentiated
treatment.- Manuscript.

Dissertation on competition of scientific degree of a Doctor of Medical
Sciences in the speciality 14.01.02 – internal diseases.- Kyiv Medical
Academy of Postgraduate Education by the name of P.L.Shupik.- Kyiv,
2006.

The main thesis of dissertation presents the results of a complex study
of the clinical, morphological, metabolic, cytokine, hormonal,
hemostasis, hemodynamic aspects of different variants of current of
nonalcoholic fatty liver disease depending on the degree of insulin
resistance. A new conception of pathogenesis of nonalcoholic fatty liver
disease, the criteria of diagnostics, programmes of the differentiated
therapy were developed. Expediency of using of glutargin, acethylcystein
and rosiglitazon in the treatment of nonalcoholic steatohepatosis and
chronic steatohepatitis was substantiated.

Key words: nonalcoholic steatohepatitis, steatohepatosis, insulin
resistance, clinic, pathogenesis, metabolic disorders, hemostasis,
treatment.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АКДНФГ НХ – альдегід- та кетондинітрофенілгідразони нейтрального
характеру

АКДНФГ ОХ – альдегід- та кетондинітрофенілгідразони основного характеру

АлАТ – аланінамінотрансфераза

АСГ – алкогольний стеатогепатит

АсАТ – аспартатамінотрансфераза

БЗОП – білковозв’язаний оксипролін

ВВЕС – відносна в’язкість еритроцитарної суспензії

ВОП – вільний оксипролін

Г6ФДГ – глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа

ГА – гексозаміни

ГВ – глутатіон відновлений

ГТТ – глюкозотолерантний тест

ДК – дієнові кон’югати

ДМУ – державний медичний університет

ЕД – ендотеліальна дисфункція

Ер – еритроцит

ЕТ-1 – ендотелін-1

ЖХП – жирова хвороба печінки

ІАТ – індукована агрегація тромбоцитів

ІДЕ – індекс деформабельності еритроцитів

ІДФЕ – інсуліндепонувальна функція еритроцитів

ІЛАА – інтенсивність лізису азоальбуміну

ІЛАК – інтенсивність лізису азоказеїну

ІМТ – індекс маси тіла

ІПЗ – ізольовані подвійні зв’язки

ІР – інсулінорезистентність

ІФ – індекс фіброзу

КЛА – колагенолітична активність плазми крові

ЛПВГ – ліпопротеїни високої густини

ЛПДНГ – ліпопротеїни дуже низької густини

ЛФ – лужна фосфатаза

МА – малоновий альдегід

ММП – матриксна металопротеїназа

НАЖХП – неалкогольна жирова хвороба печінки

НАСГ м.а., п.а. – неалкогольний стеатогепатит м’якої та помірної
активності

НАСП – неалкогольний стеатоз печінки

НМУ – національний медичний університет

НФА – неферментативна фібринолітична активність

ОМБ – окиснювальна модифікація білків

ПАП – потенційна активність плазміногену

ПЗК – перисинусоїдальні зірчасті клітини (клітини Іто)

ПЗО – практично здорові особи

ПКМ – позаклітинний матрикс

ПКН – печінковоклітинна недостатність

ПОЗ – система протиоксидантного захисту

ПОЛ – пероксидне окиснення ліпідів

ПТГ – порушення толерантності до глюкози

ПТЧ – протромбіновий час

САТ – спонтанна агрегація тромбоцитів

СЗЕ – сорбційна здатність еритроцитів

СК – сіалові кислоти

СМП – середньомолекулярні пептиди

СОД – мідь, цинк-супероксиддисмутаза

СОЩ – середня оптична щільність

СТ – сполучна тканина

СФА – сумарна фібринолітична активність плазми крові

ТГ – триацилгліцероли

ТІМП-1 – тканинний інгібітор матриксної металопротеїнази-1 (ММП-1)

Тр – тромбоцити

УЗД – ультразвукове дослідження

ФНБ – фукоза, не зв’язана з білком

ФП – фіброз печінки

ФФА – ферментативна фібринолітична активність

ХС – холестерол

ЦД – цукровий діабет

ЦП – цироз печінки

б1-ІП – б1 інгібітор протеїназ

б2-МГ – б2 макроглобулін

г-ГТ – г-глутамілтрансфераза

HbA1c – глікозильований гемоглобін

HOMA IR – модель оцінки гомеостазу інсуліну

IGF-1 – інсуліноподібний фактор росту 1 типу

IL-1в – інтерлейкін-1в

NO – монооксид нітрогену

PCNA – – ядерний антиген клітинної проліферації

PPAR-г – активований рецептор-проліфератор пероксисом-г

TGF-в1 – трансформуючий фактор росту-в1

TNF-б – фактор некрозу пухлин-б

PAGE 2

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020