.

Молекулярно-біологічні особливості субстратних клітин та механізми медикаментозної резистентності у хворих на гостру лейкемію, які постраждали внаслід

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
133 6019
Скачать документ

Академія Медичних Наук УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГІЇ ТА трансфузіології

КЛИМЕНКО Сергій Вікторович

УДК: 616.155.392-07-08:616-001.28

Молекулярно-біологічні особливості субстратних клітин та механізми
медикаментозної резистентності у хворих на гостру лейкемію, які
постраждали внаслідок аварії на чорнобильській АЕС

14.01.31 – гематологія та трансфузіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Науковому центрі радіаційної медицини АМН України

Наукові консультанти:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України

БЕБЕШКО Володимир Григорович, Науковий центр радіаційної медицини АМН
України, завідувач відділу гематології та трансплантології

доктор медичних наук, професор

Базика Дмитро Анатолійович, Науковий центр радіаційної медицини АМН
України, завідувач відділу клінічної імунології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Романова Алла Федорівна, Інститут гематології та трансфузіології АМН
України, головний науковий співробітник відділення захворювань системи
крові

доктор медичних наук, професор

Гайдукова Світлана Миколаївна, Київська медична академія післядипломної
освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри гематології та
трансфузіології

доктор медичних наук

МАСЛЯК Звенислава Володимирівна, Інститут патології крові та
трансфузійної медицини АМН України, завідувач відділення гематології

Провідна установа:

Інститут онкології, науково-дослідне відділення системних пухлинних
захворювань, АМН України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “ 21 ” _______03_______ 2006 р.
о 13_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.612.01 в
Інституті гематології та трансфузіології АМН України за адресою: 04060,
м. Київ, вул. М. Берлинського, 12.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту гематології та
трансфузіології АМН України (04060, м. Київ, вул. М. Берлинського, 12).

Автореферат розісланий “ 20_ ” ______02________ 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Г.П. Гащук

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Чисельні епідеміологічні дослідження підтвердили
існування причинного зв’язку розвитку лейкемій з дією іонізуючої
радіації (ІР) (Preston et al., 1994; Doll et al., 1995; Ron, 2003).
Доказами слугували результати спостереження за особами, опроміненими під
час вибухів ядерної зброї, професійної діяльності на об’єктах атомного
виробництва, внаслідок техногенних катастроф і з метою лікування. Після
аварії на Чорнобильській АЕС (ЧАЕС) населення значної частини
європейських держав зазнало дії ІР. Відповідно до безпорогової концепції
реалізації стохастичних ефектів опромінення, розвиток додаткових
випадків гострої лейкемії (ГЛ) у цій ситуації став неминучим
(UNSCEAR, 2000). Результати епідеміологічних досліджень, проведених в
Росії, демонструють збільшення захворюваності на лейкемію серед
учасників ліквідації наслідків аварії (ЛНА) на ЧАЕС
(Ivanov et al., 1997). Очікується, що спільне дослідження українських і
американських учених ГЛ і споріднених захворювань надасть переконливі
докази існування у ліквідаторів надлишку лейкемічних процесів,
пов’язаного з радіаційним фактором Чорнобильської катастрофи
(Romanenko et al., 2003).

Деякими дослідниками наведено дані про особливості клітинного субстрату
за радіаційно-асоційованої ГЛ (В.И. Клименко и соавт., 1991;
В.Г. Бебешко и соавт., 1991; Gluzman et al., 2005). Розвитку
захворювання у опромінених осіб часто передує фаза мієлодиспластичних
змін (В.Г. Бебешко, 1999). Багато авторів відзначили резистентність
лейкемічного процесу в учасників ЛНА на ЧАЕС і жителів радіоактивно
забруднених територій до стандартної цитостатичної терапії
(А.Ф. Романова и соавт., 1996; Л.А. Сивак та співавт., 2000). Однак
дотепер недостатньо даних, щоб чітко визначити патогенетичні,
молекулярно-біологічні та клініко-гематологічні особливості ГЛ,
зумовлених дією ІР. Систематизоване і поглиблене дослідження хворих на
гостру мієлоїдну лейкемію (ГМЛ), гостру лімфобластну лейкемію (ГЛЛ) та
мієлодиспластичний синдром (МДС), які були опромінені внаслідок
Чорнобильської катастрофи, може надати ґрунтовну інформацію про
патогенетичні шляхи розвитку лейкемічного процесу і стати підставою для
уточнення існуючої класифікації лейкемій, виділення
радіаційно-індукованих і радіаційно-асоційованих випадків захворювання в
окрему класифікаційну категорію. У практичному аспекті систематизація
цитоморфологічних, імунофенотипових, цитогенетичних та
молекулярно-біологічних характеристик лейкемічних клітин у осіб,
опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, дозволяє розробити критерії
прогнозування перебігу захворювання, диференціювати терапевтичні підходи
та здійснювати контроль за ефективністю лікування.

