.

Структурно – функціональний стан кісткової тканини у жінок різного віку з естрогенним дефіцитом (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
137 2852
Скачать документ

ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ

ІМЕНІ ПРОФЕСОРА М.І. СИТЕНКА АМН УКРАЇНИ

КЛОЧКО ЕЛЬВІРА ДМИТРІВНА

УДК 616.71:612.621.31] – 053.6/8

Структурно – функціональний стан кісткової тканини у жінок різного віку
з естрогенним дефіцитом

14. 01. 21 – травматологія та ортопедія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті геронтології АМН України.

Науковий керівник: доктор медичних наук професор

ПОВОРОЗНЮК Владислав Володимирович

Інститут геронтології АМН України,

завідувач відділом клінічної фізіології та патології опорно-рухового
апарату

Офіційні опоненти: доктор медичних наук професор

ГРУНТОВСЬКИЙ Геннадій Харлампійович,

Інститут патології хребта та суглобів

імені професора М. І. Ситенка АМН України,

головний науковий співробітник відділу захворювань та пошкоджень хребта

доктор медичних наук професор

БРУСКО Антон Тимофійович,

Інститут травматології та ортопедії АМН України,

керівник відділу патоморфології та патофізіології

Провідна установа: Науково-дослідний інститут травматології та ортопедії
Донецького державного медичного університету ім. Горького МОЗ України,

м. Донецьк.

Захист відбудеться “___29_”__червня__2006 року об 11.30 на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.607.01 Інституту патології хребта та
суглобів імені професора М. І. Ситенка АМН України (61024, м. Харків,
вул. Пушкінська, 80).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту патології хребта
та суглобів імені професора М. І. Ситенка АМН України (61024, м. Харків,
вул. Пушкінська, 80).

Автореферат розісланий “_24__”_травня________2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук
В.О. Радченко

Актуальність дослідження. Остеопороз – найбільш розповсюджене
метаболічне захворювання скелета, яке характеризується низькою кістковою
масою та порушенням мікроархітектоніки кісткової тканини, що призводить
до збільшення крихкості кісток та підвищення ризику переломів
(Поворознюк В.В., 1999; Kessenich C., 2000). Важливим чинником щодо
розвитку остеопорозу в старшому віці є порушення формування піку
кісткової маси – максимальної кількості кісткової тканини, яка
накопичується в процесі розвитку організму. В останні роки з’явились
дані про вплив статевих гормонів на формування піку кісткової маси
(Zeitler P., 2002).

За даними сучасних досліджень, нормальний рівень естрогенів є важливим
фізіологічним фактором, що запобігає втраті кісткової маси й розвитку
переломів (Ettinger B. et al., 1998; Nyquist E. et al., 1998; Риггз
Б.Л., Мелтон Л.Дж., 2000). Естрогенний дефіцит призводить до прискореної
втрати кісткової маси незалежно від причин недостатності функції
яєчників (Саrmina E., 2004; Khosla S., 2005). Зниження рівня
гонадотропінів обумовлює згасання функції периферичних статевих залоз із
розвитком стійкого естрогенного дефіциту. Роль статевих гормонів у
патогенезі остеопорозу підтверджена численними дослідженнями
(Hergenroeder A.C. et al, 1997; Moura M.D., 2000). Естрогендефіцитні
стани проявляються системними змінами, які докладно вивчені на прикладі
природної менопаузи, а також синдрому постоваріоектомії (Поворознюк
В.В., 1998;. Татарчук Т.Ф. 1999; Риггз Б.Л., Мелтон Л.Дж., 2000;
Поворознюк В.В., Григорьева Н.В., 2004). Проте в пубертатному періоді та
в жінок репродуктивного віку з гормональною недостатністю яєчників, що
перебувають у стані тривалого монотонного естрогенного дефіциту,
особливості структурно-функціонального стану кісткової тканини,
профілактики й терапії системних порушень вивчені недостатньо. Не
з’ясовані особливості формування піку кісткової маси в дівчаток зі
сповільненим статевим розвитком. Тому оптимізація методів діагностики,
профілактики та лікування порушень структурно-функціонального стану
кісткової тканини в зазначеної категорії жінок залишається актуальною
проблемою.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом комплексних науково-дослідних робіт Інституту
геронтології АМН України (“Вивчення механізмів розвитку та розробок
методів профілактики й лікування захворювань кістково-м’язової системи
(остеопорозу та його ускладнень, остеоартрозу хребта) в жінок у
постменопаузальному періоді”; держреєстрація №0103U000649, шифр теми
01.06.03. Автором дисертаційної роботи виконані та проаналізовані
результати клінічних, антропометричних та рентгенологічних досліджень,
проведений аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за темою
дисертаційної роботи, статистичний аналіз отриманого первинного
матеріалу, сформульовані положення та висновки роботи; дисертантом
визначені можливості використання методів рентгеноморфометрії,
рентгеностеоденситометрії, антропометрії для діагностики порушень
структурно-функціонального стану кісткової тканини та прогнозування
ризику виникнення остеопоротичних переломів у жінок різного віку з
естрогенним дефіцитом); (“Вивчення ролі імунних механізмів у формуванні
структурно-функціональних порушень кісткової тканини при старінні”;
держреєстрація №0102U001417, шифр теми 00.90.02. Автором виконані
клінічні дослідження, статистичний аналіз отриманого первинного
матеріалу, сформульовані положення та висновки роботи щодо зазначеного
фрагмента).

