АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ
Микита Мирослав Васильович
УДК 618.14-006.3.04-08-037
Стан неоангіогенезу сарком матки – прогноз і тактика лікування
14.01.07 – онкология
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2007
Дисертацією є рукопис,
Робота виконана в Інституті онкології АМН України.
Наукові керівники: доктор медичних наук, професор
Воробйова Люся Іванівна
керівник відділу
онкогінекології
Інститут онкології
АМН України
доктор медичних
наук, професор
Галахін Костянтин
Олександрович
керівник відділу
патологічної анатомії
Інститут онкології
АМН України
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Шляховенко
Володимир Олексійович,
керівник відділу
ензимології пухлин
Інститут
експериментальної патології,
онкології і
радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України
доктор медичних
наук, професор
Гичка Сергій
Григорович,
завідувач кафедри
патологічної анатомії
Медичний інститут
УАНМ
Захист відбудеться 26 вересня 2007 р. о ___13__ годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН
України (03022, м.Київ, вул. Ломоносова 33/43)
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН
України ( 03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43)
Автореферат розісланий 25.08.2007 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук Родзаєвський С.О.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність роботи. Саркоми матки (СМ) – гетерогенна група злоякісних
уражень неепітеліальної природи, які на відміну від карцином матки
епітеліального генезу, мають найгірший прогноз з летальністю більшості
хворих протягом перших двох років після встановлення діагнозу (Воробйова
Л.І., 2000). За узагальнюючими епідеміологічними даними Національного
інституту раку США, станом на 2003 р. у світі СМ складають біля 1% від
всіх пухлин жіночих статевих органів і від 2 до 5% серед усіх злоякісних
пухлин матки, в Україні СМ складають від 0,4 до 8% відносно раку
ендометрія (Воробйова Л.І. з співав. 2006).
Виходячи з раритетності СМ – недостітній клінічний досвід є головною
причиною невдалих результатів лікування. Малочисельні публікації
українських та зарубіжних клініцистів з проблеми СМ, як правило, мають
фрагментарний та констатуючий характер щодо високої летальності та
короткочасної виживаності. Ці показники обговорюються з врахуванням
обсягів хірургічного лікування (ХЛ), використання променевої терапії
(ПТ) і/або хіміотерапії (ХТ) на прикладах лейоміосаркоми (ЛМС),
ендометріальної стромальної саркоми (ЕСС), карциносаркоми матки (КСМ)
але без подальших пропозицій щодо покращення результатів лікування
(Яринич В.І. з співавт. 2001: Вакулюк А.П., Комиссаренко Н.И., 2004;
Oliva E. et al. 1999; Dem A. et al. 2000; Haberal A. et al. 2003 та
ін.). Молекулярно-генетичні аспекти щодо виникнення СМ при ідентифікації
локусів пошкоджень хромосом пухлинних клітин (Fuji H. et al. 2000; Hu J.
et al. 2003; та ін.) залишаються поки що лише теоретичними розробками.
Незважаючи на неоднорідність нозологічних форм СМ, тактика лікування
хворих на теренах СНД залишається принципово однаковою: екстирпація
матки з додатками, а у випадках поширення пухлинного процесу на шийку
матки або при первинній локалізації СМ у шийці матки – видалення
верхньої третини піхви, параметрію та паракольпію, висічення
кардинальних і сакрально-маткових зв’язок для запобігання розвитку
місцевих рецидивів (Бохман Я.В., 1989, 2002). Проблема вибору тактики
хірургічного та терапевтичного лікування хворих на СМ у разі виникнення
рецидивів у куксі шийки матки також залишається складною, однак з
приорітетом виконання повторних оперативних втручань (Семикоз Н.Г. з
співат. 2006).
Виходячи з поширеного серед лікарів уявлення про фатальність СМ,
пов’язаних з їх природньою резистентністю до протипухлинної терапії,
доцільність використання ПТ і/або ХТ в багатьох спеціалізованих закладах
країни вважається малоперспективним. Проблема лікування хворих на СМ
ускладнюється невизначеністю вирішальних факторів прогнозу. Залишаються
традиційними такі прогностичні чинники: вік пацієнток, розмір пухлини,
кількість патологічних мітозів, обсяги хірургічних втручань (Ямчук М.М.,
2003; Ensinger F., Weiss S., 1983; El Husseiny G. et al. 2002; та ін).
Такий підхід є консервативним і потребує пошуку нових прогностичних
факторів, що мають вирішальний вплив на визначення тактики лікування
хворих на СМ. Виходячи з концепції Фолкмана (Folkman, 1971, 1972, 1997,
2000) привертає особливу увагу фактор неоангіогенезу, оскільки злоякісні
пухлини завдяки розвитку власних мікросудин, набувають перманентного
васкулярно-трофічного забезпечення, яке підтримує метаболізм,
проліферацію пухлинних клітин, тобто сприяє пухлинній прогресії. Тому,
на власну думку, встановлення щільності васкуляризації СМ при
дослідженні біопсійного та операційного матеріалу як стану гіпер-, або
гіповаскулярізації, дозволить не тільки прогнозувати перебіг хвороби, а
і визначати доцільність антиангіогенної терапії (ААТ).
Така клінічна доцільність вже встановлена у хворих на рак органів
репродуктивної системи, зокрема молочної залози, матки, яєчників (Лісняк
І.О., 2004; Лукашина М.И. с соавт. 2003; Hesley M. et al. 2000;
Linderholm et al. 2000; Kinoshita I. et al. 2001; Shaarawy et al. 2001;
Berns E. et al. 2003; та ін). Показанням для призначення ААТ у таких
хворих є високі рівні концентрації у сироватці крові VEGF (vascular
endothelial growth factor). У той же час, актуальне питання щодо
використання ААТ при комплексному лікуванні хворих на СМ з врахуванням
нозологічних їх форм, залишається відкритим, що стало підставою для
обрання теми дисертаційного дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана в рамках планової НДР науково-дослідного відділу
онкогінекології Інституту онкології АМН України “Вивчення віддалених
результатів терапії хворих на злоякісні новоутворення геніталій після
застосування органозберігаючих методів та заощадливих програм лікування”
(2004-2005 р.р.) № держреєстрації 01 04U003209.
Мета роботи – оцінити вплив стану неоангіогенезу сарком матки на
особливості перебігу хвороби та ефективність методів лікування.
Завдання дослідження:
Встановити прогностичне значення фактору неоангіогенезу СМ в залежності
від їх основних нозологічних форм після хірургічного лікування.
Встановити прогностичну роль фактору неоангіогенезу СМ після
хірургічного лікування та ад’ювантної хіміо-, та променевої терапії.
Визначити ступені впливу стану неоангіогенезу СМ (гіпер-,
гіповаскулярізація) на перебіг хвороби з розробкою показань щодо
застосування ААТ.
