.

Порівняльна клініко-параклінічна характеристика хронічних вірусних гепатитів у дітей та удосконалення їх патогенетичної терапії (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
133 3368
Скачать документ

інститут педіатрії, акушерства та гінекології

академіЇ медичних наук україни

МУЗИКА НАТАЛІЯ МИКОЛАЇВНА

УДК 616.36-002-036.12-022.1/.3-08

Порівняльна клініко-параклінічна характеристика хронічних вірусних
гепатитів у дітей та удосконалення їх патогенетичної терапії

14.01.10 – педіатрія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Денисова Маргарита
Федорівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України,
завідувачка відділенням гастроентерології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Бабій Ігор Леонідович,

Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедрою
пропедевтики дитячих хвороб

доктор медичних наук, професор

Крамарєв Сергій Олександрович,

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України,
завідувач кафедрою дитячих інфекційних хвороб

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти
ім.П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра педіатрії №2.

Захист дисертації відбудеться „ 16 ” травня 2006 року о 15.00 годині на
засіданні вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття
наукового ступеня доктора наук за спеціальностями „Педіатрія”,
„Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул..Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий „ 14 ” квітня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Вступаючи в третє тисячоліття світова медична наука
крім видатних досягнень в галузі охорони здоров’я людини, принесла з
собою цілу низку невирішених проблем. Однією з таких проблем ВООЗ вважає
проблему хронічних захворювань печінки, а саме – гепатитів, які маючи як
інфекційне, так і неінфекційне походження, за останній час досягли
глобального розповсюдження (Chendon G.Z., 1993).

За даними статистики, кожна десята людина Землі інфікована одним з
гепатотропних вірусів. ВООЗ прогнозує, що до 2010 року показник
захворюваності вірусними гепатитами може зрости в три рази. Відомо, що
кожного року гине біля двох мільйонів людей з різними формами
НВ-інфекції, з них біля 100 тисяч – від фульмінантних форм гепатиту В,
ще 500 тисяч – від цирозу, 300 тисяч – від карциноми печінки (Pol S.,
Michel M., Brechot C., 1999). Латентний перебіг та малосимптомність
ХВГ-С приводять до нерозпізнаності хвороби у багатьох дітей, які стають
джерелом інфекції та підтримують захворюваність на високому рівні в
подальші вікові періоди (В.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич, Т.В.Чередниченко,
2003). Враховуючи, що витоки тенденцій росту частоти хронічних
гепатитів у дорослих знаходяться в дитячому віці, очевидна актуальність
вирішення питань патогенезу, лікування та профілактики хронічних
гепатитів у дітей.

За даними літератури (С.А.Крамарев, 1999; А.Б.Волосянко,2001;
В.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич, 2003) ХВГ зустрічаються у дітей всіх вікових
груп, характеризуються хронічним рецидивуючим перебігом, розвитком
системних ускладнень. Можливість виходів хронічних вірусних гепатитів у
цироз печінки при довготривалому перебігу хвороби, як показано
клінічними спостереженнями відділення гастроентерології ІПАГ АМН України
(О.М.Лук’янова, М.Ф.Денисова, 2003), відсутність стійкої ремісії,
недостатня ефективність сучасних протоколів лікування визначають не
тільки медичну, але й соціальну значимість проблеми ХВГ в дитячому віці.

В останні роки найбільш суттєві успіхи у гепатології пов’язані з
розкриттям етіології гепатитів завдяки широкому впровадженню в практичну
діяльність лікарів імуноферментного аналізу та полімеразної ланцюгової
реакції.

Але на сьогодні ще не сформовані чіткі уявлення не тільки щодо загальних
закономірностей формування ХВГ, а й до окремих питань клініки,
диференційної діагностики та лікування даної патології у дітей; відсутні
фундаментальні дослідження по розкриттю тих патофізіологічних феноменів,
які визначають основні клініко-параклінічні синдроми захворювання. До
таких патогенетично значущих ланок хронічних гепатитів відноситься
синдром ендотоксикозу, який не лише впливає на стан хворої дитини, а й
обумовлює перебіг, частоту рецидивування, ефективність терапії та виходи
захворювання. Інтоксикаційний синдром, який спостерігають клініцисти у
дітей з хронічним вірусним гепатитом, по своїй суті є клінічною
маніфестацією токсемії, а анатомо-фізіологічні особливості дитячого
організму обумовлюють в багатьох випадках бурхливий його розвиток та
генералізацію процесу, що веде до несприятливого виходу захворювання
(М.А.Андрейчин, 1998; Б.С.Шейман, 2001).