Не вирішеною залишається проблема резистентності до цитостатичної
терапії ГЛ у осіб, які зазнали дії ІР унаслідок аварії на ЧАЕС.
Удосконалення потребує моніторинг результатів лікування, поглибленого
вивчення – фактори, що призводять до розвитку медикаментозної
резистентності у хворих на радіаційно-асоційовані ГМЛ і ГЛЛ. Розроблення
стратегії терапії ГЛ, основаної на розумінні молекулярно-біологічних
особливостей радіаційно-асоційованого лейкемічного процесу і спрямованої
на подолання феномену множинної медикаментозної резистентності (ММР),
має стати вирішальною в підвищенні результативності лікування
постраждалих унаслідок аварії на ЧАЕС.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Роботу виконано
в рамках науково-дослідних розробок Наукового центру радіаційної
медицини (НЦРМ) АМН України, виконавцем яких був автор, а саме:
1) “Вивчення закономірностей виникнення, механізмів розвитку та
особливостей перебігу найбільш розповсюджених захворювань у
постраждалих, що віднесені до критичних груп. Розробка системи
лікувально-реабілітаційних заходів, первинної та вторинної профілактики
патологічних станів”. Підтема “Вивчити особливості перебігу та лікування
різних форм мієлодиспластичного синдрому та лейкемії серед осіб, які
постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС, у віддалений
період”. Шифр теми: 17/11 Н-99.03, номер держреєстрації 0199U003595
(1999–2001 рр.). 2) “Провести верифікацію випадків лейкемій в учасників
ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС в Державному та спеціалізованих
реєстрах”. Шифр теми: 348, номер держреєстрації 0102U005687
(2002–2004 рр.). 3) “Розробка нових програм терапії гострих лейкемій та
мієлодиспластичного синдрому у хворих, які постраждали внаслідок аварії
на Чорнобильській АЕС, з урахуванням їх молекулярно-генетичних даних та
множинної медикаментозної резистентності”. Шифр теми: 378, номер
держреєстрації 0104U003631 (2004–2006 рр.).

Мета роботи. Визначити молекулярно-біологічні особливості субстратних
клітин у хворих на ГЛ, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС, і
розробити стратегію диференційованого лікування, спрямовану на подолання
медикаментозної резистентності.

Завдання дослідження:

Вивчити клінічні прояви та клініко-гематологічні особливості ГМЛ і ГЛЛ в
учасників ЛНА на ЧАЕС та жителів радіоактивно забруднених територій.

Дати формалізовану оцінку результатам лікування ГМЛ і ГЛЛ, які
розвинулись в опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС осіб.

Провести молекулярно-біологічні дослідження субстратних клітин хворих на
ГМЛ, які зазнали дії ІР, і визначити особливості патогенезу
радіаційно-асоційованого лейкемічного процесу.

Установити особливості експресії транспортних протеїнів на лейкемічних
клітинах у хворих на ГМЛ і ГЛЛ, опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, та
оцінити їх імовірне значення щодо формування стійкості пухлини до
цитостатичного лікування.

Дослідити експресію ключових про- і антиапоптозних молекул та визначити
ймовірний характер порушень шляхів реалізації запрограмованої клітинної
загибелі у відповідь на дію хіміотерапевтичних засобів за
радіаційно-асоційованих ГМЛ і ГЛЛ.

Визначити наявність у лейкемічних клітинах учасників ЛНА на ЧАЕС та
жителів радіоактивно забруднених територій, які захворіли на ГМЛ і ГЛЛ,
перспективних мішеней щодо дії цитостатичних засобів і проаналізувати
можливості цілеспрямованого лікування.