Об’єкт дослідження – хворі на СМ за основними нозологічними формами
(ЛМС, АЛМС, ЕСС, ЕСМ, КСМ).
Предмет дослідження – стан неоангіогенезу і його вплив на прогноз
хвороби та тактику лікування.
Методи дослідження – клінічні, гістологічні, імуногістохімічні,
математичні.
Наукова новизна одержаних результатів.
Вперше на підставі інтегрального (клініко-морфологічного) аналізу даних
історій хвороб за основними нозологічними формами (ЛМС, АЛМС, ЕСС, ЕСМ,
КСМ) визначена ефективність лікування хворих при застосуванні ХЛ, ПТ,
ПХТ.
Вперше встановлена нова патогенетична ланка перебігу СМ – стан
неоангіогенезу, який при АЛМС, ЕСС, і КСМ є розвиненим
(гіперваскулярізація) і стає вирішальним прогностичним фактором
агресивного перебігу хвороби.
Вперше встановлено, що для ЛМС і ЕСМ є більш притаманним стан
гіповаскуляризації, що є відносно сприятливим прогностичним фактором
перебігу хвороби.
Практичне значення отриманих результатів.
Встановлення особливостей стану неоангіогенезу СМ при дослідженні
біопсійного та операційного матеріалу дозволяє на підставі наукового
обгрунтованих алгоритмів перебігу хвороби, що створені для окремих
нозологічних форм (ЛМС, АЛМС, ЕСС, ЕСМ, КСМ), визначати спупені
щільності новоутворених мікросудин в пухлині за критерієм гіпер- або
гіповаскулярізації. Такий підхід дозволяє індивідуалізувати тактику
викоритання сучасних антиангіогенних препаратів у мультимодальному
лікуванні хворих на СМ за їх клінічною доцільністю (показаннями) перед
ХЛ або після нього в сполученні з ПХТ.
Особливий внесок здобувача
Здобувачем особисто створена інформаційна комп’ютерна база даних хворих
на СМ, які знаходились на стаціонарному лікуванні у відділі
онкогінекології ІО АМНУ (1976-2001 р.р.) за основними нозологічними
формами – ЛМС, АЛМС, ЕСС, ЕСМ, КСМ. На підставі власно проведеного
аналізу даних архівних історій хвороб враховані особливості
анамнестичних та клінічних даних, зроблена оцінка результатів
хірургічного та терапевтичних методів протипухлинного лікування,
виконано співставлення з морфологічними діагнозами, що дозволило автору
узагальнити результати клініко-морфологічних досліджень, з’ясувати роль
та патогенетичне значення стану неоангіогенезу у перебігу СМ. З боку
здобувача не були використані ідеї інших співавторів та результати їх
досліджень. Самостійно написані всі розділи дисертаційної роботи,
підготовлені матеріали публікацій.
Апробація результатів дисертації
Матеріали дисертаційного дослідження висвітлені та отримали позитивну
оцінку на науково-практичній конференції акушерів та гінекологів України
(Одеса, 2004), науково-практичній конференції онкологів України “Сучасні
засоби супроводу в комплексному лікування онкологічних хворих”
(Тернопіль, 2004), ХІ з’їзд онкологів України (Судак, 2006), засіданні
проблемної комісії “Злоякісні новоутворення” ІО АМНУ (Київ, 2006),
міжвідомчої проблемної комісії “Злоякісні новоутворення” МОЗ і АМН
України (Донецьк, 2006), засіданні Вченої ради ІО АМНУ (Київ, 2006).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 робіт, включаючи 3 статті
в журналах фахових наукових видань, визначених переліком ВАК України, 1
тези, отримано 1 патент на винахід.
Структура дисертації. Дисертацію викладено українською мовою на 114
сторінках (ком’ютерний друк). Робота складається з вступу, розділу
“Огляд літератури” з чотирма підрозділами, розділу “Результати власних
досліджень” з шістьма підрозділами, розділу “Аналіз та узагальнення
результатів досліджень”, висновків, бібліографічного списку наукової
літератури, що налічує 209 наукових праць, включаючи 148 джерел
дальнього зарубіжжя. Дисертація ілюстрована 23 кольоровими фотографіями,
містить 17 таблиць, 3 схеми.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал та методи дослідження. Відповідно до мети і завдань роботи
клінічний матеріал власних досліджень СМ за ретроспективним аналізом
історій хвороб ІО АМНУ за 26-річний період (1976-2001) склав 136 хворих
з відповідною морфологічною веріфікацією за гістологічною класифікацією
ВООЗ (2003). Згідно класифікації FIGO усі досліджені випадки СМ
відповідали І-ІІ стадіям розвитку пухлинного процесу. Розподіл хворих на
СМ за нозологічними формами представлено в табл.1.
Таблиця 1.
Розподіл хворих на саркоми матки
СМ Кількість випадків абс.ч (%)
ЛМС (включно з АЛМС) 53 (38,9)
ЕСС (включно з ЕСМ) 54 (39,8)
КСМ 29 (21,3)
Примітка: До дослідженого масиву не включені поодинокі випадки
гетерологічних СМ, що містили осередки хрящу, кістки, смугастих м’язів,
жиру.
Виходячи з різноманітної інфраструктури гомологічних форм СМ, доцільно
вказати на особливості їх гістогенезу. ЛМС походить з гладких м’язевих
клітин міометрію, АЛМС – з гладких м’язевих клітин судин міометрію, ЕСС
– з стромальних клітин ендометрію (переважно екзофітний ріст), ЕСМ –
різновид ЕСС (переважно ендофітний ріст по лімфатичним судинам строми
міометрію), КСМ – з клітин мезенхіми та епітелію.
Заслуговують на увагу дані щодо частоти виникнення СМ за віковими
категоріями хворих (табл.2).
Таблиця 2.
Розподіл хворих на саркоми матки залежно від віку
Роки життя
Кількість хворих абс.ч. (%)
ЛМС
(n = 53) 27-35
36-45
46-55
56-83 5 (9,4)
18 (34,0)
13 (24,5)
17 (32,1)
ЕСС (включно ЕСМ)
(n = 54) 21-35
36-45
46-55
56-72 8 (14,8)
13 (24,1)
14 (25,9)
19 (35,2)
КСМ
(n = 29) 46-55
58-81 6 (20,7)
23 (79,3)
Найчастіше ЛМС виникають у хворих в пременопаузальному періоді (36-45
років), тоді як ЕСС і КСМ – в менопаузальному періоді з чіткою
тенденцією виникнення хвороби переважно у похилому та старечому віці.
В анамнезі хворих на СМ встановлені конкурентна та фонова патологія.