Заслуговує на увагу визначення складу мікрофлори кишечника, як одного з
чинників синдрому ендотоксикозу при ХВГ, що було доведено результатами
клініко-експериментальних досліджень (А.С.Созинов, 2002; 2004). Ще одним
доказом доцільності вивчення стану мікробіоценозу кишечника, є дані
літератури про здатність ендотоксину кишкової мікрофлори стимулювати
продукцію прозапальних цитокінів (TNF-б, IL-6,IL-8), які в свою чергу,
індукують реакції лізису з вивільненням великої кількості біологічно
активних молекул та радикалів кисню, що пригнічує гепатоцелюлярну
активність до процесів ПОЛ. Утворюється замкнене коло, в якому токсини
стимулюють цитокіноутворення, а цитокіни підтримують запальну реакцію
(Е.А.Лукина,1998; И.Э.Кушнир, 2001; Ю.О.Шульпекова, С.Н.Маммаев, 2001).

Проведення таких досліджень дозволило б розширити уявлення щодо
закономірностей перебігу ХВГ у дитячому віці, обґрунтувати стратегію їх
діагностики та лікування.

Все вищевикладене визначило напрямок наших досліджень по поглибленню
знань про патофізіологічні механізми хронізації запального процесу в
печінці з метою удосконалення методів лікування ХВГ у дітей.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами, планами.

Дисертація виконана згідно плану НДР відділення гастроентерології ІПАГ
АМН України і є складовою частиною НДР “Вивчити механізми прогресування
хронічних вірусних гепатитів у дітей для оптимізації їх патогенетичної
терапії”, номер державної реєстрації 01.02U001060.

Мета роботи. Підвищити ефективність патогенетичного лікування дітей з
хронічними вірусними гепатитами на основі визначення особливостей
формування синдрому ендогенної інтоксикації, стану мікробіоценозу
кишечника та цитокінового профілю.

Завдання дослідження:

Дати порівняльну клініко-параклінічну характеристику хронічних вірусних
гепатитів в залежності від етіології, ступеня активності та дебюту
захворювання.

Провести комплексне вивчення особливостей формування синдрому ендогенної
інтоксикації у дітей з хронічними вірусними гепатитами в залежності від
етіології та ступеня активності запального процесу.

Проаналізувати стан мікробіоценозу кишечника у дітей з хронічними
гепатитами, визначити його залежність від етіології захворювання та
ступеня активності запального процесу.

Визначити вміст прозапального цитокіна TNF-б та його розчинних
рецепторів у сироватці крові хворих на хронічні вірусні гепатити;
провести аналіз кореляційних співвідношень показників ендогенної
інтоксикації зі станом мікробіоценозу кишечника та рівнем прозапальних
цитокінів.

Розробити, обґрунтувати та впровадити у практику удосконалену схему
лікування хронічних вірусних гепатитів з урахуванням основних ланок
патогенезу захворювання.

Об’єкт дослідження – перебіг ХВГ-В та ХВГ-С у дітей.

Предмет дослідження – клінічні особливості ХГ у дітей, механізми
формування та реалізації токсикозу, стан мікробіоценозу кишечника,
цитокіновий статус (на прикладі TNF-б та його розчинних рецепторів)
дітей з ХВГ.

Методи дослідження – клінічні, інструментальні, біохімічні,
імунологічні, морфологічні, мікробіологічні, математичні.

Наукова новизна одержаних результатів.

