.

Роль матриксних металопротеїназ у формуванні гіпертензивного серця (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
139 3210
Скачать документ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

КОЛОСОВ Євген Володимирович

УДК:
616.12-008. 333.1-092:577.15

Роль матриксних металопротеїназ у формуванні гіпертензивного серця

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків

2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ
України

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

КОВАЛЬОВА Ольга Миколаївна

Харківський державний медичний
університет

МОЗ України, завідувач кафедри
пропедевтики

внутрішньої медицини № 1.

Офіційні опоненти – доктор медичних наук, професор

ЦЕЛУЙКО Віра Йосипівна

Харківська медична академія
післядипломної освіти

МОЗ України, завідувач кафедри
кардіології

та функціональної діагностики;

доктор медичних наук, старший
науковий співробітник

ЄРМАКОВИЧ Ірина Іванівна

Інститут терапії ім. акад. Л.Т.
Малої АМН України,

м. Харків, завідувач відділом
популяційних досліджень.

Провідна установа – Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска

АМН України м. Київ, відділ
гіпертонічної хвороби

Захист дисертації відбудеться “ 21 ” квітня 2006 р. о 10
годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при
Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, пр.
Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного
медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “ 17 ” березня 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к. мед. н., доцент
Фролова Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серце – один із найважливіших органів-мішеней,
ураження якого найчастіше спостерігають при артеріальній гіпертензії
(АГ). Термін “ремоделювання” означає зміни розмірів камер серця, їх
конфігурації, маси, основу яких складають порушення на клітинному рівні:
в міоцитах та інтерстиціальному матриксі (Cohn J.N., 1995; Brilla C.G.,
Murphy R.R., 1996). Структурне ремоделювання міокарда при АГ – це
гетерогенний процес, що включає гіпертрофію кардіоміоцитів, фіброз
інтерстиціальної тканини, а також периваскулярний фіброз
інтраміокардіальних вінцевих артерій. Натомість, основу патологічної
гіпертрофії міокарда складає не сам ріст кардіоміоцитів, а ремоделювання
інтерстиціального простору, яке зумовлює підвищення жорсткості міокарда,
діастолічну та систолічну дисфункцію і застійну серцеву недостатність
(Жарінов О.Й., Орищин Н.Д., 1998; Weber K.T., 1997).

Досить докладно досліджені механічні, ендокринні, паракринні та
аутокринні фактори, які контролюють процес ремоделювання міокарда
(Swynghedauw B., 1999). Натомість, невизначеними залишаються питання
стосовно ролі перебудови позаклітинного матриксу у формуванні
гіпертензивного серця.

Будь-які структурні зміни інтерстиціального матриксу означають по суті
порушення стійкого балансу між швидкостями синтезу білків та його
розпадом. Розвитку міокардіального фіброзу – росту білків позаклітинного
простору, головним чином колагену І та ІІІ типів, а також фібронектину –
неодмінно передує часткова деструкція колагенової сітки (Капелько В.И.,
2001). Неінвазівне визначення обміну міокардіального колагену за
допомогою серологічних маркерів виявило придатність методу стосовно
неінвазівного моніторування відновлювання серцевої тканини та ступеня
фіброзу (Laurent G. J., 1987; Querejeta R., Varo N., Lopez B. et al.,
2000; Weber K. T., 2000).

Кардіоваскулярний фіброз є головним чином гуморально-залежною подією.
Провідну роль в ініціюванні патологічного ремоделювання позаклітинного
простору віддають саме активації ренін-ангіотензин-альдостероновій
системі та ендотеліну-1 (Гомазков О.А., 2001; Murphy G., Willenbrock F.,
Crabbe T. et al., 1994; Weber K.T., 1997). На клітинному рівні
ангіотензин ІІ опосередковано через ангіотензинові рецептори викликає
експресію трансформуючего фактора росту-в1, який, у свою чергу, сприяє
хемотаксису макрофагів та фібробластів, проліферації стромальних клітин
та їх фенотипічній перебудові в міофібробласти, спричинює стимуляцію
синтезу колагенів (Моисеева О.М., Лясникова Е.А, Семенова Е.Г. и др.
2002; Edwards D.R., Leco K.J., Beaudry P.P. et al., 1996; Powell D.C.,
Mifflin R.C., Valentich J.D. et al., 1999). Крім того, йому віддається
провідна роль у пригніченні процесів деградації колагену за допомогою
прямих регулювальних механізмів, котрі контролюються системою матриксних
металопротеїназ (ММП) та їх специфічними тканинними інгібіторами (ТІМП)
(Hein S., Arnon E., Kostin S. et al., 2003).