Мета дослідження: вдосконалити діагностику, профілактику й лікування
структурно-функціональних порушень кісткової тканини в жінок з
естрогенним дефіцитом у різні вікові періоди.

Задачі дослідження:

1. Вивчити структурно-функціональний стан, особливості метаболізму
кісткової тканини в жінок з естрогенним дефіцитом в різні вікові періоди
за різними методами обстеження.

2. Визначити особливості формування піку кісткової маси в дівчаток і
підлітків залежно від антропометричних характеристик, рівня статевого
розвитку та стадії пубертату, особливостей становлення менструальної
функції, фактичного харчування.

3. Встановити роль жіночих статевих гормонів у формуванні порушень
структурно-функціонального стану кісткової тканини при естрогенному
дефіциті в репродуктивному періоді.

4. Вивчити біохімічні маркери ремоделювання кісткової тканини залежно
від рівня естрадіолу в жінок репродуктивного віку.

5. Удосконалити систему скринінгу порушень структурно-функціонального
стану кісткової тканини при естрогенному дефіциті залежно від віку.

6. Запропонувати й оцінити ефективність лікувально-профілактичних
програм у жінок зі структурно-функціональними змінами кісткової тканини
при естрогенному дефіциті залежно від віку.

Об’єкт дослідження – жінки різного віку з естрогенним дефіцитом.

Предмет дослідження – структурно-функціональний стан кісткової тканини
залежно від рівня естрадіолу й інших статевих гормонів, фактичного
раціону харчування, віку.

Методи дослідження: загальноклінічне, нейро-ортопедичне, антропометричне
обстеження, анкетування (опитувальник ВООЗ, Мак-Гіллівський
опитувальник, комбінований з візуально-аналоговою шкалою, вивчення
особливостей фактичного харчування), імунологічні (визначення рівня
інтерлейкіну-6), біохімічні (визначення рівня пірилінксу,
діоксипіридиноліну, остеокальцину), гормональні (визначення рівня
естрадіолу, прогестерону, ЛГ, ФСГ, пролактину, тестостерону)
дослідження, вивчення фізичного та статевого розвитку дівчаток,
рентгенологічні (рентгеноморфометрія хребта, рентгеностеоденситометрія
кисті з використанням АРМ “Остеолог”), ультразвукова денситометрія за
допомогою приладу “Ahilles+”, гінекологічне обстеження, статистичні
методи.

Наукова новизна. Вперше проведена порівняльна оцінка особливостей
структурно-функціонального стану кісткової тканини,
рентгеноморфометричних, рентгеностеоденситометричних та антропометричних
показників при естрогенному дефіциті в жінок у різні вікові періоди.
Визначено особливості формування піку кісткової маси в дівчаток і
підлітків залежно від антропометричних характеристик, рівня статевого
розвитку, особливостей становлення менструальної функції, фактичного
харчування.