У роботі вперше дана порівняльна клінічна характеристика ХВГ-В та ХВГ-С
з урахуванням віку, статі хворих, дебюту захворювання, шляхів
інфікування, супутньої патології, що є підґрунтям подальшого формування
концепції розвитку хронічних гепатитів в дитячому віці.

Вперше на підставі порівняльної інтегральної оцінки показників
ендотоксикозу розкрита патофізіологія цього синдрома: визначені
механізми продукції та розміри молекул токсинів, переважно накопичених в
кров’яному руслі, міцність зв’язку токсинів з токсиннесучими фракціями
крові, стан антитоксичних адаптаційних систем плазми крові. Доведено, що
ступень лабораторної маніфестації токсемії при ХВГ залежить від
етіології та ступеню активності запального процесу в печінці і не завжди
корелює з клінічними проявами захворювання.

Вперше встановлено, що ХВГ-В та ХВГ-С у дітей характеризуються
підвищенням в сироватці крові концентрації прозапального цитокіна TNF-б
та його розчинних рецепторів, рівень яких корелює із ступенем активності
запального процесу і має тісний зв’язок з рівнем токсичності цільної
плазми крові. Отримані результати свідчать про важливу роль системи
запальних цитокінів у прогредієнтності перебігу хронічних гепатитів.

Встановлено, що ХВГ характеризуються значними порушеннями кількісного та
якісного складу мікрофлори товстої кишки: зменшенням вмісту біфідо- та
лактобактерій, формуванням двох- та трьохкомпонентних асоціацій
умовно-патогенної флори, підвищенням рівня висіву грибів роду Candida.
Стан біоценозу кишечника залежить від етіології та активності запального
процесу: при ХВГ-В з помірним та мінімальним ступенем активності
реєструється ІІІ ступінь порушень мікробіоцинозу, при ХВГ-С, незалежно
від активності запального процесу, – ІІІ ступінь. Використання базисної
терапії хронічних вірусних гепатитів позитивно не впливає на
нормалізацію складу мікрофлори товстої кишки.

На підставі уточнення механізмів розвитку ХВГ у дітей, розроблені схеми
удосконалення базисної терапії шляхом використання натуральних
детоксикантів (на прикладі „Мультисорба”), полікомпонентного пробіотика
“Симбітер концентрований” та протигрибкового препарату „Пімафуцин”, що
сприяло більш швидкій регресії клінічних синдромів захворювання,
корекції показників ендогенної інтоксикації, нормалізації складу
мікрофлори кишечника.

Практичне значення одержаних результатів. Обґрунтовано визначення
показника токсичності цільної плазми крові, як додаткового критерію
оцінки ступеня тяжкості перебігу хронічних вірусних гепатитів.

Доведена необхідність визначення кількісних та якісних показників складу
мікрофлори товстої кишки, дисбаланс яких відіграє суттєву роль в
патогенезі інтоксикаційного та диспепсичного синдромів у дітей з
хронічними вірусними гепатитами.

Обґрунтована та доведена ефективність застосування в патогенетичній
терапії хронічних вірусних гепатитів у дітей лікувального комплексу у
складі – Мультисорбу, Симбітеру та Пімафуцину, який сприяє більш
швидкому регресу клінічних симптомів захворювання, нормалізації
показників ендогенної інтоксикації та корекції мікробіоциноза товстої
кишки.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено патентний пошук,
аналіз наукової літератури за темою дисертації. Самостійно проведено
вибір тематичних хворих, формування груп, клінічне обстеження.
Дисертантом особисто здійснена систематизація отриманих даних,
узагальнення результатів дослідження.