Так, серед 53 хворих на ЛМС рак молочної залози – (1,9%), рак язика –
(1,9%), мастопатія – (16,9%), кісти яєчників – (3,7%), фіброміома матки
– (15,1%). Серед 54 хворих на ЕСС (включно ЕСМ) рак яєчників – (1,8%),
злоякісний карциноїд підшлункової залози – (1,8%), мастопатія – (12,9%),
аднексит – (3,8%), фіброміома матки – (14,8%). Серед 29 хворих на КСМ
був зафіксований лише 1 випадок раку молочної залози – (2,9%), при
відсутності іншої патології за вищевказаною органною локалізацією, що
була притаманні хворим на ЛМС і ЕСС матки. Стає очевидним, що для хворих
на СМ, окрім КСМ, характерні асоційовані неоплазії органів
репродуктивної системи.
В залежності від основних методів протипухлинного лікування хворі на СМ
були розподілені наступним чином (табл.3).
Таблиця 3.
Розподіл хворих на саркоми матки залежно від методів лікування
СМ ХЛ ХЛ+ПТ ХЛ+ПХТ ХЛ+ПТ+ ПХТ
абс.ч. (%)
ЛМС
(n = 53) 18 (34,0) 6 (11,3) 15 (28,3) 14 (26,4)
ЕСС+ЕСМ
(n = 54) 14 (26,0) 7 (13,0) 11 (20,3) 22 (40,7)
КСМ
(n = 29) 4 (13,8) 5 (17,2) 6 (20,7) 14 (48,3)
Виходячи з даних цієї таблиці видно, що переважна частина хворих
отримала комбіноване лікування.
ХЛ – головний і першорядний метод лікування хворих на СМ і у всіх 136
випадках лікування починалось з оперативних втручань за принципом
радикалізму. Стандартним об’ємом операції була екстирпація матки з
придатками, а при поширенні пухлинного процесу на шийку матки – операція
Вертгейма.
Для підвищення абластики операцій виконувалось передопераційне
опромінення з двох відкритих полів (СОД – 30 Гр.), однак ПТ переважно
була застосована після ХЛ (СОД від 40 до 60 Гр.) з опроміненням органів
і тканин малого тазу.
В схемах післяопераційної (ад’ювантної) системної (в/в) ПХТ хворих на
СМ застосовано багато варіантів і оскільки проаналізовані історії хвороб
за значний період часу, то простежується певна еволюція “змін
приорітетів” при їх призначенні. Загальна тенденція виглядає наступним
чином: у 80-х роках переважно застосовувався карміноміцин, олівоміцин,
потім доповнюється вінбластином, вінкристином. З часом вони
замінюються на платидіам, циклофосфан. На межі двох сторіч найчастіше
застосовуються платиновмістні схеми ПХТ: при лікуванні хворих на ЛМС-
цисплатин, адріаміцин, циклофосфан; цисплатин, епозид, 5-фторурацил; у
хворих на ЕСС матки – цисплатин, метотрексат, доксорубіцин; цисплатин,
циклофосфан; у хворих на КСМ – карбоплатин, циклофосфан, 5-фторурацил;
карбоплатин, метотрексат, циклофосфан; карбоплатин, доксорубіцин,
циклофосфан; карбоплатин, етопозид, метотрексат; цисплатин,
адріабластин, циклофосфан; цисплатин, 5-фторурацил, циклофосфан.
Переважна більшість вказаних курсів ПХТ за тією чи іншою схемою
виконувалась, як правило, протягом 3-х тижнів (3-6 циклів).
Діагноз СМ у 136 хворих веріфіковано на підставі гістологічного
дослідження операційного матеріалу. При макроскопічному огляді та
препаровці пухлини вирізалось по одній тканинній пластинці з кожної зони
окремо (периферична, проміжна, центральна) з наступною їх фіксацією в
10% розчині нейтрального формаліну, подальшою проводкою та заливкою в
парафін за загальноприйнятою методологією. На санному мікротомі з
парафінових блоків виготовлялись гістологічні зрізи (товщина 5-7 мкм) за
таким принципом: 3 блока х 3 зони х 3 зріза з кожної зони = 27 зрізів.
Зрізи забарвлювались гематоксилін-еозином, пікрофуксином за ван Гізоном.
Для уточнювальної діагностики в окремих випадках додатково виготовлялись
зрізи з використанням методів імуногістохімії. Зокрема, застосовані МКАТ
для верифікації мезенхімального компоненту в СМ (СД 117/с-kit) і
віментин. Останній також поряд з СД-34 дозволяв селективно забарвлювати
ендотелій мікросудин СМ.
Кількісний підрахунок вмісту неартеріальних мікросудин
(венозні+лімфатичні) в СМ проведено за формулою:
СВП n1 + n2 + n3 ; де :
3
СВП – ступінь щільності васкулярізації пухлини; n1, 2, 3 – максимальна
кількість мікросудин в 1 полі зору мікроскопу (станд. зб. х 120)
відповідно в периферичній (n1), проміжній (n2), центральній (n3) зонах
пухлини. Така сукупна морфометрична інформація з трьох різних зон
анатомічних ділянок пухлини дозволяє отримати інтегрований показник
щільності вмісту мікросудин в СМ, що відповідає загальним принципам
морфометрії при проведенні кількісних досліджень в онкоморфології
(Галахін К.О. з співавт. 1998, 2004).
Морфологічний розділ досліджень проведено з використанням
світлооптичного мікроскопу “Рейхерт” (Австрія) з кольоровою
мікрофотоз’йомкою.
Результати досліджень ті їх обговорення.
В процесі виконання роботи завжди виникало головне питання: чому у
хворих на СМ злоякісний процес має альтернативний перебіг: у одних
пацієнток швидкий темп пухлинної прогресії, а у інших – повільний,
навіть до відсутності протягом декількох років після отриманого
лікування? При формуванні загального масиву досліджень всі хворі на СМ,
як вже вказувалось, при комплексному діагностичному обстеженні (УЗД, КТ)
відбирались для ХЛ без ознак метастазування, а первинна пухлина
знаходилась у межах тіла і/або шийки матки (І-ІІ стадія). Оперативні
втручання виконувались за принципом радикалізму та абластики; більшість
пацієнток потім отримували ад’ювантну ПТ і/або ПХТ, однак
непередбаченість клінічного перебігу захворювання після комбінованого
лікування призвела здобувача до пошуків біологічних особливостей СМ,
серед яких стан розвитку неоангіогенезу дає логічну відповідь щодо
з’ясування клінічних розбіжностей їх перебігу – від фатального до
сприятливого. В аспекті визначення прогнозу СМ доречно вказати, що такі
традиційні чинники як “патологічні мітози” та “апоптоз” є об’єктивними
для раку матки, а при саркоматозному її ураженні їх мікроскопічна
візуалізація вкрай ускладнюється, оскільки в гістологічних зрізах завжди
переважає “пучковість”, а не “клітинність” пухлинних структур, які дуже
часто є витягнутими та переплітаються між собою у хаотичних напрямках,
що не дає об’єктивної змоги провести відповідні кількісні підрахунки.