Інтегрувати дані молекулярно-біологічних, цитогенетичних та
імунофенотипових досліджень лейкемічних клітин хворих на
радіаційно-асоційовані ГЛ і оцінити їх значення для прогнозування
результатів цитостатичної терапії і стратифікації лікування.

Розробити стратегію лікування ГМЛ і ГЛЛ в учасників ЛНА на ЧАЕС і
жителів радіоактивно забруднених територій та аргументувати доцільність
її впровадження.

Об’єкт дослідження: гостра мієлоїдна лейкемія, гостра лімфобластна
лейкемія, мієлодиспластичний синдром в учасників ЛНА на ЧАЕС та жителів
радіоактивно забруднених територій.

Предмет дослідження: цитоморфологічні, імунофенотипові,
молекулярно-біологічні та цитогенетичні характеристики лейкемічних
клітин, клініко-лабораторні показники, програми терапії
радіаційно-асоційованих ГЛ.

Методи дослідження: клініко-гематологічні, біохімічні, імунофенотипові,
молекулярно-біологічні, цитогенетичні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше встановлено особливості
радіаційно-асоційованого лейкемічного процесу в осіб, опромінених
унаслідок аварії на ЧАЕС. Визначено, що радіаційно-асоційована ГЛ має
ознаки, які відмежовують її від спонтанної лейкемії. За результатами
комплексного дослідження продемонстровано, що ГЛ, які розвинулись в
учасників ЛНА та жителів радіоактивно забруднених територій,
характеризуються своєрідністю клініко-гематологічної картини, а
результати їх лікування значно гірші, ніж такі за спонтанних ГМЛ і ГЛЛ.
Доведено, що попередній вплив ІР – значущий прогностичний фактор
перебігу і відповіді на лікування ГЛ. Уперше виявлено особливості
експресії факторів медикаментозної резистентності за
радіаційно-асоційованих лейкемій.

Уперше визначено, що стан організму в цілому і здатність хворого
перенести специфічну терапію більше впливають на перебіг захворювання та
відповідь на лікування спонтанних лейкемій ніж радіаційно-асоційованих,
за яких особливого значення набувають біологічні особливості власне
пухлинного процесу.

Одержано пріоритетні дані про патогенез радіаційно-асоційованого
лейкемічного процесу у разі ГМЛ. Визначено, що хромосомні транслокації,
які вважаються ознакою захворювань de novo і терапієзумовлених ГМЛ після
лікування інгібіторами ДНК топоізомерази II, не поширені серед пацієнтів
на ГМЛ, які зазнали дії ІР унаслідок аварії на ЧАЕС. Наведено докази, що
спектр молекулярно-генетичних перебудов у разі радіаційних ГМЛ зміщений
у бік незбалансованих хромосомних аномалій, таких як втрати та набуття
генетичного матеріалу, з невипадково високою частотою делецій 5q і/або
7q та 7р. Отримано нові дані на користь існування асоціації між
специфічною аномалією хромосомного матеріалу – точковою мутацією гена
AML1 та радіаційною асоційованістю лейкемічного процесу. Установлено,
що, крім відмінних від спонтанних лейкемічних процесів патогенетичних
механізмів, фенотипових характеристик субстратних клітин,
радіаційно-асоційовані лейкемії характеризуються більш виразною
генетичною нестабільністю.

Обґрунтовано необхідність досліджень з удосконалення існуючої
класифікації ГЛ щодо виділення радіаційно-індукованих і
радіаційно-асоційованих випадків захворювання в окрему класифікаційну
категорію.

Визначено, що лейкемічний процес в учасників ЛНА і жителів радіоактивно
забруднених територій характеризується багатофакторністю медикаментозної
резистентності, яка включає своєрідність патогенезу, утягування в її
формування транспортних протеїнів, порушення реалізації процесів
апоптозу, генетичну нестабільність лейкемічного клону та нестачу
внутрішньоклітинних мішеней для спрямованого протипухлинного лікування.
У хворих на радіаційно-асоційовану ГЛ виявляються ознаки множинних
процесів та чинників, які зумовлюють нечутливість субстратних клітин до
цитостатичної терапії.

Аргументовано, що першочергові заходи щодо поліпшення результатів
лікування ГМЛ і ГЛЛ в осіб, опромінених унаслідок аварії на ЧАЕС, мають
бути спрямовані на забезпечення адекватної цитостатичної терапії
індукції ремісії захворювання і терапії супроводу в достатньому обсязі.
Доведено необхідність внесення змін до стратегії лікування ГМЛ і ГЛЛ,
які розвинулись в учасників ЛНА на ЧАЕС і жителів радіоактивно
забруднених територій, і теоретично обґрунтовані напрямки її
удосконалення.