Автором обґрунтовані практичні рекомендації, підготовлені до друку
наукові праці, виступи, проведено впровадження наукових розробок у
роботу медичних закладів.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати клінічних
досліджень впроваджені в роботу: комунальної міської дитячої клінічної
лікарні, м. Львів; міської дитячої клінічної лікарні №;1 ім. акад.
Резника Б.Я., м.Одеса; міської дитячої клінічної лікарні №19, м. Харків;
обласної дитячої клінічної лікарні, м. Івано-Франківськ.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
висвітлені та обговорені на Конгресі педіатрів, ІХ, 2003 р., м. Київ;
науково-практичній конференції дитячих гастроентерологів, нефрологів та
педіатрів України “Актуальні питання хронічних захворювань печінки та
нирок у дітей, асоційованих з бактеріально-вірусними інфекціями”, ІХ,
2002 р., м. Симеїз; науково-практичній конференції “Наукові та практичні
питання педіатрії та шляхи їх вирішення”, V, 2003 р., м. Київ; V
науково-практичній конференції “Актуальні проблеми фармакотерапії в
педіатрії”, ІІІ, 2004 р., м. Дніпропетровськ; науково-практичній
конференції “Сучасні технології діагностики, лікування та профілактики в
клінічній педіатрії”, IV, 2004 р., м. Київ; VІ науково-практичній
конференції “Хронічні вірусні гепатити у дітей: питання епідеміології,
етіології, клініки, патогенезу, діагностики та лікування”, V, 2004, м.
Миргород.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових робіт. З
них: 5 – статей у фахових виданнях, 7 – у збірниках наукових праць.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 190 сторінках і
складається із вступу, огляду літератури, методів дослідження, трьох
розділів власних досліджень, аналізу одержаних результатів, висновків,
практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Роботу
проілюстровано 16 рисунками та 51 таблицею, що займає 19 сторінок.
Список літератури містить 181 джерело вітчизняних і 78 – зарубіжних
авторів, який займає 25 сторінок.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Робота проводилась на базі відділення
гастроентерології ІПАГ АМН України, відділення токсикології та
екстракорпо-ральних методів детоксикації УДСЛ „ОХМАТДИТ” МОЗ України,
лабораторії імунології інституту гематології та трансфузіології АМН
України. Для вирішення поставлених задач проведено комплексне
клініко-лабораторне обстеження 120 дітей у віці від 6 до 16 років,
хворих на хронічні вірусні гепатити В та С та 20 практично здорових
дітей аналогічного віку та статі, які склали контрольну групу.

Всім дітям було проведено клінічне, лабораторне та інструментальне
обстеження згідно сучасних протоколів діагностики та лікування
гепатитів. Діагноз ХГ встановлювали на підставі анамнестичних даних,
оцінки результатів лабораторно-інструментальних досліджень,
ультразвукового дослідження печінки згідно класифікації хронічних
гепатитів, прийнятої в 1994 році на Всесвітньому конгресі
гастроентерологів (Лос-Анджелес,1994), який узгоджується з Міжнародною
класифікацією хвороб 10-го перегляду.

Для встановлення етіології хронічних гепатитів проводили визначення
серологічних маркерів вірусів гепатиту С (AbHCVIgM,
AbHCVIgG-імуноферментним методом та PНКHCV- методом полімеразної
ланцюгової реакції) та В (HBsAg, HBeAg, AbHBcor IgM, AbHВcorIgG –
імуноферментним методом та ДНК НВV – методом полімеразної ланцюгової
реакції).

У всіх хворих дітей визначали показники загальноприйнятих (загальний
аналіз крові, сечі, копрограма) та біохімічних методів дослідження
крові, які характеризують синдроми цитолізу (активність АлАТ, АсАТ),
холестазу (активність лужної фосфатази, рівні білірубіну, холестерину,
фосфоліпідів, ss-ліпопротеїдів), печінково-клітинної недостатності
(вміст альбумінів, протромбіну, холестерину, загального білірубіну та
його прямої фракції), імунозапальний синдром (рівень г-глобулінів,
сироваткових Ig A, M, G, показник тимолової проби).

Дослідження сироватки крові проводили на біохімічному аналізаторі
COBAS-MIRA Hoffman La Roche (Швейцарія). Дослідження сечі – на
автоматичному аналізаторі Urisсan (Південна Корея). Ступінь активності
запального процесу оцінювали за показниками амінотрансфераз: рівень
трансаміназ на верхній межі нормальних показників – відсутність
активності; підвищення рівня АлАТ та АсАТ у 1,5-2 рази – мінімальна
ступінь активності; підвищення рівня АлАТ та АсАТ в 3-5 разів – помірна
ступінь активності, вище 5 раз – висока ступінь активності.