Доведено, що ризик розвитку метаболічних та структурно-функціональних
порушень кісткової тканини в жінок різного віку пов’язаний з естрогенним
дефіцитом. Встановлено роль жіночих статевих гормонів, цитокінів
(інтерлейкіну-6) у формуванні порушень структурно-функціонального стану
кісткової тканини в різні вікові періоди; визначена роль фактичного
харчування в розвитку структурно-функціональних порушень кісткової
тканини в пубертатному віці.

Вивчено ефективність медикаментозних програм у профілактиці порушень
структурно-функціонального стану кісткової тканини при естрогенному
дефіциті в жінок різного віку.

Практичне значення роботи. Вперше встановлено зв’язок між
антропометричними показниками (ріст, маса, окружність грудної клітки,
розміри таза) та рівнем статевого розвитку. Визначено, що дівчата з
патологією становлення менструального циклу й сповільненим статевим
розвитком становлять групу ризику щодо остеопорозу в майбутньому.
Найбільш важливим періодом для формування піку кісткової маси є перехід
із препубертатної в пубертатну стадію статевого розвитку (10-12 років).
Дефіцит білків, кальцію та вітаміну D у фактичному раціоні харчування
дівчат є додатковим фактором ризику щодо порушень формування піку
кісткової маси, розвитку остеопенічного синдрому.

Вивчені особливості рентгеностеоденситометричних, рентгеноморфометричних
та денситометричних показників структурно-функціонального стану
кісткової тканини в жінок з естрогенним дефіцитом. Вдосконалена система
скринінгу порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини;
рентгеноморфометрія, рентгеностеоденситометрія, ультразвукова
денситометрія є адекватними методиками для його оцінки в зазначеного
контингенту. Доведено, що рентгеностеоденситометричний показник
(інтегральний кортикальний індекс кисті) та ультрасонометричний показник
(індекс міцності) можуть використовуватися для оцінки
структурно-функціонального стану кісткової тканини, динамічного
спостереження за ним при лікувально-профілактичних заходах у жінок з
естрогенним дефіцитом.

Біохімічні маркери ремоделювання кісткової тканини (діоксипіридинолін,
остеокальцин) найбільш чутливі щодо змін метаболізму кісткової тканини
при лікуванні структурно-функціональних порушень кісткової тканини.

Запропоновані лікувальні комплекси з використанням препарату кальцію,
вітаміну Д і мікроелементів (кальцемін адванс) та препаратів замісної
гормональної терапії, які сприяють нормалізації порушень
структурно-функціонального стану кісткової тканини в різні вікові
періоди жінки.

Результати проведених досліджень впроваджено в клінічну практику в
Інституті геронтології АМН України (м. Київ), Інституті травматології та
ортопедії АМН України (м. Київ), в Луганській Обласній клінічній та
дитячій лікарнях (м. Луганськ), Українському науково-медичному центрі
проблем остеопорозу, кафедрі травматології та ортопедії Національного
медичного універсітету

ім. О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Проведено аналіз та узагальнення сучасної
вітчизняної та зарубіжної літератури з досліджуваної проблеми, визначено
напрямки досліджень та розроблено методологію їх проведення.

Автором самостійно проводилось клінічне обстеження хворих, анкетування,
забір матеріалу для лабораторних досліджень, інструментальні дослідження
(ультразвукова денситометрія, рентгеностеоденситометрія,
рентгеноморфометрія). Проведена систематизація та статистична обробка
даних, аналіз, узагальнення та формулювання усіх положень і висновків
роботи, розробка та апробація лікувально-профілактичних заходів.