Навпаки, власні мікросудини СМ постійно візуалізуються, оскільки мають
просвіти, а у тих випадках коли осередки неоангіогенезу були
зародковими, то ендотеліальні скупчення або примітивні “паростки”
визначались на підставі МКАТ-позитивного імуногістохімічного
забарвлення.
За міжнародною гістологічною класифікацією пухлин жіночого статевого
тракту (ВООЗ, 2003) термін ЛМС матки використовується для саркоми, що
має міогенний генез, тобто походить з м’’зевих клітин ендометрію. Однак,
як свідчать результати проведених досліджень, ця хвороба може також
виникати з м’язевих клітин, що входять до складу судин міометрію. Такий
подвійний гістогенез виникнення ЛМС і АЛМС має принциповий клінічний
сенс щодо прогнозування ризику метастазування (патент України на
винахід) і дозволяє зрозуміти існуючі розбіжності у перебігу цієї
хвороби (табл.4).
Таблиця 4.
Летальність хворих на лейоміосаркому тіла матки
Тип пухлини Кількість хворих Кількість летальних випадків
(абс. ч. / %)
До 3-х
років Від 3 до 5
років Від 5 до 10
років 10 і понад років
ЛМС 32 3 (9,4%) 11 (34,4%) 7 (21,8%) 11 (34,4%)
АЛМС 21 17 (80,9%) 3 (14,3%) 1 (4,8%) 0,0 %
Отримані результати переконливо свідчать, що виділення серед ЛМС
окремого гістотипу – АЛМС не є штучним. Так, серед хворих на АЛМС, яким
притаманний стан гіперваскулярізації, летальні випадки трапляються
найчастіше до 3-х років – 81% пацієнток (проти 9,4% випадків смерті у
хворих на ЛМС), і тільки поодинокі хворі на АЛМС живуть від 3 до 5
років. Зафіксовано лише 1 випадок, коли хвора на АЛМС пережила 5 років.
Жодна хвора на АЛМС не дожила до 10 років, з дня операції. Протилежна
клінічна ситуація складається у хворих на ЛМС (притаманна помірна або
слабка васкулярізація). Тільки 3 пацієнтки померли протягом 3-х років з
дня операції проти 17 померлих хворих на АЛМС за той же час. В
подальшому кількість летальних випадків зростає й досягає певного піку в
строки 3-5 років, потім знижується до 7 летальних випадків, а при
досягненні терміну 10 років летальність знов підвищується до 11
випадків.
Таким чином, можна зробити суттєвий висновок про те, що перебіг хвороби
серед пацієнток на АЛМС – агресивний, швидкий, а у хворих на ЛМС –
навпаки, повільний, помірний. Однак, 10 і понад років не переживає жодна
пацієнтка з ЛМС або АЛМС. З’ясування причин летальності хворих на ЛМС і
АЛМС дозволяє звернути увагу на частоту метастазування (табл. 5).
Таблиця 5.
Частота метастазування у хворих на лейоміосаркому матки
Гістотип пухлини Загальна кількість хворих Кількість хворих з
метаста-зами Методи лікування (абс. ч../ %)
ХЛ ХЛ+ПТ ХЛ+ПХТ ХЛ+ПТ+ПХТ
ЛМС 32 5 (15,6%) 1 (3,2%) 2 (6,2%) 0 (0%) 2 (6,2%)
АЛМС 21 11 (52,3%) 6(28,6%) 2 (9,5%) 2 (9,5%) 1 (4,7%)
Частота метастазування у хворих на АЛМС (висока ступінь васкулярізації)
є значно вищою ніж у хворих на ЛМС (середня або низька ступінь
васкулярізації) після ХЛ. Однак, ПТ або ПХТ, що застосовуються як
ад’ювантні протипухлинні засоби після операцій окремо або у поєднанні,
фактично не запобігають розвитку метастазів.
На підставі узагальнюючих даних щодо з’ясування ролі та значення
“судинної компоненти” у хворих на ЛМС і АЛМС створена інтегрований
(клініко-морфологічний) алгоритм прогностичної оцінки перебігу хвороби
(табл. 6).
Таблиця 6.
Прогностичний алгоритм перебігу хвороби на лейоміосаркому матки
Стан неоангіогенезу пухлини на 1 поле зору мікроскопу при стандартному
збільшенні (х120) Ризик метастазу-вання Прогноз хвороби Виникнення
метастазів
Кількість судин Щільність
Кількість випадків абс. ч.(%) Строки виживаності
Понад 50 Висока (гіперваскуляризація) Високий Дуже поганий 10 (62,5%) До
3-х років
Від 20 до 50 Середня (помірна васкуляри-зація) Середній Поганий 4 (25%)
Від 3 до 5 років
Менше 20 Низька (гіповаску-ляризація) Низький Задовільний 2 (12,5%) Від
5 до 10 років
В практичному аспекті, якщо в патогістологічному висновку не тільки
виставляється морфологічний діагноз, а також вказується на стан
неоангіогенезу ЛМС або АЛМС, то лікар-онколог отримує важливу додаткову
інформацію щодо прогнозу хвороби та обрання подальшої тактики
післяопераційного лікування, зокрема доцільність призначення ААТ.
J
’
,Ae
?
Ae
Ae
„@
^„@
Oe0”yO
Oe0”yO
Oe0”yO
Oe0”yO
?F????%?
?
?F????%?
?
?F????%?
?
“‘v‘Ue?TFVFXFZF\FrFOFiF”¤x¤oooo????eeeeeTHNNN
!
*Y,Y4Y:YTYpY?YC66666
!
!
!
у матки по сполучнотканинним перетинкам міометрію та лімфатичним
судинам, що знаходяться в його стромі. Встановлено, що на відміну від
екзофітної ЕСС – ендофітна ЕСМ має низький потенціал неоваскулярізації.
Проаналізована ефективність методів протипухлинного лікування за
критерієм “летальність” (табл. 7, 8).
Таблиця 7.
Ефективність лікування хворих на ендометріальну стромальну саркому матки
Методи
лікування Летальність хворих, абс. ч. (%)
До 3-х років Від 3 до 5 років Від 5 до 10 років
ХЛ 3 (8,6) 3 (8,6) 1 (2,8)
ХЛ+ПТ 4 (11,4) 2 (5,7) 2 (5,7)
ХЛ+ПХТ 5 (14,3) 3 (8,6) 2 (5,7)
ХЛ+ПТ+ПХТ 5 (14,3) 3 (8,6) 2 (5,7)
Загальна кількість хворих (п=35) 17 (48,6) 11 (31,4) 7 (20,0)
Таблиця 8.
