МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
МАРУЩАК Марія Іванівна
УДК 616.71:616.12-008.46]-085
Роль хронічної серцевої недостатності у розвитку остеопатій та їх
лікування
14.01.02 – внутрішні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Івано-Франківськ – 2007
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті ім.
І.Я. Горбачевського МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
АНДРЕЙЧИН Сергій Михайлович, Тернопільський державний медичний
університет ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, кафедра пропедевтики
внутрішньої медицини та фтизіатрії, завідувач кафедри.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, заслужений лікар України,
професор
ВОЛОШИН Олександр Іванович, Буковинський державний медичний університет,
МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, завідувач кафедри
доктор медичних наук, заслужений діяч науки і техніки України,
профессор
СЄРКОВА Валентина Костянтинівна, Вінницький національний медичний
університет ім.М.І.Пирогова, МОЗ України, кафедра факультетської
терапії, професор кафедри
Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія, МОЗ
України, кафедра госпітальної терапії № 1 і профпатології, м.
Дніпропетровськ
Захист відбудеться “11” травня 2007 р. о 1300 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 Івано-Франківського державного
медичного університету (76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківського
державного медичного університету (76018, м. Івано-Франківськ, вул.
Галицька, 7).
Автореферат розісланий “5”квітня_2007 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, професор
О.І. Дєльцова
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Протягом останніх десятиріч перше місце в структурі
смертності населення, у тому числі і працездатного віку, посідають
серцево-судинні захворювання, насамперед ішемічна хвороба серця,
гіпертонічна хвороба, кардіоміопатії (Боднар Л.В., 2005). На сьогодні в
розвинених країнах на різні форми ішемічної хвороби серця поряд із
гіпертонічною хворобою припадає майже 53 % смертей, викликаних серцевою
патологією (Коновалов С.В., Сєркова В.К., 2005, Ольбинская Л.И. и
соавт., 2000). При цьому ішемічна хвороба серця є основною в розвитку
хронічної серцевої недостатності (ХСН) (Никифоров В.С. и соавт., 2005,
Ansari M., 2003). За результатами Фремінгемського дослідження, наявність
ХСН підвищує ризик раптової смерті в 6-9 разів (Гуревич М.А., 2005).
Біля 50 % хворих на ХСН вмирає раптово, часто на фоні задовільного
клініко-функціонального стану (Воронков Л.Г. и соавт., 2005). Аналіз
причин смерті від ХСН, згідно з результатами міжнародного
багатоцентрового дослідження MERIT-HF (1999), показує, що частота
випадків смерті від прогресуючої серцевої недостатності збільшується з
ризиком важкості ХСН: з 12 % при II функціональному класі до 29 % при
III і до 56 % при IV функціональних класах. Зниження якості життя у
хворих на ХСН за Міннесотським опитувальником – Minnesota Living with
Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), у більшій мірі залежить від
вираження клінічних ознак декомпенсації даної патології, що зумовлене
обмеженням трудової діяльності, зменшенням активності в повсякденному
житті, а на пізніх етапах – значним зниженням усіх параметрів якості
життя (Гельцер Б.И. и соавт., 2002, Недошивин А.О. и соавт., 2000).
З іншого боку, в останні десятиріччя особливого значення набуває
проблема остеопорозу (ОП), який, поряд із інфарктом міокарда, інсультом,
раком і раптовою смертю, посідає провідне місце в структурі
захворюваності й смертності населення (Поворознюк В.В., 2000, 2002,
Riggs B.L., 1995). Це, насамперед, пов’язано зі збільшенням середньої
тривалості життя, переважанням у популяції людей літнього й старечого
віку, зокрема кількості жінок у постменопаузальному періоді життя, що
надає особливого медико-соціального значення даній патології. Оцінка
світової тенденції показує, що постаріння популяції приведе до вдвічі
більшої частоти остеопоротичних переломів стегна за період з 2005 до
2050 років (Поворознюк В.В., 2002, Бурмак Ю.Г. и соавт., 2002).
