МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ
імені П.Л.ШУПИКА
Кругляк Ганна Олександрівна
УДК: 616.832-002-031.13+616.832-004.2]-08:
616-008.97:578.825.1
Перебіг і лікування розсіяного склерозу (енцефаломієліту) у хворих з
персистенцією герпесвірусної інфекції
14.01.15 – нервові хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ-2006
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у національному медичному університеті імені
О.О.Богомольця МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Соколова Лариса
Іванівна,
Національний медичний університет
імені О.О.Богомольця
МОЗ України, кафедра нервових
хвороб, професор кафедри.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор
Ткаченко Олена Василівна,
Київська медична академія
післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ
України, кафедра неврології №2,
професор кафедри;
доктор медичних наук, професор
Єфіменко Володимир Миколайович,
Донецький державний медичний
університет імені М.Горького МОЗ
України, кафедра дитячої та
загальної неврології, професор кафедри.
Провідна установа: Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН
України, м. Харків.
Захист відбудеться “21” грудня 2006 року о 11?? годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 при Київській медичній академії
післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м.
Київ, вул. Дорогожицька, 9.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної
академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України за адресою:
04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.
Автореферат розісланий “20” листопада 2006 року
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
Т.М.Каліщук-Слободін
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. На сьогодні розсіяний склероз (РС) залишається
однією з актуальних проблем неврології. Це – демієлінізуюче
захворювання, яке уражує людей переважно молодого працездатного віку. В
останні роки відмічається зростання захворюваності на РС. Статистичні
дані свідчать, що в 1993 році в Україні було зареєстровано 9091 випадок
на РС (Западнюк Б. В., 1993), а в 2000 році ця цифра зросла до 12398
(Віничук С. М. та співав., 2000). Підвищилась поширеність цього
захворювання не тільки в зонах Північного та Західного регіонів, але й у
Центральному, Східному та Південних регіонах (Григорова И. А., Спивак В.
Г., 2003).
Існує багато невирішених питань щодо етіології, патогенезу та лікування
цього захворювання. Протягом багатьох років вивчається роль різних
інфекційних агентів, зокрема вірусів, як можливих причинних факторів у
виникненні РС (Астафьев Г. М. и соавт., 1983; Aurelius E. et al., 1991;
Sanders V. J. et al., 1996; Domingues R., Tsanaclis A. C., 1997; Nielsen
L. et al., 1997; Wandinger K. et al., 2000). Останнім часом найбільша
увага приділяється вірусам герпесгрупи, як можливим причинним чинникам
РС (Martin C. et al., 1997, Goldberg S. H. et al., 1999 Akhayani N. et
al.,2000, Taus C. et al., 2000, Wagner H. et al., 2000, Ascherio A. et
al., 2001, Gutierres J. et al., 2002).
На сьогоднішній день герпесвірусна інфекція являє собою одну з
найрозповсюдженіших. За даними статистики відомо, що в усіх країнах
світу близько 90 % дорослого та дитячого населення інфіковано одним або
кількома сероваріантами вірусу герпесу (Зозуля І. С., Муравська Л. В.,
2001).
Відома здатність герпесвірусів до тривалої персистенції в сенсорних
гангліях, що в свою чергу зумовлює перебіг цієї інфекції з періодичними
рецидивами та ремісіями. Але, крім зазначеного, герпесвіруси ще
персистують у клітинах імунної системи, це призводить до загибелі або
зниженню функціональної активності імуноцитів та сприяє розвитку
вторинних імунних станів, підтримуючи тривалу персистенцію вірусу
(Коротяев А. И., Бабичев С. А., 1998).
Тропність герпесвірусів до нервової тканини, виявлення протигерпетичних
антитіл (АТ) у крові та лікворі хворих на РС дозволяє останнім часом
розглядати участь цієї групи вірусів в патогенетичних механізмах РС.
Вважається, що взаємодія трьох основних чинників сприяє розвитку
захворювання: вірусна інфекція, спадкова схильність, географічний фактор
(Хондкариан О. А. и соавт., 1987). Існує думка, що в патогенезі РС мають
значення два процеси: персистуюча вірусна інфекція та аутоімунні реакції
(Позер Ч., 1993; Гусев Е. И. и соавт., 2004, ).
Лікування РС на сучасному етапі є патогенетичним та симптоматичним.