Ефективність лікування хворих на ендометріальний стромальний міоз матки
Методи
лікування Летальність хворих, абс. ч. (%)
До 3-х років Від 3 до 5 років Від 5 до 10 років
ХЛ – 2 (10,5) 7 (36,7)
ХЛ+ПТ – 1 (5,3) 3 (15,8)
ХЛ+ПХТ – 1 (5,3) 3 (15,8)
ХЛ+ПТ+ПХТ – 1 (5,3) 1 (5,3)
Загальна кількість хворих (п=19) – 5 (26,4) 14 (73,6)
Майже половина хворих на ЕСС матки (48,6%) незалежно від застосованих
методів протипухлинниго лікування не прожили 3-х років, ще одна третина
пацієнток дожила до 5 років, і тільки п’ята частина прожила термін 5-10
років. З’ясовуючи отримані дані стає очевидним, що ХЛ залищається
головним методом, а додаткове використання ад’ювантних методів
протипухлинного лікування ПТ і ПХТ (окремо або у поєнанні) не виявляє
переваг комбінованого лікування. Хірургічний метод також залишається
головним для хворих на ЕСМ, і хоча потім використання ПХТ і/або ПТ
(окремо або у поєнанні) пролонгує строки виживаності до 5-10 років, то
це пов’язано не стільки з їх ефективністю, як з біологічними
властивостями цього різновиду ЕСС, якому притаманний менш розвинутий
неоангіогенний потенціал (гіповаскулярізація) ніж для екзофітних ЕСС.
Проведено інтегральне (клініко-морфологічне) дослідження хворих на ЕСС
матки зі створенням алгоритму прогностичної оцінки перебігу хвороби
(табл.9,10).
Таблиця 9.
Прогностичний алгоритм перебігу хвороби на ендометріальну стромальну
саркому матки
Стан неоангіогенезу пухлини на 1 поле зору мікроскопу
(станд. зб. х 120) Ризик метастазу-вання Прогноз хвороби Кількість
випадків метастазуван-ня
абс. ч. (%) Летальність хворих
Кількість мікросудин Щільність
Понад 30 Висока (гіперваскуляри-зація) Високий Дуже поганий 17 (48,5) До
3 років
Від 10 до 30 Середня (помірна васкуляризація) Середній Поганий 11 (31,5)
Від 3 до 5 років
Менш 10 Низька (гіповаскуляризація) Низький Задовільний 7 (20,0) Від 5
до 10 років
Таблиця 10.
Прогностичний алгоритм перебігу хвороби на ендометріальний стромальний
міоз матки
Ступінь неоваскулярізації пухлини на 1 поле зору мікроскопу
(станд. зб. х 120) Ризик метастазуван-ня Прогноз хвороби Кількість
випадків метастазуван-ня
абс. ч. (%) Летальніть хворих
Кількість мікросудин Щільність
Понад 20 Середня (помірна васкуляризація) Середній Поганий 5 (31,3) Від
3 до 5 років
Менш 20 Низька (гіповаскуляризація) Низький Задовільний 11 (68,7) Від 5
до 10 років
На підставі отриманих результатів виявлена кореляція між ступенями
неоваскуляризації ЕСС та ЕСМ матки та подальшим перебігом хвороби після
ХЛ. Слід підкреслити, що додаткові методи післяопераційного лікування –
ПТ або ПХТ не змінюють виявлені закономірності перебігу хвороби за
критерієм “неоваскулярізація”. Ретроспективний аналіз історій хвороб
показав, що дози ПТ, які були використані у широкому діапазоні – від 20
до 60 Гр., для профілактичного опромінення органів і тканин малого тазу
після оперативних втручань, а також різноманітні схеми ПХТ, включаючи
сучасні хіміопрепарати, не запобігають розвитку метастазування. Так,
притаманна для ЕСС матки висока щільність неоваскулярізації у 17 хворих
збігається з частотою розвитку метастазів (табл.9) до 3-х років, а також
з високою летальністю, не зважаючи на застосовані методи ХЛ або
комбінованого лікування (табл.7). Наявність кореляційних зв’язків між
станом неоангіогенезу та летальністю хворих на ЕСС та ЕСМ має не тільки
прогностичне значення, а і клінічний сенс щодо патогенетичного
використання ААТ у хворих на СМ у зв’язку з природньою радіо-, та
хіміорезистентністю ЕСС.
Ретроспективний аналіз історій хвороб 29 хворих на КСМ показав, що ці
пухлини виникають виключно в тілі матки і є гомологічними, оскільки
виникають з епітелію та строми матки, які притаманні цьому органу, тобто
ці пухлини не містять інших (гетерологічних) тканин. Відбір хворих на
КСМ в таку однорідну групу спостережень було зроблено навмисно, таким
чином, щоб до неї не увійшли поодинокі випадки гетерологічних КСМ у
вигляді примітивних осередків кістки, хрящу, жиру, смугастих м’язів.
Тому, із загального первинного масиву з 33 хворих на КСМ 4 випадки було
виключено і сформована остаточна вибірка з 29 хворих.
За отриманими результатами серед КСМ загальною морфологічною рисою є
домінування саркоматозного (мезенхімального) компоненту над раковим
(епітеліальним). Іншою біологічною особливістю КСМ, як встановлено, є
наявність ракових, а не саркомних клітин у просвітах новоутворених
судин. Присутність ракових емболів вказує на доцільність використання
таких хіміопрепаратів, фармакологічний вектор яких був би спрямований на
девіталізацію пухлинного (хоча і мінорного) епітеліального компоненту,
який є джерелом метастазування. Додатковим аргументом є результати 6
аутопсій, які свідчать про наявність ракових метастазів в лімфатичних
вузлах черевної порожнини при верифікованому прижиттєвому морфологічному
діагнозу КСМ на операційному матеріалі.
Результати лікування хворих на КСМ за критерієм “летальність”
представлені в табл.11.
Таблиця 11.
Ефективність лікування хворих на карциносаркому матки
Методи лікування Кількість хворих
(n=29) Летальність хворих абс.ч. (%)
До 1 року Від 1 до 3-х років Від 3-х до 5 років
ХЛ 4 2 (50) 1 (25) 1 (25)
ХЛ+ПТ 5 1 (20) 3 (60) 1 (20)
ХЛ+ПХТ 6 2 (33,3) 4 (66,7) –
ХЛ+ПТ+ПХТ 14 2 (14,3) 6 (42,8) 1 (7,1)
Отримані результати свідчать, що ХЛ як самостійний метод лікування не є
ефективним для хворих на КСМ, виходячи з 100% летальності до 5 років
всіх 4-х пацієнток. Поєднання ХЛ з ПТ (СОД – від 40 до 80 Гр.) також не
є ефективним лікувальним підходом, виходячи з 100% летальності до 5
років всіх 5 досліджених пацієнток. Поєднання ХЛ з ПХТ не є
перспективним лікувальним підходом, виходячи з 100% летальності всіх 6
пацієнток до 3-х років. Серед хіміопрепаратів (за даними історій хвороб)
переважно використані за різними схемами: адріаміцин, доксорубіцин,
карбоплатин, 5-фторурацил, метотрексат, платідіам. Не є перспективним,
лікувальним підходом використання ХЛ+ПТ+ХТ/ПХТ: більшість пацієнток – 9
(64,2%) не прожили до 5 років.