Отже, як ХСН, так і ОП, наслідками яких є відповідно серцево-судинні
катастрофи і переломи кісток, суттєво знижують якість життя, зумовлюють
інвалідизацію і передчасну смерть (Нейко Є.М., Головач І.Ю., Митник
З.М., 2001, Волошин О.І., Лаврусевич К.О., 2004). Останні роки в
літературі активно обговорюється спільність деяких ланок ОП і
серцево-судинних захворювань. Так, існує гіпотеза, згідно з якою
атеросклероз, гіпертонічна хвороба і ХСН належать до так званих
“кальційдефіцитних” хвороб внаслідок дефіциту кальцію і вітаміну D3
(Elizabeth S., Donna M., 1997).
Відомо, що атеросклеротичне ураження судин часто ускладнюється
кальцифікацією атеросклеротичної бляшки, що підвищує ризик інфаркту
міокарда. Проведені дослідження довели, що у хворих із ОП кальцифікація
аорти виникає частіше, ніж в осіб із нормальною мінеральною щільністю
кісткової тканини (МЩКТ). Це підтверджує, що саме дефіцит кальцію є
спільним механізмом, що, з одного боку, зумовлює зниження кісткової
мінералізації, а з іншого, ектопічну кальцифікацію стінки судин
(Насонов Е.Л., 1999, Бесага Є.В., 2004).
Значна розповсюдженість ХСН та остеодефіцитних станів серед населення,
особливо літнього й похилого віку, досить часте їх поєднання, недостатня
кількість досліджень по впливу серцевої недостатності на метаболізм
кісткової тканини та їх неоднозначність обумовлюють актуальність теми
дисертаційного дослідження. Актуальність роботи полягає також у розробці
диференційованого лікування в умовах поєднання ХСН та остеодефіциту та в
удосконаленні профілактики і лікування остеопенічних змін у хворих на
ХСН на фоні ІХС з урахуванням клінічного перебігу ХСН, синдрому
ендогенної інтоксикації та кальцій-фосфорного обміну.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи Тернопільського
державного медичного університету ім. І.Я.Горбачевського “Вдосконалення
методів діагностики, лікування і профілактики остеопорозу” (державний
реєстраційний № 0101U001318). Дисертантка є виконавцем фрагменту
вказаного дослідження.
Мета і завдання дослідження – підвищити ефективність профілактичних і
лікувальних заходів у хворих на ХСН з систолічною дисфункцією стосовно
остеодефіцитних станів на основі встановлення особливостей змін МЩКТ з
урахуванням клінічного перебігу ХСН, синдрому ендогенної інтоксикації та
кальцієво-фосфорного обміну і розробки рекомендацій щодо застосування
комбінованого препарату кальцію з вітаміном D3 та кальцитоніну.
Завдання дослідження:
Вивчити частоту формування остеопатій при ХСН, залежно від стадії
недостатності, віку і статі пацієнта .
Вивчити стан кальцієво-фосфорного гомеостазу у хворих на різних стадіях
ХСН з нормальною кістковою тканиною і за умов остеодефіцитних станів
відповідно до віку, статі та тривалості захворювання.
Вивчити інтенсивність та особливості проявів ендогенної інтоксикації за
різної глибини остеопенічного синдрому та стадії серцевої недостатності.
Оцінити вплив стандартної терапії на МЩКТ у хворих на ХСН із врахуванням
показників ендогенної інтоксикації та кальцієво-фосфорного обміну.
Розробити рекомендації щодо застосування комбінованого препарату кальцію
з вітаміном D3 та кальцитоніну в профілактиці та лікуванні остеопенії та
ОП на фоні ХСН зі встановленням їх впливу на стан МЩКТ.
Об’єкт дослідження – хворі з ішемічною хворобою серця, ускладненою ХСН,
і практично здорові люди.
Предмет дослідження – МЩКТ у хворих на ХСН, вплив на неї різних чинників
і медикаментозна корекція.