ММП – це ферменти, які викликають деградацію основних компонентів
інтерстиціального простору. До теперішнього часу ідентифіковано понад 26
видів ММП та 4 типи ТІМП. Інтерстиціальна колагеназа або ММП-1 руйнує до
40 % усього колагену в різних тканинах людини (Woessner Jr.J.F., 1991).
Основними субстратами стосовно дії ММП-1 є колаген І, ІІ, ІІІ, VII та X
типів (Weber K. T., 2000; Creemers E., Cleutjens J., Smits J. et al.,
2001). Деякі дослідження останніх років продемонстрували, що у хворих на
АГ відзначалося зниження рівнів ММП-1 та підвищення ТІМП-1 (Bonn D.,
1998; Laviades C., Varo N., Fernandez J. et al., 1998; Zannad F., Alla
F., Dousset B. еt al., 2001; Timms P.M.L., Wright A., Maxwell P., 2002;
Tayebjee M.H., Nadar S., Blann A.D. et al., 2004). Саме з цими змінами в
активності системи ММП/ТІМП пов’язують виникнення порушень обміну
колагену в міокарді при АГ. Однак молекулярні механізми та вплив системи
ММП на формування гіпертензивного серця до кінця ще не визначені.

Невирішеними залишаються багато питань стосовно стану функціонування
системи ММП та колагенового обміну в міокарді при АГ. Не знайдено
літературних джерел відносно змін неактивної форми ММП-1 (проММП-1).
Недостатньо висвітлені питання щодо комплексного вивчення стану
інтерстиціального матриксу міокарда та системи ММП у хворих на АГ з
різними типами структурно-геометричного ремоделювання лівого шлуночка
(ЛШ). Дискусійним залишається питання стосовно процесів деградації
колагену І типу в екстрацелюлярному матриксі міокарда при АГ.

Таким чином, всебічне вивчення процесів функціонування системи ММП при
АГ має особливу цінність щодо розуміння патогенетичних механізмів
розвитку гіпертензивного серця та умов формування його різних
структурно-функціональних типів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики
внутрішньої медицини №1 Харківського державного медичного університету
МОЗ України “Патогенетичні та терапевтичні аспекти гіпертензивного серця
та його ускладнень”, і є складовою частиною НДР Харківського державного
медичного університету (державний реєстраційний номер 0101U001911).
Автором забезпечено клінічне, інструментальне та лабораторне обстеження
хворих на АГ і групи контролю, проведено статистичний аналіз одержаних
даних.

Мета і завдання дослідження. Оптимізація та удосконалення діагностики
ремоделювання екстрацелюлярного матриксу міокарда у хворих на АГ на
підставі вивчення характеру змін у системі ММП-1 за допомогою визначення
дистанційних маркерів фіброзу.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

Вивчити особливості структурно-функціонального стану ЛШ та гемодинаміки
у хворих на АГ з різними моделями структурно-геометричного ремоделювання
ЛШ.

Визначити загальну об’ємну фракцію інтерстиціального колагену (ОФІК)
міокарда у хворих на АГ з урахуванням певного типу геометрії ЛШ.

Провести дослідження показників, що відображують функціонування системи
ММП-1 (проММП-1, ТІМП-1, С-кінцевий телопептид проколагену І типу
(СТП-І)) за допомогою імуноферментного аналізу у здорових осіб та
пацієнтів з АГ.

Виконати порівняльний аналіз між одержаними результатами стосовно змін
метаболізму сполучної тканини та показниками внутрішньосерцевої і
центральної гемодинаміки при різних типах геометричного ремоделювання
ЛШ.

Встановити значущість змін у системі матриксної металопротеїнази-1 та
ступеня накопичення інтерстиціального колагену у виникненні та
прогресуванні гіпертрофічних процесів у міокарді ЛШ.

Об’єкт дослідження: артеріальна гіпертензія.

Предмет дослідження: моделі структурно-геометричного ремоделювання ЛШ,
маркери фіброзу, що характеризують функціонування системи ММП-1 та обмін
міокардіального колагену (ОФІК, проММП-1, ТІМП-1, СТП-І), їх
співвідношення з показниками структурно-функціонального стану ЛШ та
гемодинаміки.

Методи дослідження: для вирішення поставлених завдань були використані
клінічні, біохімічні, імунологічні та інструментальні методи
дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше комплексно досліджено стан
системи ММП-1 у хворих на АГ з різними типами геометричного
ремоделювання. Показано, що у пацієнтів з АГ характеристики
функціонування системи ММП-1 і стану екстрацелюлярного матриксу міокарда
відрізняються від таких у групі контролю, а особливості змін цих
характеристик залучаються до формування різних варіантів геометричного
ремоделювання ЛШ. Доведено, що більш виражене зниження активності ММП-1
виявляється при гіпертрофічних моделях гіпертензивного серця.