Практичне значення одержаних результатів. Відповідно до потреб
практичної охорони здоров’я запропоновано комплекс тестів, які мають
оптимізувати діагностику та прогнозування ГМЛ і ГЛЛ, на які хворіють
учасники ЛНА на ЧАЕС і жителі радіоактивно забруднених територій.
Визначено комплекс маркерів медикаментозної резистентності, які доцільно
досліджувати на етапах діагностики ГЛ у постраждалих.

Розроблено патогенетично-обгрунтовану стратегію лікування ГМЛ і ГЛЛ, які
розвинулись в учасників ЛНА на ЧАЕС і жителів радіоактивно забруднених
територій. Обґрунтовано доцільність використання алогенної
трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (СГК) як необхідного
компонента терапії ГЛ в осіб, опромінених унаслідок Чорнобильської
катастрофи.

На підставі проведеного оцінювання особливостей МДС в опромінених осіб
показана можливість ранньої діагностики радіаційно-асоційованого
лейкемічного процесу (Пат. 32234 А Україна. Спосіб діагностики
некласифікованого варіанта мієлодиспластичного синдрому як передстадії
лейкемії у осіб, що зазнали дії іонізуючого опромінення / В.Г. Бебешко,
В.І. Клименко, І.С. Дягіль, Т.Ф. Любарець, Т.В. Каднікова,
С.В. Клименко; НЦРМ АМН України. – № 99010349; Заявл. 22.01.99; Опубл.
15.12.2000, Бюл. № 7-ІІ. – 3 c.).

Отримані дані використовуються в повсякденній клінічній діяльності
відділення гематології Клініки НЦРМ АМН України, відділення гематології
Головного військового клінічного госпіталю Міністерства оборони України,
відділення гематології ІІ Обласної клінічної лікарні м. Києва,
відділення гематології Житомирської обласної клінічної лікарні
ім. О.Ф. Гербачевського, а також у педагогічному процесі кафедри
радіології та кафедри гематології і трансфузіології Київської медичної
академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика Міністерства охорони
здоров’я України.

Особистий внесок здобувача. Дисертацію виконано у відділі гематології та
трансплантології (керівник – чл.-кор. АМН України, д.мед.н., проф.
В.Г. Бебешко), відділі клінічної імунології (керівник – д.мед.н., проф.
Д.А. Базика) Інституту клінічної радіології (ІКР) НЦРМ АМН України,
Інституті патології, Нойхерберг, Германія (керівник – доктор
М. Аткінсон). Здобувачеві належить ідея дисертаційної роботи. Автором
здійснено аналіз попередніх наукових літературних даних, обґрунтовано
актуальність і необхідність дослідження, його мету і завдання,
сформовано групи спостереження, опрацьовано методики дослідження,
виконано молекулярно-біологічні обстеження хворих, включаючи
флуоресцентну in situ гібридизацію (FISH), полімеразну ланцюгову реакцію
(ПЛР), сіквенування ДНК, аналіз збалансованості геному за допомогою
генних чипів. Самостійно здійснено аналіз і зіставлення даних клінічних,
цитологічних, біохімічних, цитохімічних, гістологічних, імунологічних,
цитогенетичних, молекулярно-біологічних досліджень, оцінено результати
лікування, сформовано комп’ютерну базу даних, написано всі розділи
дисертації і сформульовано висновки. Імунофенотипові дослідження
проводили на базі відділу клінічної імунології ІКР НЦРМ АМН України
спільно з д.мед.н., проф. Д.А. Базикою, науковими співробітниками
О.Л. Мазниченко, Н.А. Голярник, зворотно транскриптазну ПЛР (ЗТ-ПЛР) –
спільно з провідним науковим співробітником відділу клінічної імунології
д.мед.н. І.В. Абраменко та молодшим науковим співробітником лабораторії
імуногенетики І.В. Дмитренко (керівник – д.б.н. Ж.М. Мінченко). Допомога
у проведенні диференційного G-фарбування препаратів хромосом та їх
аналізу надана науковим співробітником відділу гематології та
трансплантології Ж.А. Мішаріною, у визначенні поліморфізму конформації
однониткового ланцюжка ДНК гена р53 – доктором Н. Імамура із Інституту
радіаційної біології і медицини Університету Хіросіми (Японія), у
виготовленні та фотографуванні гістологічних препаратів – аспірантом
І.Н. Кабаченко.