Методи дослідження. Хворим на ХСН проводилося стандартизоване клінічне
обстеження; вивчення структурно-функціонального стану кісткової тканини
за допомогою двофотонної рентгенівської денситометрії, активності
метаболізму сполучної тканини шляхом визначення загальної лужної
фосфатази, кальцієво-фосфорного обміну за рівнем кальцію, фосфору в
сироватці крові, виявлення прямих ознак ендотоксикозу у хворих за
вмістом молекул середньої маси (МСМ) у плазмі крові, рівень ендогенної
інтоксикації за адсорбційною здатністю еритроцитів.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в Україні у хворих на ХСН
вивчено стан МЩКТ осьового скелета та стегнової кістки методом
двофотонної рентгенівської денситометрії та проведено аналіз змін
кісткової тканини залежно від ступеня остеодефіциту та стадії серцевої
недостатності.
Встановлено, що у хворих на ХСН компактна кісткова тканина є більш
міцною, ніж губчаста, щодо прогресування остеодефіциту як у чоловіків,
так і в жінок. У цілому, виявлені основні тенденції до зниження МЩКТ при
прогресуванні ХСН спостерігаються як у поперековому відділі хребта, так
і в стегновій кістці. Відмічено ряд особливостей зниження кісткової
мінералізації в осіб різної статі, хворих на ХСН: по-перше, початкова
втрата МЩКТ в чоловіків відбувається в стегновій кістці, тоді як у жінок
дегенерація кісткової тканини – одночасно як у поперекових хребцях, так
і в стегновій кістці; по-друге, у жінок досліджувані показники
мінералізації кісток нижчі, ніж у чоловіків; по-третє, найменші
параметри МЩКТ в осіб обох статей виявлено в трикутнику Варда, найвищі –
у ділянках із переважанням компактної кісткової тканини.
Обґрунтована доцільність проведення профілактики і лікування
остеодефіцитних станів у хворих на ХСН шляхом приєднання до стандартної
терапії препаратів кальцію з вітаміном D3 та міакальцику. Встановлено,
що запропоновані методи корекції зменшеної МЩКТ у випадках остеопеній та
ОП попереджують наступне зниження кісткової мінералізації і сприяють
значному підвищенню міцності кістки. Ці заходи зменшують ризик
виникнення переломів у хворих на ХСН, що покращує якість життя таких
пацієнтів.
Практичне значення одержаних результатів. На підставі спостережень за
хворими з ХСН на фоні ішемічної хвороби серця, комплексного аналізу
стану МЩКТ з урахуванням показників ендогенної інтоксикації та
кальцієво-фосфорного обміну визначені чинники розвитку остеодефіцитних
станів за умов вказаної патології та обґрунтована необхідність
використання методу двофотонної рентгенівської денситометрії для оцінки
структурно-функціонального стану кісткової тканини і верифікації глибини
її змін із метою діагностики остеопеній та ОП, а також оцінки
ефективності лікувальних заходів.
Апробовано методику профілактики і лікування остеопеній та ОП у хворих
на ХСН із використаням кальцеміну-адванс й міакальцику та оцінено їх
високу ефективність.
Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного
дослідження впроваджено в лікувально-діагностичну роботу терапевтичного,
ревматологічного відділень Тернопільської комунальної міської лікарні №
2, а також терапевтичного і кардіологічного відділень центральних
міської й районної лікарень м. Рівне. Теоретичні дані використовуються
в педагогічному процесі кафедр пропедевтики внутрішньої медицини та
фтизіатрії і внутрішньої медицини з імунологією та алергологією
Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я.
Горбачевського, медичного інституту Сумського державного університету,
м. Суми.
Особистий внесок здобувача. Автором дисертації самостійно проведено
патентний пошук, аналіз літературних джерел, загальноклінічне
обстеження, додаткове опитування з метою виявлення симптомів ураження
кісткової системи, визначення рівня ендогенної інтоксикації, кальцію,
фосфору і лужної фосфатази в сироватці крові, а також лікування хворих.
Структурно-функціональний стан кісткової тканини в хворих на ХСН
досліджено в співпраці з консультативно-лікувальним центром. Дисертант
самостійно здійснила статистичну обробку та аналіз результатів
дослідження, оформила дисертаційну роботу, підготувала до друку
результати дослідження.