Залишається дискусійним питання щодо необхідності лікування персистуючої
вірусної інфекції у хворих на РС, оскільки, за даним літератури,
використання специфічної терапії проти деяких інфекційних агентів у
хворих на РС мали як позитивний вплив, так і не впливали на перебіг
захворювання (Головкин В.И. и соавт., 1987; Lycke J. et al., 1996; Bech
E. et al., 2002; Волошина Н.П., Василовский В.В., 2004; Friedman J.E. et
al., 2005). Також залишається невирішеним і потребує уточнення питання
про особливості клінічного перебігу РС у хворих з персистенцією
герпесвірусної інфекції. Тому подальше вивчення зазначеної проблеми є
актуальним, має наукове і практичне значення.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є
фрагментом науково-дослідної роботи кафедри нервових хвороб НМУ імені
О.О.Богомольця за темою “Визначення груп ризику та розробка критеріїв
ранньої діагностики розсіяного склерозу, диференційовані підходи до його
профілактики та лікування” (№ держреєстрації 0101U000682).
Мета дослідження. Удосконалення діагностичних підходів та лікувальної
тактики у хворих на РС з персистенцією герпесвірусної інфекції на
підставі комплексного клінічного, імунологічного та імуновірусологічного
дослідження.
Задачі дослідження:
Визначити частоту виявлення герпесвірусних маркерів у хворих на РС.
Дослідити особливості клінічного перебігу захворювання у пацієнтів на РС
з персистенцією герпесвірусної інфекції.
Визначити особливості імунних, зокрема нейроспецифічних порушень, у
хворих на РС з персистенцією герпесвірусів.
Оцінити діагностичне значення серологічних – імуноферментного аналізу
(ІФА) та молекулярно-біологічних досліджень – полімеразної ланцюгової
реакції (ПЛР) крові та ліквору у хворих на РС з персистуючою
герпесвірусною інфекцією.
Визначити доцільність використання противірусної терапії у хворих на РС
з активною персистенцією герпесвірусів та оптимізувати підходи до
лікування хворих на РС за умови герпесвірусної персистенції.
Об’єкт дослідження – герпесвірусна персистенція у хворих на РС.
Предмет дослідження – клінічні особливості перебігу РС у хворих з
персистенцією герпесвірусної інфекції за умови оптимізації лікувальної
тактики.
Методи дослідження: загальноклінічне обстеження, вивчення скарг,
анамнезу хвороби, клініко-неврологічне обстеження в динаміці і оцінка
неврологічного дефіциту за шкалою Expended Disability Status Scale
(EDSS), магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку,
імунологічне дослідження крові (визначення фенотипу лімфоїдних клітин,
проліферативної активності лімфоцитів, спонтанної цитотоксичності
мононуклеарів, фагоцитарної активності нейтрофілів, циркулюючих імунних
комплексів), включаючи показники нейроспецифічного імунітету (адгезивна
активність нейтрофілів та сенсибілізація нейтрофілів до основного білку
мієліну (ОБМ), альбуміну, нейроспецифічної енолази (НСЕ), серологічне
дослідження крові та ліквору на наявність протигерпетичних IgM та IgG до
вірусів HSV1/2, HHV-6, EBV, CMV, молекулярно-біологічний метод для
визначення ДНК вірусів у лікворі та крові за допомогою полімеразної
ланцюгової реакції, статистична обробка даних.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше, базуючись на комплексному
клінічному та клініко-лабораторному обстеженні досліджено особливості
клінічного перебігу, імунного статусу, зокрема нейроспецифічних
порушень, та оптимізовано підходи до лікувальної тактики у хворих на РС
з герпесвірусною персистенцією.
Вперше на репрезентативному клінічному матеріалі підтверджено, що
клінічні особливості РС та зміни цитотоксичного імунітету у хворих
з зазначеною патологією залежать від активності герпесвірусів. У хворих
на РС за наявності ознак активної герпесвірусної персистенції
визначається більш глибокий неврологічний дефіцит за шкалою EDSS, ніж за
умови хронічної персистенції. За умови активації інфекції
спостерігається зниження антитілозалежної цитотоксичності нейтрофілів і
низький рівень NK-клітин.
Вперше встановлено, що зміни імунного статусу у хворих на РС з
герпесвірусною інфекцією залежать від сероваріанту герпесвірусів. Так, у
хворих з EBV-інфекцією спостерігаються вірогідно вищі показники
спонтанної цитотоксичності мононуклеарів, ніж у хворих з
HHV-6-інфекцією, у яких показники спонтанної цитотоксичності
мононуклеарів, а також індукованої фагоцитарної активності в межах
норми.
Доведено, що активація герпесвірусної інфекції у хворих на РС за
відсутності противірусного лікування погіршує перебіг хвороби,
збільшуючи кількість загострень.