Робота виконана на базі відділу клінічної фізіології та патології
опорно-рухового апарату Інституту геронтології АМН України. Аналіз
результатів фактичного харчування проводили за сприяння співробітників
лабораторії гігієни харчування Інституту геронтології АМН України під
керівництвом професора Григорова Ю.Г. Гормональні дослідження проводили
у лабораторії ендокринології Інституту педіатрії, акушерства і
гінекології АМН України (керівник лабораторії – доктор медичних наук
З.Б. Хомінська). Імунологічні дослідження проводили в лабораторії
імунології Інституту геронтології АМН України під керівництвом академіка
Бутенка Г.М.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
доповідались та обговорювались на ІІІ Міжнародному медичному конгресі
студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1999); Х Українській школі з
міжнародною участю “Біологія і патологія опорно-рухового апарату”
(Харків, 2000); науково-практичній конференції “Актуальні проблеми
геріатричної ортопедії” (Київ, 2000); ІІ Всеукраїнській
науково-практичній конференції “Актуальные проблемы гинекологической
эндокринологии” (Донецьк, 2001); Міжнародній науково — практичній
конференції “ Кісткова система у дітей та підлітків” (Євпаторія, 2001);

V Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю
“Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та
лікування” (Одеса, 2003); Міжнародній науково-практичній конференції
“Актуальні проблеми педіатричної остеології” (Євпаторія, 2003);
Українсько-Литовському симпозіумі “Сучасні принципи діагностики,
профілактики та лікування захворювань кістково– суглобової системи в
літньому та старечому віці” (Вільнюс, 2004); науково-практичній
конференції “Сучасні принципи діагностики, профілактики та лікування
захворювань кістково-м’язової системи в людей різного віку” (Київ,
2004); Науково-практичній конференції “Ендокринний остеопороз: клініка,
діагностика, профілактика та лікування” (Київ — Чернівці, 2005); ІV
Національному конгресі геронтологів і геріатрів України ( Київ, 2005).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковано в 10 друкованих
працях, з них 1 глава в монографії, 2 статті в провідних наукових
фахових виданнях, 1 патент України, 6 робіт у матеріалах з(їздів,
конференцій.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена на 145
сторінках друкованого тексту. Складається зі вступу, 6 розділів (огляд
літератури, матеріали та методи дослідження, 4 розділи власних
досліджень), аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків,
практичних рекомендацій, додатків. Робота ілюстрована 37 таблицями, 7
рисунками. Перелік використаних джерел налічує 161 найменування (87
вітчизняних і 74 іноземних).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вивчення структурно-функціонального
стану кісткової тканини в дівчаток залежно від стадії пубертату,
фізичного розвитку та віку обстежено 184 дівчинки віком від 10 до 16
років (середній вік 13,3±1,8). Когорта дівчаток була розділена на три
підгрупи за ознаками періоду статевого розвитку. Оцінку рівня статевого
розвитку проводили за методикою А.В. Ставицкой, Д.Н. Арон (1959), оцінку
ступеня статевого розвитку за схемою С.А. Левенец (1979). В першу групу
(препубертат) увійшли 92 дівчини. Другу підгрупу склали 50 дівчат у
пубертатній стадії з нерегулярними менструаціями; третю — 42 дівчини в
постпубертатному періоді. Критерієм виключення з дослідження були
захворювання, що впливають на метаболізм кісткової тканини, виражені
вади фізичного розвитку.

З метою виявлення впливу рівня статевого розвитку на
структурно-функціональний стан кісткової тканини обстежені дівчата були
розподілені на три підгрупи. У першу групу увійшли дівчата зі
сповільненим процесом статевого розвитку, для яких була характерна
затримка появи вторинних статевих ознак, сумарний бал статевого розвитку
був меншим у порівнянні з віковою нормою, проте відставання складало не
більше 2 років. Дана група включала 57 дівчат. Друга група включала 100
дівчат зі статевим розвитком, відповідно даному віку, та сумарним балом
статевого розвитку в межах вікової норми. Із прискореним статевим
розвитком, який характеризується більшою кількістю балів порівняно з
віковою нормою та передчасною появою вторинних статевих ознак, обстежено
28 дівчат – третя група.

Оцінку фактичного харчування проводили у 31 дівчинки анкетно-ваговим
методом за методикою триденного обстеження.