Апробація результатів дисертації. Результати наукового дослідження
апробовано на VIII, IX, X Міжнародних конгресах студентів і молодих
вчених та XLVIII, XLVIV підсумкових науково-практичних конференціях
“Здобутки клінічної і експериментальної медицини”, Всеукраїнській
науково-практичній конференції “Здобутки та перспективи внутрішньої
медицини”, м. Тернопіль, Міжнародному форумі “Кардіологія вчора,
сьогодні, завтра”, м. Київ.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 18 наукових праць, із
них: 9 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (дві без
співавторів), 6 – в матеріалах і тезах конференцій, видано 1
деклараційний патент на корисну модель № 21349U і 2 інформаційні листи.
Обсяг і структура дисертації. Робота викладена українською мовою на 138
сторінках основного тексту і складається зі вступу, огляду літератури,
опису об’єкту та методів дослідження, двох розділів власних досліджень,
висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який
містить 255 джерел (129 вітчизняних і 126 зарубіжних авторів).
Дисертаційна робота ілюстрована 55 таблицями і 10 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та та методи дослідження. За темою роботи проведено обстеження
та лікування 137 хворих на ХСН на фоні ішемічної хвороби серця, які
знаходилися на стаціонарному лікуванні в терапевтичному відділенні
Тернопільської міської клінічної лікарні № 3 та амбулаторному
спостереженні в Тернопільських міських поліклініках № 2 і № 3 впродовж
2003-2006 років.
Для постановки діагнозу використовували рекомендації Української
асоціації кардіологів із діагностики, лікування і профілактики ХСН
(Київ, 2002, 2006). Для об’єктивного підтвердження ХСН всім хворим
проводили ехокардіографію. Фракцію викиду лівого шлуночка поділяли на
нормальну (понад 45%) та знижену (45% і менше), що свідчила про
систолічну дисфункцію. Для визначення функціонального класу серцевої
недостатності користувалися тестом шестихвилинної ходьби.
В обстеження не включались особи, в яких були виявлені захворювання, що
могли б самостійно вплинути на процес кісткового ремоделювання, зокрема,
із ендокринною патологією, хронічними обструктивними захворюваннями
легень, запальними процесами, виразковою хворобою шлунка і
дванадцятипалої кишки, жовчокам’яною і сечокам’яною хворобами,
захворюваннями нирок, печінки, онкологічною патологією. Також у
дослідження не входили пацієнти, що приймали лікарські препарати, які б
могли вплинути на достовірність результатів.
Серед хворих на ХСН було 62 (56,4%) жінки і 75 (43,6%) чоловіків, у віці
від 40 до 71 року. Середній вік становив (57,06(1,39) років. У 16,2%
обстежених пацієнтів виявлена супутня патологія: у 7,2% випадків –
хронічний необструктивний бронхіт, у 3,8% – хронічний гастрит, у 5,2% –
деформуючий артрит. Усі захворювання були в стадії ремісії.
Стандартна терапія хворих на ХСН включала застосування інгібітора
ангіотензин-перетворюючого ферменту (еналаприл), Я-адреноблокатора
(карведилол), діуретика (фуросемід), серцевого глікозида (дигоксин)
згідно з рекомендаціями Української асоціації кардіологів із
діагностики, лікування і профілактики ХСН (Київ, 2002, 2006). Терапія
пацієнтів була максимально стандартизована. До початку обстеження хворі
не отримували антирезорбтивних препаратів для профілактики і лікування
ОП.
Крім застосування загальноприйнятих методів обстеження, досліджували
структурно-функціональний стан кісткової тканини і ступінь остеопенічних
змін за допомогою двофотонного рентгенівського абсорбціометра DPX(A
фірми “Lunаг Соrр.” (США), вивчали ендогенну інтоксикацію, вміст
кальцію, фосфору, лужної фосфатази в сироватці крові хворих на ХСН.