Досліджено доцільність застосування противірусної терапії, інтерферонів
(ІФ) та імуноглобулінів хворим на РС за умови активації герпесвірусної
інфекції. Також доведена ефективність використання у хворих на РС з
персисистенцією герпесвірусної інфекції препаратів антигомотоксичного
ряду.
Практичне значення отриманих результатів. Практичне значення отриманих
результатів полягає у можливості оптимізувати діагностичну і лікувальну
тактику у хворих на РС за умови герпесвірусної персистенції, що
забезпечить підвищення ефективності лікування.
Запропоновано алгоритм обстеження хворих на РС для визначення наявності
герпесвірусної персистенції і ступеня її активності.
У клінічну практику впроваджені принципи диференційованого підходу до
лікування хворих на РС з герпесвірусною персистенцією залежно від її
активності.
Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійною працею пошукача.
Самостійно проаналізована література за темою дисертації. Автор особисто
провела клініко-неврологічне обстеження, обробку первинної документації,
розподіл хворих на групи. Здобувач оволоділа методиками імунологічного,
серологічного та імунобіологічного досліджень крові, які проводились на
базі відділу нейроімунології НДІ нейрохірургії імені акад. А.П.
Ромоданова АМН України (зав. відділом – докт. мед. наук, професор М.І.
Лісяний), та брала участь у їх проведенні. Дисертант проводила курацію
обстежених хворих на базі неврологічних відділень Київської міської
клінічної лікарні №4 та брала участь у курації хворих відділу
нейроінфекцій НДІ епідеміології та інфекційних хвороб імені
Л.В.Громашевського (зав. відділом – докт. мед. наук., професор А.О.
Руденко). Автором самостійно проведена статистична обробка даних, їх
аналіз, написання всіх розділів дисертації, формулювання висновків та
впровадження результатів дослідження в медичну практику.
Апробація і впровадження результатів дисертації. Основні положення
дисертації доповідалися на 58 науково-практичній конференції студентів
та молодих вчених з міжнародною участю “Актуальні проблеми сучасної
медицини” (Київ, 2003), Всеросійській науково-практичній конференції з
міжнародною участю, присвяченій 300-річчю Санкт-Петербурга “Актуальные
проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии”
(Санкт-Петербург, 2003), VI Міждисциплінарній науково-практичній
конференції “Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування
хламідіозу та TORCH-інфекцій” (Київ, 2004), міжнародній
науково-практичній конференції присвяченій 100-річчю кафедри неврології
Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького
“Проблеми клінічної неврології: історія, сучасність, перспективи”
(Львів, 2005), науково-практичній конференції “Актуальные вопросы
клинической и военно-морской медицины. Достижения и перспективы”
(Севастополь, 2005).
Апробація результатів дисертаційної роботи відбулась на засідання
апробаційної ради “Нервові хвороби і психіатрія” Національного медичного
університету імені О.О. Богомольця 13 січня 2006 року.
Результати дисертаційної роботи впроваджені у лікувально-діагностичну
практику І та ІІ неврологічних відділень Київської міської клінічної
лікарні №4, загально-неврологічного відділення Центральної міської
клінічної лікарні м. Києва, неврологічного відділення міської клінічної
лікарні № 2 м. Житомира. Матеріали використовуються у навчальному
процесі кафедри нервових хвороб Національного медичного університету
імені О.О.Богомольця.
Основні положення дисертації опубліковані в 14 наукових працях: 6
статей у наукових фахових виданнях, з яких 4 – у рекомендованих ВАК
України, 6 тез на міжнародних та вітчизняних конференціях, 2 патенти на
винахід.
Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 119 сторінках
друкованого тексту і включає вступ, огляд літератури, розділ з описанням
матеріалу та методів дослідження, два розділи з результатами власних
досліджень, заключення, висновки, список літератури, який містить 207
джерел, з них 134 кирилицею, 73 латиницею. В роботі є 21 таблиця, 5
рисунків.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал і методи дослідження. Для вирішення поставленої мети на базі
Київської міської клінічної лікарні №4, Центральної міської клінічної
лікарні м. Києва та відділу нейроінфекцій НДІ епідеміології та
інфекційних хвороб імені Л. В. Громашевського було обстежено 100 хворих
у віці від 16 до 53 років (середній вік – 30,8(1,3 років), з них 79
жінок (79 %) та 21 чоловік (21 %). Тривалість захворювання у всіх хворих
не перевищувала 5 років. У процесі виконання роботи обстежені хворі були
поділені на три групи: І група – хворі з ознаками активної
герпесвірусної персистенції у крові або лікворі (49 осіб), ІІ група –
хворі з ознаками хронічної герпесвірусної персистенції (32 хворих) та
ІІІ – група, до якої ввійшли хворі, у яких не було визначено
діагностично значущих титрів АТ до герпесвірусів, за даними обстеження
крові та ліквору (19 хворих). Діагностика РС проводилась за
загальноприйнятими критеріями (Шмідт Е. В. и соавт., 1980; Poser C. et
al., 1983). Згідно з вказаними вище критеріями 67 хворим було виставлено
точний діагноз РС. Діагноз розсіяний енцефаломієліт був виставлений 33
хворим, у яких тривалість хвороби не перевищувала один рік, і яких, на
час включення у дослідження, за критеріями діагнозу віднесено до
імовірного РС. Подальше спостереження за цими хворими підтвердило у них
точний РС.