Для вивчення структурно-функціонального стану кісткової тканини в жінок
репродуктивного віку (від 20 до 30 років) з естрогенним дефіцитом
обстежені 70 жінок, з них з первинною аменореєю – 11; із вторинними
аменореями – 51; з гіперпролактинемією – 8 та 10 здорових жінок
контрольної групи з регулярними менструаціями. Групу жінок із вторинними
аменореями розділили на дві підгрупи: І підгрупу склали 24 жінки з
гіпогонадотропною аменореєю (гіпоталамо-гіпофізарна недостатність), ІІ
підгрупу –27 жінок з нормогонадотропною аменореєю (синдром виснаження
яєчників). Розподіл за підгрупами проведений за рівнем ФСГ:
гіпогонадотропна форма відповідає рівню 0-4 МЕ/л; нормогонадотропна
форма 4-15 МО/л (Назаренко Г.І., 2000). Середній вік пацієнтів І
підгрупи склав

21,3±2,7 років; ІІ підгрупи – 20,6±4,4 роки. Дефіцит естрогенів у жінок
був пов’язаний з функціональними порушеннями гіпоталамо-гіпофізарної
системи. В усіх жінок визначали вміст гонадотропних гормонів (ЛГ, ФСГ),
пролактину та статевих стероїдних гормонів (естрадіолу, прогестерону,
тестостерону) радіоімунологічним методом за допомогою наборів RIA
Іmmunotesh (Чехія) та ХОПІБОХАНБ (Білорусь). Ультразвукову денситометрію
здійснювали на денситометрі “Ahilles+” (LUNAR Corp., Madison, WI, 1995).
Визначали швидкість поширення ультразвуку (ШПУ, м/с), широкосмугове
ослаблення ультразвуку (ШОУ, дБ/МГц), індекс міцності кісткової тканини
(ІМ, %), показники T та Z.

Для вивчення структурно-функціонального стану кісткової тканини в жінок
пре- та постменопаузального віку обстежена 41 особа, з них зі збереженою
менструальною функцією віком 40-49 років – 10; у постменопаузальному
періоді віком 50-59 років – 10; віком 60-69 років – 10, віком 70-79
років – 11. Всім жінкам визначали рівень інтерлейкіну-6 та естрадіолу
крові, проводили ультразвукову денситометрію.

Для вивчення особливостей структурно-функціонального стану кісткової
тканини та тілобудови за різними методами обстежено 39 жінок. З них 8
жінок репродуктивного віку з ПМЦ та нормоестрогенією, 9 жінок
репродуктивного віку з ПМЦ та естрогенним дефіцитом, 10 жінок у віці
постменопаузи тривалістю 5-10 років, 12 жінок контрольної групи (жінки
репродуктивного віку з овуляторним менструальним циклом). При цьому
використовували антропометрію за методом В.В.Бунака (1941) у модифікації
П.Ф. Шапаренко (1994), рентгеноморфометрію грудного відділу хребта,
ультразвукову денситометрію, рентгеностеоденситометрію кисті за
допомогою системи АРМ “Остеолог”.

З метою корекції структурно-функціональних порушень кісткової тканини в
репродуктивному віці з дефіцитом естрогенів 9 жінкам призначали замісну
гормональну терапію (трансдермальне введення 1,5 мг 17-в-естрадіолу на
добу у формі препарату Естрожель) з подальшим призначенням 2,5 %
прогестерону по 1 мл внутрішньом’язово 1 раз на добу протягом 3 діб та
кальцемін адванс, до складу якого входить кальцій (цитрат 217 мг +
карбонат 1312 мг), вітамін Д (200 МО), цинк (7,5 мг), мідь (1 мг),
марганець (1,8 мг), бор (250 мкг). Кальцемін адванс призначали по 1
таблетці двічі на добу протягом 3 місяців. 9 жінок групи порівняння не
отримували остеотропних препаратів. Оцінку ефективності лікування
проводили через 3 місяці – визначали маркери резорбції кістки
(діоксипіридиноліну), маркери кісткоутворення (остеокальцин) та
здійснювали ультразвукову денситометрію.

Жінкам у постменопаузальному періоді (середній вік 58,5±3,7 років)
призначали кальцемін адванс по 1 таблетці двічі на добу протягом року
(11 осіб). Контрольну групу склали 9 жінок, стандартизовані за віком,
які не приймали остеотропних засобів. Больовий синдром оцінювали за
Мак-Гіллівським опитувальником (Кузьменко В.В., Фокін В.А., 1986).