Серед всіх застосованих методів лікування хворих на КСМ певна
ефективність, як тенденція простежується при застосуванні комбінованого
лікувального підходу (ХЛ+ПТ+ХТ/ПХТ), що дозволяє прожити понад 5 років
одній третині пацієнток (35,8%). В цілому, виходячи з незадовільних
результатів лікування хворих на КСМ було зроблено аналіз частоти
метастазування як основної причини прогресії хвороби (табл. 12).
Таблиця 12.
Частота метастазування у хворих на карциносаркому матки
Загальна кількість хворих Кількість хворих з метастазами після лікування
Методи лікування
ХЛ ХЛ+ПТ ХЛ+ПХТ ХЛ+ПТ+ПХТ
29 26 (89,6%) 8(27,6%) 9(31,0%) 3(10,3%) 6(20,7%)
Отримані результати свідчать, що частота розвитку метастазів у хворих
на КСМ є дуже високою – 26 хворих з 29, що складає 89,6%. Оскільки
процес метастазування відбувається завдяки переносу пухлинних клітин
через анатомічні шляхи гемо-, та лімфовідтоку від КСМ, було досліджено
стан неоваскулярізації шляхом ретроспективного аналізу архівних
гістологічних препаратів операційного матеріалу цих пухлин з
морфометрією мікросудин.
Результати інтегрованого (клініко-морфологічного) аналізу прогностичної
оцінки перебігу КСМ представлені в табл. (табл. 12).
Таблиця 12.
Прогностичний алгоритм перебігу хвороби на карциносаркому матки
Стан неоангіогенезу пухлини на 1 поле зору мікроскопу (станд. зб.х120)
Ризик метаста-зування Прогноз хвороби Кількість випадків
метастазу-вання
абс.ч. (%) Строки летальності хворих
Кількість мікросудин Щільність
Понад 25 Висока (гіперваску-лярізація) Високий Дуже поганий
21(80,8%) До 3-х років
Від 15 до 25 Середня (помірна васкуляріза-ція) Середній Поганий
3(11,5%) Від 3-х до 5 років
Від 5 до 15 Низька (гіповаску-лярізація) Низький Задовільний
2(7,7%) Понад 5 років
Отримані результати свідчать, що прогресія хвороби незважаючи на різні
методи комбінованого лікування відбувається у тих пацієнток, у яких стан
неоангіогенезу КСМ визначається як “гіперваскулярізація”, що є прямим
показанням для призначення ААТ.
Обговорюючи отримані результати клініко-морфологічних досліджень стає
очевидним, що креативний напрямок розвитку технологій протипухлинного
лікування хворих на СМ має перспективи завдяки препаратів
антиангіогенної дії. Показаннями для їх застосування є стан
гіперваскуляризації, що притаманний АЛМС, ЕСС та КСМ. Сьогодні ААТ
набуває свого розвитку при лікуванні хворих на карциноми органів
репродуктивної системи жінок (молочна залоза, матка, яєчники, вульва)
завдяки застосуванню цілеспрямованої (таргетної) терапії іматинібом,
трастузумабом, ритуксимабом, авастином (бевацизумабом), ербітуксом
(цетуксимабом), ваталамібом (ASCO, 2005), однак поки ще не
застосовується при лікуванні хворих на СМ. Обнадійливі результати, що
були обговорені, присвячені не тільки вивченню вищевказаних таргетних
препаратів для профілактики метастазів, а і їх синергізму з
хіміопрепаратами, завдяки чому підвищується проникливість останніх до
пухлинних клітин. Настала черга для клінічних випробувань сучасних
засобів ААТ для хворих на СМ.
В И С Н О В К И
В дисертаційній роботі на підставі клініко-морфологічного аналізу 136
хворих на саркоми матки (СМ), які є неоднорідною групою злоякісних
пухлин мезенхімального походження, встановлена ключова роль
неоангіогенезу в перебігу хвороби, що також є патогенетичним підгрунттям
для застосування антиангіогенної терапії у разі визначення стану
гіперваскуляризації пухлин.
Встановлено, що лейоміосаркома (ЛМС) має два піки захворюваності в
преклімактеричному (34,0%) та клімактеричному (32,0%) періодах;
ендометріальна стромальна саркома (ЕСС), в 50% випадках виникає в
преклімактеричному періоді; карциносаркома (КСМ) має пік захворюваності
у похилому та старечому віці (79,3%).
Наявність в анамнезі доброякісних пре-, та неоплазій (мастопатія, кісти
яєчників, фіброміоми матки) у хворих на ЛМС матки (35,7%) та ЕСС матки
(37,1%) вказує на генетичну нестабільність функціонування органів
репродуктивної системи і підвищений онкоризик виникнення СМ у кожної
третьої жінки з досліджених. Такий зв’язок з КСМ не простежується.
Враховуючи біологічні відмінності розвитку СМ за окремими нозологічними
формами, встановлені морфометричні показники щільності васкуляризації за
такими критеріями: ЛМС матки: при наявності 50 мікросудин
(венозні+лімфатичні) у 1 полі зору мікроскопу (станд. зб.х120) стан
неоангіогенезу визначається як “гіперваскуляризація”, а менш 20
мікросудин як “гіповаскуляризація”; ЕСС матки – понад 30 мікросудин
(гіперваскуляризація), менш 10 мікросудин (гіповаскуляризація); КСМ –
понад 25 мікросудин (гіперваскуляризація), менш 15 мікросудин
(гіповаскуляризація). При встановленні показників кількості мікросудин у
СМ, що знаходяться у межах “сірої прогностичної зони” (20-50 при ЛМС,
10-30 при ЕСС, 15-25 при КСМ), ризик метастазування вважається середнім,
однак завжди з несприятливим прогнозом.
Виходячи з подвійного гістогенезу ЛМС, у разі її походження з м’язевих
клітин судин міометрію, виникає ангіолейоміосаркома (АЛМС) для якої
властива гіперваскулярізація. Такий стан корелює з втричі більшою
частотою метастазування у порівнянні з ЛМС, яка походить з м’язевих
клітин міометрію з притаманним станом гіповаскулярізації. АЛМС
призводить до 80% летальності в перші 3 роки незалежно від застосованих
методів лікування (ХЛ, ХЛ+ПТ, ХЛ+ПХТ, ХЛ+ПТ+ПХТ).