Для виявлення змін МЩКТ в поперековому відділі хребта і проксимальному
відділі правої стегнової кістки було обстежено 131 хворого віком від 42
до 71 року. Проводився аналіз показників денситометрії хребців L1–L4 та
шийки, трикутника Варда і великого вертлюга стегнової кістки. Усі
пацієнти були поділені на чотири групи відповідно до стадії серцевої
недостатності.
У першу групу, з ішемічною хворобою серця без ХСН, ввійшло 7,6%
чоловіків і 8,4% жінок. Середній вік чоловіків складав (53,6±1,3) року,
жінок – (57,45±2,85) року. Клінічна характеристика хворих 1-ї групи
полягала в наступному: тривалість захворювання коливалась від 2 до 8
років, основним захворюванням переважно була стабільна стенокардія
напруги, індекс маси тіла статистично достовірно перевищував показники
контрольної групи.
У другу групу з ХСН I стадії ввійшов 41 хворий: 17,6% чоловіків і 13,7%
жінок. Середній вік чоловіків складав (56,05±1,68) року, жінок –
(58,11±2,09) року. Тривалість захворювання коливалась від 2 до 15 років,
основним захворюванням переважно був постінфарктний кардіосклероз і
стабільна стенокардія напруги, індекс маси тіла статистично достовірно
перевищував показники контрольної групи і відповідав показникам
надлишкової ваги тіла.
У третю групу з ХСН II-А стадії ввійшло 54 хворих: 25,2% чоловіків і
16,0% жінок. Середній вік чоловіків складав (57,91±9,30) років, жінок –
(63,10±1,45) років. Тривалість захворювання коливалась від 2 до 20
років, основним захворюванням переважно був постінфарктний та
атеросклеротичний кардіосклероз, індекс маси тіла статистично достовірно
перевищував показники контрольної групи.
Четверту групу з ХСН II-Б стадії склали 15 осіб: 6,9% чоловіків і 4,6%
жінок. Середній вік чоловіків становив (58,70±2,24) року, індекс маси
тіла – (25,84±1,08) кг/м2, достовірно не перевищував показники
контрольної групи – (24,27±0,50) кг/м2. Середній вік жінок складав
(65,67±3,37) року, індекс маси тіла не виходив за межі показника
контрольної групи і становив (23,90±1,78) кг/м2 (р>0,05). Тривалість
захворювання хворих четвертої групи коливалась від 4 до 20 років,
основним захворюванням переважно був постінфарктний та атеросклеротичний
кардіосклероз.
При оцінці отриманих даних не виявлено достовірної статистичної
відмінності між чоловіками і жінками, хворими на ХСН різних стадій, за
антропометричними характеристиками, тому вони є репрезентативними для
статистичного порівняння.
Із метою аналізу динаміки змін показників ендогенної інтоксикації в
хворих на ХСН різних стадій відповідно до статі, тривалості захворювання
й глибини остеодефіциту, було обстежено 87 пацієнтів обох статей з
ішемічною хворобою серця, що ускладнена серцевою недостатністю. У 17,24%
осіб діагностовано ішемічну хворобу серця без серцевої недостатності, у
29,89% – ХСН I стадії, у 39,08% – II-А і в 13,79% – II-Б стадій.
Відповідно до вказаних стадій ХСН чоловіків і жінок було 8 і 7, 15 і 11,
24 і 10, 7 і 5. Контрольну групу склали 20 здорових осіб такого ж віку.
Для виявлення ендотоксемії в хворих визначали рівень МСМ у плазмі крові
при довжині хвиль 254 та 280 нм за методикою, описаною Габріеляном М.І.
та співавт. (1984,1985). Для оцінки ендотоксикозу визначали рівень
сорбційної здатності мембран еритроцитів за А.А.Тогайбаєвим (1988).