У ході дослідження використані клініко-неврологічне обстеження,
МРТ-обстежння головного мозку, лабораторні дослідження (імунологічне та
дослідження крові й ліквору на наявність герпесвірусної персистенції).
Клініко-неврологічне обстеження включало збір анамнезу, неврологічний
огляд за класичною схемою з оцінкою ступеня порушення неврологічних
функцій за шкалою EDSS (Kurtzke J. F., 1983).
Герпесвірусну персистенцію визначали, досліджуючи кров та
цереброспінальну рідину (ЦСР) на наявність ДНК вірусів і АТ до них. АТ
до вірусів визначали за допомогою гетерогенного (твердофазного) методу
ІФА (Е. У. Пастер і співав., 1989). ДНК вірусів визначали за допомогою
якісної методики ПЛР (за методом Кері Б. Мюлліса, 1984).
Нейроімунологічне дослідження включало визначення фенотипу лімфоїдних
клітин, проліферативної активності лімфоцитів, спонтанної
цитотоксичності мононуклеарів, фагоцитарної активності нейтрофілів,
циркулюючих імунних комплексів, адгезивної активності нейтрофілів та
сенсибілізації нейтрофілів до нейроспецифічних білків (ОБМ, альбуміну,
НСЕ).
Всі обстежені хворі – з активною герпесвірусною персистенцією та без її
активації – отримували базисну терапію – нейропротектори, вазоактивні
препарати, вітаміни групи В, Е, С. У період загострення РС призначали
кортикостероїди. У лікуванні хворих на РС із ознаками активної
герпесвірусної інфекції, з метою пригнічення реплікації вірусу та
ліквідації активної персистенції, поряд з базисною терапією
застосовували противірусні препарати (ацикловір, вальтрекс або цимєвєн)
у комбінації з ІФ?, специфічним протигерпетичним ІГ або ІГ людини.
Хворим без ознак активної герпесвірусної персистенції та хворим після
курсу противірусної терапії призначали антигомотоксичні препарати
(грип-нозод-ін’єль, енгістол, хепель). Призначення енгістолу обумовлене
його імуномодулюючим та дезінтоксикаційним ефектом, активацією
противірусного захисту організму при гострих та хронічних захворюваннях.
Грип-нозод-ін’єль має імуномодулюючу, дренажну, дезінтоксикаційну дію.
Препарат хепель використовували через його гепатопротекторну та
дезінтоксикаційну дію (Комплексные антигомотоксические препараты, 2004).
Обробка отриманих даних проводилась за допомогою русифікованої версії
програми SPSS 13.0 for Windows Release 13.0. Додатково проводився аналіз
матеріалу за таблицями з використанням непараметричних критеріїв.
Результати досліджень та їх обговорення. Було обстежено100 хворих на РС.
За даними серологічного та молекулярно-біологічного обстеження у 92 з
них були знайдені АТ до вірусів герпес-групи, але діагностично значущі
титри протигерпетичних АТ або позитивна ПЛР до герпесвірусів були
визначені у 81 хворого, які увійшли до основної досліджувальної групи.