Наукове співробітництво здійснювалось з доктором М. Роземанном, доктором
Я. Шміда та доктором К. Бінк із Інституту патології (Нойхерберг,
Германія), доктором Х. Цитцельсбергом із Інституту молекулярної біології
(Нойхерберг, Германія), проф. К.Р. Троттом із Інституту раку Грея
(Лондон, Велика Британія). Автор щиро вдячний керівникам та
співробітникам вищевказаних закладів за увагу до його досліджень і
допомогу.

Апробація результатів дисертації. Результати наукового пошуку
неодноразово обговорювались на практичних конференціях відділу
гематології та трансплантології ІКР НЦРМ АМН України (2004–2005 рр.), а
також викладені та обговорені на наукових форумах: 4-му Конгресі
Європейської асоціації гематологів (Барселона, Іспанія, 1999 р.); XVIII
з’їзді Польського товариства гематологів і трансфузіологів (Варшава,
Польща, 1999 р.); ІV з’їзді гематологів та трансфузіологів України
(Київ, 2001 р.); 6-му Міжнародному симпозіумі з мієлодиспластичного
синдрому (Стокгольм, Швеція, 2001 р.); науково-практичній конференції з
нагоди 15-річчя створення відділу клінічної імунології НЦРМ АМН України
(Київ, 2002 р.); Міжнародній науково-практичній конференції фахівців з
променевої терапії та радіаційної онкології (Чернігів, 2002 р.);
семінарі НАТО “Оцінка ризику наслідків аварії на Чорнобильській АЕС”
(Київ, 2002 р.); 8-му щорічному конгресі Європейської асоціації
гематологів (Ліон, Франція, 2003 р.); 7-му Міжнародному симпозіумі з
мієлодиспластичного синдрому (Париж, Франція, 2003 р.); 9-му щорічному
конгресі Європейської асоціації гематологів (Женева, Швейцарія,
2004 р.); конференції “Исследование рисков Чернобыльской катастрофы”
(Киев, 2004 р.); науково-практичній конференції “Сучасний стан
гематологічної служби в Україні” (Яремча, 2004 р.); конференції молодих
учених “Актуальні проблеми радіаційної медицини та радіобіології” (Київ,
2005 р.); Міжнародній науковій конференції з біохімії та молекулярної
біології, присвяченій пам’яті Я. Парнаса (Київ, 2005 р.); 10-му
щорічному конгресі Європейської асоціації гематологів (Стокгольм, Швеція
2005 р.); ІІІ Міжнародному симпозіумі “Хроническое радиационное
воздействие: медико-биологические эффекты” (Челябінськ, Росія, 2005 р.);
Науково-практичній конференції “Гематология и трансфузиология:
фундаментальные и прикладные вопросы” (Київ, 2005 р.);
науково-практичній конференції “Актуальні проблеми гематології та
трансфузійної медицини” (Львів, 2005 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 45 наукових праць:
статей у журналах – 23, статей у збірниках наукових праць – 2, розділів
у колективних монографіях – 2, тез доповідей на з’їздах та наукових
конференціях – 17. Одержано патент України на винахід. Із цієї кількості
у виданнях, що відповідають вимогам ВАК України, опубліковано 28
наукових праць.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 357 сторінках
друкованого тексту (282 сторінки основного тексту), ілюстровано 44
таблицями і 63 рисунками. Дисертація складається зі вступу, 9 розділів,
висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який
містить 489 назв, і додатку.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Проведено аналіз клінічних проявів,
результатів лікування, клініко-гематологічних, імунофенотипових,
цитогенетичних, молекулярно-біологічних особливостей у 268 хворих на
ГМЛ, ГЛЛ та МДС, які маніфестували в період 1987–2005 рр. Захворювання
класифікували відповідно до Міжнародної статистичної класифікації
захворювань 10-го перегляду. У 187 хворих діагностовано ГМЛ (в тому
числі у 24 – ГМЛ із МДС), у 79 – ГЛЛ, у 2 – МДС. Дані про належність
хворих до категорій учасників ЛНА на ЧАЕС та жителів радіоактивно
забруднених територій отримано з посвідчень потерпілих. Двоє хворих
перенесли у 1986 р. гостру променеву хворобу (ГПХ) І і ІІ ступеня
(поглинена доза 1,7 і 2,5 Зв відповідно). Пухлинний процес класифікували
як радіаційно-асоційований на підставі опублікованих даних про
ретроспективну дозиметрію учасників ЛНА та жителів радіоактивно
забруднених територій (В.В. Чумак, С.В. Шолом, 1999; Likhtarev et al.,
1994; 2002). “Радіаційна асоційованість” як характеристика вказує на те,
що лейкемія розвинулась у особи, яка зазнала дії ІР в дозах вищих за
фонові. Згідно безпорогової концепції реалізації стохастичних ефектів
дії радіації на організм людини (UNSCEAR, 2000), серед пацієнтів з
радіаційно-асоційованими лейкеміями існує частка хворих, у яких розвиток
захворювання ініційований опроміненням внаслідок Чорнобильської
катастрофи. У разі екстраполяції розрахунків Mettler та співавт. (1990)
ризику надлишкових випадків лейкемії після дії ІР на людину, можна
припустити, що 40% лейкемій в учасників ЛНА 1986-1987 рр. індуковані
дією радіаційного випромінювання, спричиненого Чорнобильською
катастрофою. Саме патогенетичні та фенотипові особливості, притаманні
радіаційно-індукованій ГЛ, могли визначити відмінності всієї групи
хворих з радіаційно-асоційованими захворюваннями від групи пацієнтів зі
спонтанними лейкемічними процесами. Спонтанними, або de novo, вважали
лейкемії, щодо яких не існувало відомостей про асоціацію розвитку
патологічного процесу з попередньою дією будь-якого канцерогенного
фактору.