Для ЕСС матки характерним є стан гіперваскуляризації, що корелює з
розвитком метастазів у кожної другої хворої в перші 3 роки у порівнянні
з ендометріальним стромальним міозом (ЕСМ), при якому метастазування за
аналогічний термін часу не відбувається. Висока летальність хворих на
ЕСС матки (48,6%) відбувається в перші 3 роки незалежно від застосованих
методів лікування (ХЛ, ХЛ+ПТ, ХЛ+ПХТ, ХЛ+ПТ+ПХТ).
Стан гіперваскуляризації КСМ корелює з розвитком метастазів у (80,8%)
випадках та аналогічною летальністю (80,8%) протягом перших 3-х років
незалежно від застосованих методів лікування (ХЛ, ХЛ+ПТ, ХЛ+ПХТ,
ХЛ+ПТ+ПХТ).
Природня резистентність АЛМС, ЕСС та КСМ до впливу ПХТ і ПТ свідчить про
низьку ефективність хіміотерапевтичної та променевої дії, що потребує їх
підсилення шляхом застосування антиангіогенної терапії на етапах
неоад’ювантного та ад’ювантного лікування хворих на ці нозологічні форми
СМ.
П Р А К Т И Ч Н І Р Е К О М Е Н Д А Ц І Ї
Рекомендується до впровадження в онкологічних диспансерах дослідження
неоангіогенезу СМ на біопсійному, операційному матеріалі з визначенням
стану гіпер-, або гіповаскулярізації пухлини. Стан гіперваскуляризації
СМ найчастіше встановлюється при АЛМС, ЕСС, КСМ, що є поганим
прогностичним фактором перебігу хвороби і корелює з виникненням
метастазування в перші 3 роки після ХЛ або комбінованого лікування, що є
прямим показанням до призначення ААТ на етапах пред-, або
післяопераційного лікування.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
Галахін К.О., Воробйова Л.І., Микита М.В., Мельник М.М. Новый подход в
оценке эндометриальной стромальной саркомы матки// Здоровье
женщины.-2004.-№4(20).- с.103-105. (Особистий внесок дисертанта – підбір
хворих, обробка результатів, оформлення статті до друку).
Галахін К.О., Ковальчук Е.М., Воробйова Л.І., Микита М.В., Мельник М.М.
Новий підхід в оцінці прогнозу лейоміосаркоми матки// Здоровье
женщині.-2004.-№2(18).-с.19-21 (Особистий внесок дисертанта – підбір
хворих, обробка результатів, оформлення статті до друку).
Галахін К.О., Воробйова Л.І., Микита М.В. Спосіб прогнозування ризику
метастазування при лейоміосаркомі матки. Патент №75488 Україна, UA, МПК
(2006) А 61В10/00.- Заявка №20040604683; Заявл. 15.06.2006; Опубл.
17.04.2006 (Бюл. №4). (Особистий внесок дисертанта – реалізація ідеї,
оформлення патенту, розподіл інтелектуальної власності – 33%).
Галахін К.О., Воробйова Л.І., Микита М.В. Карциносаркома матки: проблема
прогнозу хвороби та тактики лікування// Вісник наукових
досліджень.-2004.-№3.-с.33-35. (Особистий внесок дисертанта – підбір
хворих, обробка результатів, оформлення статті).
Галахін К.О., Воробйова Л.І., Микита М.В. Саркома матки – прогноз в
аспекті неоангіогенезу// Матер. ХІ з’їзду онкологів України.-Київ,
2006.-с.178 (Особистий внесок дисертанта-узагальнення результатів
досліджень, оформлення тез до друку).
АНОТАЦІЯ
Микита М.В. Стан неоангіогенезу сарком матки – прогноз і тактика
лікування.-Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.07 – онкологія.- Інститут онкології АМН України,
Київ, 2007.
Дисертація присвячена вивченню впливу неоангіогенезу сарком матки (СМ)
на особливості перебігу та ефективність методів хірургічного лікування
(ХЛ), променевої терапії (ПТ), поліхіміотерапії (ПХТ). На підставі
інтегрального (клініко-морфологічного) аналізу досліджено 136 хворих на
СМ І-ІІ стадія. Встановлена ключова роль стану неоангіогенезу як
вирішального фактору прогнозу хвороби, що також є обгрунтуванням
можливості застосування патогенетичної антиангіогенної терапії у разі
встановлення гіперваскулярізації СМ, яка властива хворим на
ангіолейоміосаркому (АЛМС), ендометріальну стромальну саркому (ЕСС) та
карциносаркому матки (КСМ). Для хворих на лейоміосаркому (ЛМС) та
ендометріальний стромальний міоз (ЕСМ) притаманним є стан
гіповаскулярізації.
У хворих на АЛМС матки у порівнянні з ЛМС метастазування відбувається з
втричі більшою частотою. АЛМС призводить до 80% летальності в перші 3
роки незалежно від застосованих методів лікування (ХЛ, ХЛ+ПТ, ХЛ+ПХТ,
ХЛ+ПТ+ПХТ). У хворих на ЕСС матки виникнення метастазів відбувається у
кожної другої жінки в перші 3 роки; при ЕСМ метастази не виникають у той
же період часу. Висока летальність хворих на ЕСС матки (48,6%)
відбувається в перші 3 роки незалежно від застосованих методів лікування
(ХЛ, ХЛ+ПТ, ХЛ+ПХТ, ХЛ+ПТ+ПХТ). У хворих на КСМ протягом перших 3-х
років розвинаються метастази у 80,8% випадках з аналогічною летальністю
(80,8%) незалежно від застосованих методів лікування (ХЛ, ХЛ+ПТ, ХЛ+ПХТ,
ХЛ+ПТ+ПХТ). Природня резистентність АЛМС, ЕСС та КСМ до впливу
хіміопрепаратів і опромінення свідчить про вкрай низьку ефективність
хіміотерапевтичної та променевої дії, а стан їх гіперваскуляризації, що
призводить до раннього метастазування та короткочасної виживаності, є
прямим показанням до призначення антиангіогенної терапії на етапах
неоад’ювантного та ад’ювантного лікування хворих на ці нозологічні форми
СМ.
Ключові слова: матка, лейоміосаркома, ангіолейоміосаркома,
ендометріальна стромальна саркома, ендометріальний стромальний міоз,
карциносаркома, неоангіогенез, прогноз, тактика лікування.
АНОТАЦИЯ
Микита М.В. Состояние неоангиогенеза сарком матки – прогноз и тактика
лечения.- Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.07 – онкология.-Институт онкологии АМН Украины,
Киев, 2007.