За характером активностіі вірусної персистенції ці пацієнти були
розподілені на дві групи. Хворі, які мали позитивну ПЛР у крові або
лікворі, а також хворі з підвищеним рівнем титрів IgG у ЦСР склали І
групу з активним вірусним процесом (49 хворих), а хворі з підвищенням
лише титрів IgG у крові увійшли до ІІ групи з ознаками хронічної
герпесвірусної персистенції (32 хворих). До ІІІ групи увійшли 19 хворих,
які не мали діагностично значущого підвищення титрів АТ до герпесвірусів
(11 хворих), та у яких при обстеженні не було визначено протигерпетичних
АТ (8 хворих). Згідно з критеріями діагнозу РС (Шмидт и соавт., 1980) та
за шкалою EDSS пацієнти розподілялись наступним чином: у І групі з ІІ
ступенем тяжкості (2,7±0,06 бала) було 36 хворих, з ІІІ (3,9±0,05 бала)
– 10, з IV (5,5±0,5 бала) – 3. В ІІ групі ІІ ступінь тяжкості (2,5±0,08
бала) хвороби визначений у 27 хворих, ІІІ (4,2±0,3 бала) – у 3, IV
(5,3±0,4 бала) – у 2. У обстежених хворих на РС з герпесвірусною
персистенцією середній бал інвалідизації за шкалою EDSS склав 3,0±0,1. В
І групі ступінь інвалідизації відповідав 3,14±0,1 балам, в ІІ – 2,8±0,1
балам. В ІІІ групі з ІІ ступенем тяжкості хвороби (2, 5±0,1 бала) було
14 пацієнтів, з ІІІ (4,0±0,2 бала) – 3, з IV (6,0 бала) – 1 хворий.
Ремітуючий перебіг визначено у 39 хворих І групи та у 29 – ІІ,
ремітуючо-прогресуючий перебіг мали 8 хворих І групи та 2 – ІІ,
вторинно-прогресуючий перебіг визначався у 3 пацієнтів І групи. В ІІІ
групі ремітуючий перебіг встановлено 18 хворим, вторинно-прогресуючий –
1. Середній бал інвалідизації за шкалою EDSS в цій групі склав 3,0±0,2
бала.
У 40% пацієнтів визначались маркери одного з герпесвірусів. Практично з
однаковою частотою визначалась персистенція HHV-6 (15 %), EBV (13%) та
HSV1/2 (11%). CMV-інфекція зустрічалась лише у 1 % хворих. Більшість
обстежених хворих (60 %) мали персистенцією декількох герпесвірусів,
серед яких домінувало поєднання HSV1/2 + EBV (12 %) та HHV-6 + EBV (12
%). Також часто зустрічалось поєднання HSV1/2 + HHV-6 + EBV (11 %).
Набагато рідше зустрічались інші комбінації вірусів, як то HSV1/2+CMV (7
%), HSV1/2+HHV-6 (6 %), EBV+CMV (4 %), HSV1/2 + EBV+CMV (4 %),
HSV1/2+HHV-6+CMV (2 %) та HSV1/2 + HHV-6 + EBV+CMV (2 %). В подальшому
нами проводилось порівняння клініко-імунологічних особливостей між
групою хворих з активною герпесвірусною персистенцією (І група) та
хронічною герпесвірусною персистенцією (ІІ) група.
У 48 хворих визначалися у крові підвищені лише титри IgG, що давало нам
підстави думати про перенесену герпесвірусну інфекцію та її хронічну
персистенцію. Для виявлення активного вірусного процесу визначали титри
IgM або ДНК вірусів. Ознаки активної персистенції було виявлено у 24
хворих з підвищеними титрами IgG. 43 хворим було виконано діагностичну
люмбальну пункцію з метою визначення противірусних АТ та ДНК вірусів у
лікворі. У 25 хворих були ознаки персистенції герпесвірусів у
центральній нервовій системі (ЦНС). Позитивна ПЛР була визначена у 9
хворих, підвищення титрів IgG мали 16 хворих. У 18 з 43 хворих титри
антитіл у лікворі не були підвищені. Було визначено, що не завжди
активна персистенція вірусів у крові супроводжувалась їх активністю у
ЦНС і навпаки.
При оцінці функціональних систем за шкалою EDSS було виявлено, що
ступінь порушення функцій з боку чутливої сфери у хворих обох груп майже
не відрізнялись між собою (1,2±0,1 бала у хворих І групи та 1,1±0,2 бала
у хворих ІІ групи), координаторні порушення теж не мали суттєвої різниці
(1,4±0,1 бала у пацієнтів І групи, 1,2±0,1 у пацієнтів ІІ групи), але
бал порушення рухових функцій у хворих І групи був достовірно вищий
(2,3±0,1 бала), ніж у хворих ІІ групи (1,6±0,2 бала) (р=0,007). Середній
бал інвалідизації хворих І групи склав 3,14±0,1 бала, а хворих ІІ групи
– 2,8±0,1 бала (рi.
^
-
6
?
?
1/4
3/4
A
A
Ae
AE
E
Ue
TH
a
a
ae
ae
e
e
EEb
&
h2.uL-клітин у І (13,9±1,1 %) та ІІ (16,3±1,3 %) групах був нижчим за
нормальні показники (18,9±2,3 %), в І групі – вірогідно (р
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