Основну групу склали 133 хворі на радіаційно-асоційовані лейкемічні
процеси, а саме: 70 учасників ЛНА та 63 мешканці радіоактивно
забруднених територій. До контрольної групи ввійшли 132 пацієнти зі
спонтанною ГЛ. Окремо розглядали двох хворих на терапієзумовлену, після
лікування інгібіторами ДНК топоізомерази ІІ, ГМЛ, і одного хворого на
ГЛЛ, яка розвинулась після лікування астроцитоми із застосуванням
рентгенівських променів. Вік на момент верифікації діагнозу в пацієнтів
основної і контрольної груп коливався від 16 до 80 років у кожній.
Середній вік хворих на радіаційно-асоційовані лейкемічні процеси
становив 46,1 року (95% довірчий інтервал, ДІ 43,1–49,0), пацієнтів із
спонтанними захворюваннями – 40,8 року (95% ДІ 37,6–44,1). Хворі
основної групи були старішими (р

@

B

Z

]„yya$

Z

?

?

?

?

?

Oe

&

`„?

?’?¬??®eeaaaaaaaaaaaaaaaaaaUUI

&

¤x`„Aa$

`„A

dha$

dh`„Aa$

D? ? u a e B, використання інгібіторів рецептора для лікування лейкемій є багатообіцяльним (Kottaridis et al., 2001; Schnittger et al., 2002). Мутаційний статус гена FLT3 аналізували за допомогою ПЛР у 117 хворих на ГМЛ. Обстежено 69 пацієнтів основної групи, серед яких 35 учасників ЛНА на ЧАЕС і 34 жителі радіоактивно забруднених територій з радіаційно-асоційованою ГМЛ та 48 хворих групи контролю зі спонтанною ГМЛ. Частота внутрішніх тандемних подвоєнь FLT3 за ГМЛ виявилась меншою порівняно з очікуваною за даними літературних джерел, як у разі радіаційно-асоційованих (у 7 із 69 пацієнтів), так і в разі спонтанних випадків (у 9 із 48 хворих). Мутації в кодоні D835 активаційної петлі гена FLT3 виявлено у 1 із 69 хворих на радіаційно-асоційовану ГМЛ і у 3 із 48 – зі спонтанною ГМЛ. Статистичної різниці щодо наявності аномалій FLT3 при порівнянні частоти в основній групі з контрольною не визначено. Загалом, мутації FLT3 всіх видів за радіаційно-асоційованої ГМЛ визначено у 8 із 69 пацієнтів (11,6%), з частотою суттєво меншою (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020