Дослідження кальцію, фосфору й лужної фосфатази проводили в групах
хворих залежно від статі, глибини остеодефіциту, тривалості ХСН, її
стадії для встановлення значущості цих показників для прогнозування
клінічного перебігу даного захворювання. Було обстежено 91 пацієнт обох
статей: 59,34% чоловіків і 40,66% жінок, віком від 40 до 70 років. У
18,68% осіб діагностовано ішемічну хворобу серця без ХСН, у 27,47%
хворих – I, у 38,46% – II-А і в 15,39% – II-Б стадій. Контрольну групу
складали 20 практично здорових осіб. Дослідження концентрації кальцію,
фосфору, лужної фосфатази в сироватці крові проводили за допомогою
стандартних наборів фірми “LACHEMA”(Чехія).
Для вивчення впливу кальцеміну-адванс та міакальцику на стан кісткової
тканини, хворі були розподілені наступним чином: до першої групи (12
осіб) входили хворі з нормальною мінералізацією кістки, медикаментозна
терапія яким здійснювалася лише у вказаному загальноприйнятому об’ємі.
Друга група пацієнтів (13) отримувала те ж лікування, що й перша, проте
в них МЩКТ характеризувалась остеопенічними змінами.
Третій групі хворих (15) зі зниженим вмістом мінералів у кістці, крім
стандартної терапії, призначали комбінований препарат кальцію з
вітаміном D3 – кальцемін-адванс. Терапію кальцеміном-адванс проводили
протягом 3 міс по 1 табл. 2 рази на добу, після чого здійснювали
клінічний огляд пацієнтів та оцінку дієвості препарату. Одним із
перспективних напрямів профілактики й лікування остеодефіцитних станів є
використання активних метаболітів вітаміну D (Нейко Є.М., Головач І.Ю.,
2000).
Четверта група спостереження отримувала таке ж лікування, що й третя,
але зміни кісткової тканини відповідали ОП.
П’ята група хворих (9) із діагностованим ОП приймала ті ж засоби, що й
четверта, та препарат кальцитоніну (міакальцик). Міакальцик (кальцитонін
лосося, Швейцарія) призначали за схемою, залежно від ступеня
остеодефіцитних змін (по 100 МО/добу внутрішньом’язово через день
протягом першого міс, по 200 МО/добу щоденно інтраназально – другий і
третій міс). Паралельно хворі отримували препарати кальцію –
кальцемін-адванс по 1 табл. 2 рази на добу протягом 3 міс. Ефективність
терапії з застосуванням остеотропних препаратів оцінювали через
3 міс.
Цифрові дані результатів лабораторних досліджень оброблені методом
варіаційної статистики. Статистична обробка цифрового матеріалу
виконувалась за допомогою прикладних програм математичних електронних
таблиць Excel з використанням персонального комп’ютера Pentium-IV.
Результати дослідження, їх аналіз та обговорення. Проведені дослідження
показали, що у хворих кальцій-фосфорний обмін і активність лужної
фосфатази не залежать від статі, стадії ХСН, тривалості захворювання і
ступеня остеодефіциту, а їх рівень вірогідно не відрізняється від
показників контрольної групи.
У всіх пацієнтів, незалежно від статі, стадії, тривалості хвороби і
ступеня остеодефіциту, спостерігалося вірогідне збільшення рівня
ендогенної інтоксикації в порівнянні зі здоровими людьми (рJA
J„THaaeeei?oA
Ae
AE
i
i
?
A
Ae
AE
?
Oe07J
Oe07J
Oe07J
&
O1/21/21/2E1/2E1/21/2
Aсіх хворих, тобто кістка в цій ділянці залишається повноцінною.
Аналіз денситометричних параметрів у поперековому відділі хребта і
проксимальному відділі стегнової кістки в трьох вікових групах показав,
що хоча показники з віком зменшуються, але достовірної відмінності між
групами нема, окрім вірогідного зниження МЩКТ в трикутнику Варда після
50 років (р0,05).
Представлені результати свідчать, що стандартна терапія, спрямована на
ліквідацію симптомів ХСН, сприяє позитивній динаміці ендогенної
інтоксикації в пацієнтів, як на тлі стандартного, так і
остеопротективного лікування. Параметри ендогенної інтоксикації
знижувались у хворих на ХСН I і II-А стадій у процесі стандартної
медикаментозної терапії (р
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