Статистичний зналіз проводили з використанням методу кореляційного,
регресійного, дисперсійного аналізів на персональному комп’ютері IBM PC
за допомогою програм “Statistika 5.0” та “Microsoft Excel”. При
статистичній обробці результатів досліджень розраховували мінімальне та
максимальне значення показників у групі, середнє значення показника,
величину середньоквадратичного відхилення, стандартну помилку. Для
оцінки достовірності отриманих результатів та відмінності при порівнянні
середніх величин було використано критерій Ст’юдента.

Результати дослідження та їх обговорення. При кореляційному аналізі
виявлено пряму залежність усіх показників ультразвукової денситометрії
(ШПУ, ІМ, ШОУ) від віку (р(T z " $ & ????& ( X Ae (n¶R T ¶ ????? ?? ??? ????? j$ ?? ?I‚I¦Ip ??? ????? ?ого, при естрогенному дефіциті спостерігається посилення апоптозу остеоцитів, що сприяє порушенню рівноваги між руйнуванням кістки та її формуванням (Бутенко Г.М. зі співавт., 1999). Біохімічні маркери ремоделювання КТ, які визначають у крові й сечі, доповнюють інвазивні методи діагностики та "реагують” швидше в порівнянні з денситометричними показниками на вплив різних факторів (Насонов Е.Л., 1998; McDonnell D. P., 1999). Виявлене достовірне зменшення рівня остеокальцину в групі з естрогенним дефіцитом (7,2±1,1 нг/мл) у порівнянні з контрольною групою (13,8±1,5 нг/мл), що може вказувати на низький рівень формування КТ у зазначенного контингенту. У той же час маркери резорбції КТ не відрізнялися при порівнянні груп (пірилінкс Д відповідно 6,1±0,6 та 5,9±1,1 нмоль) і знаходилися в межах норми (3,0-7,4 нмоль). Простежено, як змінюються показники рентгеностеоденситометрії (РОДМ) у жінок різного віку при естрогенному дефіциті. Так, у жінок з естрогенним дефіцитом як у репродуктивному віці, так і в постменопаузальному періоді достовірно зменшені наступні показники в порівнянні зі здоровими жінками репродуктивного віку: кортикальний індекс II (відповідно 0,66±0,03; 0,55±0,08 у жінок з естрогенним дефіцитом у порівнянні з 0,76±0,03 у здорових жінок репродуктивного віку), кортикальний індекс IV (відповідно 0,63±0,04; 0,54±0,09 у жінок з естрогенним дефіцитом у порівнянні з 0,79±0,05 у здорових жінок репродуктивного віку), кортикальний індекс V (відповідно 0,63±0,02; 0,51±0,08 у жінок з естрогенним дефіцитом у порівнянні з 0,76±0,05), ІКІ (відповідно 0,65±0,01; 0,53±0,07 у жінок з естрогенним дефіцитом у порівнянні з 0,74±0,03 у здорових жінок репродуктивного віку). У той же час, за даними ультрасонометрії, достовірно зменшувався індекс міцності кісткової тканини (87,5±7,8 %) у жінок репродуктивного віку з естрогенним дефіцитом у порівнянні зі здоровими жінками репродуктивного віку (107,0±4,2 %) (р ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ІМ — індекс міцності ІМТ — індекс маси тіла ЛГ — лютеотропний гормон ФСГ — фолікулостимулюючий гормон ШОУ — широкосмугове ультразвукове ослаблення ШПУ — швидкість поширення ультразвуку ПКМ — пік кісткової маси ПМЦ — порушення менструального циклу РОДМ — рентгеностеоденситометрія СФСКТ — структурно-функціональний стан кісткової тканини КТ — кісткова тканина Відповідальний за випуск – д.мед.н., професор М.О. Корж Підписано до друку 27.04.2006. Формат 60 ? 90 1/16. Папір офс. № 1. Гарнітура “Таймс”. Друк офс. Ум. друк. арк. 0,9. Обл.-вид. арк. 0,9. Наклад 150 прим. Зам. 2545. Видавництво “ЛОГОС” Свідоцтво ДК № 201 від 27.09.2000 р. 01030, Київ-30, вул. Богдана Хмельницького, 10, тел. 235-60-03 PAGE 17

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020