Уточнено рівень проММП-1 плазми крові в залежності від типу
ремоделювання: у хворих на АГ з концентричним ремоделюванням ЛШ (КРЛШ),
концентричною гіпертрофією ЛШ (КГЛШ) та ексцентричною гіпертрофією ЛШ
(ЕГЛШ) відзначалося вірогідне підвищення концентрації даного ферменту
порівняно з контрольною групою та пацієнтами з нормальною геометрією ЛШ
(НГЛШ). Обґрунтовано положення про те, що рівень проММП-1 відображує
ступінь вираженості інтерстиціального фіброзу міокарда та направлений на
запобігання подальшому накопиченню колагену в інтерстиції міокарда.
Проте перевага процесів пригнічення активності ММП-1 над її ефективною
діяльністю і є, по суті, патогенетичною константою фібропластичних змін
в екстрацелюлярному матриксі міокарда, які відбуваються при АГ.

Виявлено потужні зв’язки між збільшенням індексу маси міокарда ЛШ
(ІММЛШ) і кінцевим діастолічним розміром (КДР) та підвищенням рівня
ОФІК. Вищевикладене підкреслює значущість ролі інтерстиціального фіброзу
міокарда у формуванні саме гіпертрофічних типів ремоделювання.

Знайдено відмінності стосовно ступеня вираженості накопичення
інтерстиціального колагену в міокарді у хворих з гіпертрофією ЛШ (ГЛШ)
залежно від наявності чи відсутності супутнього ожиріння.

Обґрунтовано положення про існування механізму, що дає можливість
запобігати подальшому прогресуванню гіпертрофії кардіоміоцитів за
рахунок зменшення деградації колагену І типу.

Встановлено взаємозв’язок між ступенем функціонального класу (ФК)
хронічної серцевої недостатності (ХСН) та
вираженістю накопичення

інтерстиціального колагену в екстрацелюлярному матриксі міокарда у
хворих на АГ.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані дані поширюють
наукові уявлення про вплив системи матриксних металопротеїназ на процеси
ремоделювання серця при АГ. Ці результати могуть бути використані
практичними лікарями та науковцями з метою оптимізації діагностики та
подальшого визначення перебігу захворювання.

Доведено необхідність визначення моделі геометричного ремоделювання,
оскільки, крім надання узагальненої характеристики про стан
внутрішньосерцевої та системної гемодинаміки, вона відображує
особливості функціонування системи ММП-1 та зміни в екстрацелюлярному
матриксі міокарда у пацієнтів з АГ.

Висвітлено, що у хворих на АГ більш вагомі зниження активності ММП-1 та
підвищення рівня ОФІК найпотужніше асоціюються зі збільшенням показників
ІММЛШ та КДР.

Визначено, що наявність супутнього ожиріння у хворих на АГ з
гіпертрофічними типами ремоделювання асоціюється з вірогідно більш
вираженішим у кількісному відношенні інтерстиціальним фіброзом міокарда
порівняно з групами пацієнтів із ГЛШ і без ожиріння.

Патогенетично обґрунтовано призначення усім хворим на АГ
антигіпертензивних препаратів, які здатні впливати на підвищення
активності ММП-1 та зменшення синтезу колагену в екстрацелюлярному
матриксі (інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, блокатори
рецепторів ангіотензину ІІ, антагоністи альдостерону).

Результати дослідження впроваджені в практичну роботу лікувальних
закладів м. Харкова та області: міської клінічної лікарні №11 м.
Харкова, Балаклійської та Богодухівської центральних районних лікарень.

За матеріалами дисертації існує 1 рішення на видачу патенту України.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконаний увесь клінічний
етап обстеження (100 хворих), що включав відбір пацієнтів на підставі
критеріїв виключення, огляд та фізикальне обстеження, забір крові з
подальшим отриманням плазми, аналіз результатів лабораторних та
інструментальних методів дослідження у хворих на АГ і в групі контролю.
Автором особисто було проведено і проаналізовано ЕКГ, а також взята
участь у проведенні ЕхоКГ та лабораторних досліджень. Здобувач
самостійно здійснив статистичну обробку даних та провів науковий аналіз
отриманих результатів, підготовив матеріали до друку та доповідей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
представлені та обговорені на міжвузівській конференції молодих учених
“Медицина третього тисячоріччя” (Харків, 2003), IV Українській
конференції молодих учених, присвяченій пам’яті академіка В.В. Фролькіса
(Київ, 2003), VII Національному конгресі кардіологів України
(Дніпропетровськ, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною
участю, присвяченої 200-річчю з дня заснування Харківського державного
медичного університету “Від фундаментальних досліджень – до прогресу в
медицині” (Харків, 2005), науково-практичній конференції молодих вчених
“Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії та її ускладнень:
вирішені і невирішені питання” (Харків, 2005), XV з’їзді

Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, Італія,
2005), І Національному конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ,
2005), Міжнародному конгресі “Гіпертензія – від Короткова до сьогодення”
(Санкт-Петербург, Росія, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 робіт: 6 статей у
наукових спеціалізованих журналах, 4 з яких у журналах, рекомендованих
ВАК України, 6 тез у матеріалах вітчизняних та міжнародних
науково-практичних конгресів, з’їздів, конференцій, отримано 1 патент
України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Загальний об’єм дисертації викладений на
161 сторінці та включає вступ, огляд літератури, матеріали та методи
дослідження, 3 глави результатів власних спостережень, закінчення,
висновки, практичні рекомендації та список літератури. Бібліографічний
вказівник вміщує 163 літературних джерела, з них 18 джерел на російській
і українській мові та 145 закордонних джерел, що становить 18 повних
сторінок. Робота ілюстрована 55 рисунками і 26 таблицями (обсяг у 14
сторінок), наведено 21 формулу рівнянь.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 100 пацієнтів з АГ та 20
практично здорових осіб. Вік хворих в обстеженій виборці склав від 25 до
71 років (середній вік 52,3±8,6 років) та суттєво не відрізнявся від
такого в контрольній групі (48,1±8,0 роки) (р>0,05). Жінок було 55 %,
чоловіків – 45 %. Серед здорових осіб чоловіків було 10 (50%), жінок –
10 (50%). Усі вони проходили обстеження на базі терапевтичних відділень
міської клінічної лікарні № 11 міста Харкова. Діагностування АГ
базувалося на підставі анамнестичного, клінічного та
лабораторно-інструментального досліджень з використанням критеріїв,
рекомендованих Українським товариством кардіологів (2004) та експертами
ВООЗ/МТГ (2003).

Критеріями виключення хворих із дослідження, крім симптоматичного
характеру АГ, була наявність гострого коронарного синдрому, інсульту
або минаючих порушень мозкового кровообігу, серцева недостатність з
вираженою систолічною дисфункцією ЛШ (ФВ0,11).

?

e

1/4

3/4

A

&¬R

u

u

Tрожнини ЛШ наприкінці діастоли в групах з НГЛШ та КРЛШ були
позитивними, а у пацієнтів з гіпертрофічними типами ремоделювання –
негативними. Останнє зумовлено тим, що величина ППТ має лінійну
залежність від ОФІК, особливо у групах з ГЛШ.

У групі хворих на АГ з ЕГЛШ було відзначено негативний кореляційний
зв’язок між рівнем ОФІК та показником ФВ (R=-0,43, p=0,03). Це свідчить
про те, що саме ексцентричний напрямок ремоделювання ЛШ може
асоціюватися з розвитком систолічної дисфункції міокарду.

Статистично значущий кореляційний зв’язок між рівнем ОФІК та показником
ІВМН (r=0,40, p=0,0008), що відмічали в загальній групі пацієнтів з АГ,
підтверджує залежність збільшення кінцеводіастолічної
внутрішньоміокардіальної напруги від ступеня накопичення колагену в
екстрацелюлярному матриксі міокарда.

Особливості системної гемодинаміки, які були виявлені за різних типів
геометрії ЛШ, безумовно пов’язані з порушенням метаболізму сполучної
тканини як у міокарді, так і в артеріальних судинах. Так, у загальній
виборці пацієнтів з АГ рівень ОФІК корелював позитивно з ХО та СІ
(r=0,47 та r=0,35, p0,30).

Концентрація проММП-1 у плазмі крові була вірогідно вищою у групах
хворих на АГ з КРЛШ, КГЛШ, ЕГЛШ (2,86±0,41 нг/мл, 3,95±0,31 нг/мл,
5,39±0,54 нг/мл відповідно, усі р0,05).

У хворих на АГ, як з І–ІІІ ФК ХСН, так і без ознак ХСН, рівні проММП-1
та ТІМП-1 були вірогідно більшими, ніж у контрольній групі (усі р0,05).

З метою з’ясування залежності між рівнями маркерів фіброзу та змінами
структурно-функціонального стану ЛШ було проведено кореляційний аналіз.
У загальній вибірці пацієнтів з АГ рівень проММП-1 плазми крові
вірогідно корелював з ТМШП (r=0,40), ТЗСЛШ (r=0,38), КДР (r=0,55), КСР
(r=0,36), іКДР (r=0,64), УО (r=0,50), ММЛШ (r=0,57), ІММЛШ (r=0,73) (усі
р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020