Диссертация посвящена изучению состояния неоангиогенеза сарком матки
(СМ) и его влияние на течение заболевания, с оценкой эффективности
методов хирургического лечения (ХЛ), лучевой терапии (ЛТ),
полихимиотерапии (ПХТ). На основании интегрального
(клинико-морфологического) анализа изучено 136 больных СМ (І-ІІ стадии),
которые при первичной госпитализации не имели метастазов. Установлена
ключевая роль состояния неоангиогенеза как основного фактора прогноза
заболевания, что также позволяет обосновать возможность применения
патогенетической антиангиогенной терапии в случаях состояния
гиперваскуляризации СМ, которое характерно для больных
ангиолейомиосаркомой (АЛМС), эндометриальной стромальной саркомой (ЭСС)
и карциносаркомой матки (КСМ). Для больных лейомиосаркомой (ЛМС) и
эндометриальным стромальным миозом (ЭСМ) более характерным является
состояние гиповаскуляризации.
Принимая во внимание биологические различия в темпах прогрессии СМ в
зависимости от конкретных нозологических форм, установлены критериальные
значения плотности васкуляризации: ЛМС матки – при наличии 50
микрососудов (венозные+лимфатические) в поле зрения микроскопа (стан.
ув.х120) состояние неоангиогенеза квалифицируется как
“гиперваскуляризация”, а менее 20 микрососудов как “гиповаскуляризация”;
ЭСС матки – более 30 микрососудов (гиперваскуляризация), менее 10
микрососудов (гиповаскуляризация); КСМ – более 25 микрососудов
(гиперваскуляризация), менеее 15 микрососудов (гиповаскуляризация). При
установлении количественных показателей плотности распределения
микрососудов в СМ, которые находятся в границах т.н. “серой
прогностической зоны” (20-50 при ЛМС, 10-30 при ЭСС, 15-25 при КСМ) риск
метастазирования квалифицируется как средний, однако всегда с плохим
прогнозом. Принимая во внимание альтернативный гистогенез ЛМС, в случаях
ее происхождения из мышечных клеток сосудов миометрия возникает АЛМС,
для которой характерно состояние гиперваскуляризации. Такое состояние
неоангиогенеза коррелирует с втрое большей частотой метастазирования в
сравнении с ЛМС, которая возникает из мышечных клеток миометрия и
присущим ей состоянием гиповаскуляризации. АЛМС приводит к 80%
летальности в первые 3 года независимо от использованных методов лечения
(ХЛ, ХЛ+ПТ, ХЛ+ПХТ, ХЛ+ПТ+ПХТ). Для ЭСС матки характерным является
состояние гиперваскуляризации, что коррелирует с развитием метастазов у
каждой второй пациентки в первые 3 года в сравнении с эндометриальным
стромальным миозом (ЭСМ), при котором метастазированиие в аналогичный
период времени не происходит. Высокая летальность больных ЭСС матки
(48,6%) происходит в первые 3 года независимо от использованных методов
лечения (ХЛ, ХЛ+ПТ, ХЛ+ПХТ, ХЛ+ПТ+ПХТ). Состояние гиперваскуляризации
КСМ коррелирует с развитием метастазов в 80,8% случаев и аналогичной
летальностью (80,8%) в течение первых 3-х лет независимо от
использованных методов лечения (ХЛ, ХЛ+ПТ, ХЛ+ПХТ, ХЛ+ПТ+ПХТ). Природная
резистентность АЛМС, ЭСС и КСМ к ПХТ и ЛТ свидетельствует о крайне
низкой эффективности химиотерапевтического и лучевого действия, что
требует их усиления путем дополнительного использования антиангиогенной
терапии на этапах неоадъювантного и адъювантного лечения больных этим
нозологическими формами СМ.
Ключевые слова: матка, лейомиосаркома, ангиолейомосаркома,
эндометриальная стромальная саркома, эндометриальный стромальный миоз,
карциносаркома, неоангиогенез, прогноз, тактика лечения.
ANNOTATION
Mykita M.V. neoangiogenesis state of uterine sarcoma – prognosis and
tactics of the treatment.– Manuscript.
The thesis for the degree of Candidate of Medical Sciences on speciality
14.01.07 – oncology. – Institute of Oncology AMS of Ukraine, Kyiv, 2007.
The thesis is devoted to the study of the neoangiogenesis effect of
uterine sarcoma (US) on the peculiarities of course and estimation of
the efficacy of the methods of surgical treatment (ST), radiotherapy
(RT), polychemotherapy (PCT). 136 US patients (I-II stages) without
metastases at initial hospitalization have been estimated on the basis
of integral (clinical-and-morphological) analysis. Key role of
neoangiogenesis state as a major predictive factor has been determined.
It allows substantiation the possibility of use of pathogenetic
antiangiogenic therapy in case of detection of hypervascularization of
US which is characteristic for patients with angioleiomyosarcoma (ALMS),
endometrial stromal sarcoma (ESS) and uterine carcinosarcoma (UCS).
state of hypovascularization is characteristic for the patients with
leiomyosarcoma (LMS) and endometrial stromal miosis (ESM).
Among patients of ALMS in comparison with LMS metastasizing occurs with
three times greater frequency. ALMS results in 80% lethality within
first 3 years irrespectively of applied methods of the treatment (CT,
CT+RT, CT+PCT, CT+RT+PCT). In uterine ESS patients metastases develop in
each second woman within first 3 years and in ESM metastases do not
develop during the same period. High rate of lethality of ESS patients
(48,6%) occurs during first 3 years irrespectively of applied methods of
the treatment (CT, CT+RT, CT+PCT, CT+RT+PCT). In patients with UCS
metastases develop in 80,8% cases with similar lethality (80,80%)
irrespectively of applied methods of the treatment (CT, CT+RT, CT+PCT,
CT+RT+PCT). Natural resistance of uterine ALMS, ESS and UCS to the
effect of PCT and RT evidence on very low efficacy of chemo- and
radiotherapy and state of their hypervascularization which results in
early metastasizing and short-term survival is a direct indication for
prescription of antiangiogenic therapy during neoadjuvant and adjuvant
therapy of the patients with these nosologic forms of US.
Key words: uterine, leiomyosarcoma, angioleiomyosarcoma, endometrial
stromal sarcoma, endometrial stromal miosis, carcinosarcoma,
neoangiogenesis, prognosis, tactics of the treatment.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
СМ – саркома матки
ЛМС – лейоміосаркома
АЛМС – ангіолейоміосаркома
ЕСМ – ендометріальний стромальний міоз
ЕСС – ендометріальна стромальна саркома
КСМ – карциносаркома матки
ПТ – променева терапія
ХТ – хіміотерапія
ПХТ – поліхіміотерапія
ХЛ – хірургічне лікування
ААТ – антиангіогенна терапія
МКАТ – моноклональні антитіла
PAGE 1
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