Для характеристики морфо-функціонального стану гепатобіліарної системи
проводили ультрасонографію та доплерометрію на апараті “ALOCA” SSD-500
(Японія) з інтенсивністю ультразвуку 0,01 Вт/см2 та частотою 2,5; 3,5 та
5,0 мГц.

Для характеристики морфо-функціонального стану шлунку, 12-палої кишки, а
також наявності варикозного розширення вен стравоходу та шлунку
проводили езофагогастродуоденоскопію за допомогою фіброскопа „OLYMPUS”
(Японія); досліджували секреторну та кислотоутворюючу функції шлунку
методом внутрішньошлункової рН-метрії та фракційно-титраційного
зондування.

За показаннями проводилась діагностична пункційна біопсія печінки з
подальшим її морфологічним дослідженням з використанням
загальногістологічної методики – матеріал обробляли в парафіновій
заливці, зрізи фарбували гематоксилін-еозином та пікрофуксином за
Ван-Гізон. Активність запального процесу визначалася в балах за індексом
гістологічної активності (ІГА) по R.G.Knodell. Ступінь гістологічної
виразності склерозу (ГІС) базувався на підставі його локалізації та
оцінювався в балах, ступінь фіброзу печінки визначався за Desmet V.,
Gerber M. напівкількісним методом в балах.

Стан мікробіоценозу кишечника визначали шляхом мікробіологічного
дослідження фекалій при висіві їх у розведенні 10-8 в 1мл на
середовища Блаурока, Ендо, Сіменса, Сабуро, ЖСА та 5% кров’яний агар при
відповідних умовах інкубації, з наступною мікроскопією. Кількісний склад
усіх видів мікроорганізмів в 1г фекалій визначали за формулою: S =
NxAxB, де: S – кількість мікроорганізмів у 1г фекалій; N – кількість
колоній, що виросли на чашці; А – коефіцієнт посівної дози; В – ступінь
розведення матеріалу.

Діагностика ендотоксикозу проводилася за методами, які дозволяють
визначити механізми продукції токсинів, розміри молекул токсинів
переважно накопичених у кров’яному руслі, рівень токсичності цільної
плазми крові, стан антитоксичних адаптаційних систем плазми крові,
характер зв’язку токсинів з фракціями крові. Альбумінову та глобулінову
токсиннесучі фракції крові отримували методом висолювання сульфатом
амонію за загальноприйнятою методикою (В.В. Меньшиков, 1980). Руйнування
зв’язків токсинів з токсиннесучими фракціями здійснювали методом делюції
з наступною фільтрацією через фільтри, які мають діаметр пор 200 та 10
нм. Для вивчення прямої пошкоджуючої дії плазми крові та її
токсиннесучих фракцій на клітини крові було використано метод
цитолітичної активності лейкоцитів (ЦАЛ). Допустимий рівень лабораторної
маніфестації токсемії відповідав ЦАЛ 40% (М.А. Андрейчин з
співавтор.,1998; М.Г. Проданчук, 2004;).

Дослідження концентрації прозапального цитокину TNF-б, та його розчинних
рецепторів – sTNF-б R1, sTNF- б R2 в сироватці крові дітей з ХВГ-В та
ХВГ-С проводилися методами імуноферментного аналізу ELISA з
використанням комерційних тест-систем фірми “Biosourse” (Бельгія).

Обчислення виконувались на комп’ютері типу ІВМ РТ/АТ 486 з використанням
програмного пакету Quattro Pro для Windows (Borland International,
1995). Рівень вірогідності усіх цифрових показників (р) визначався за
допомогою параметричного критерію (t) Стьюдента (Н.С.Мисюк,
А.С.Мастыкин, Г.П.Кузнецов, 1975). Для оцінки різниць відносних величин
застосовувався непараметричний критерій кутового перетворення Фішера
(Г.Ф.Лакин, 1990). Різницю між порівнюваними величинами вважали
достовірною при р200 нм, у хворих на ХВГ-С – з розміром
молекул від 10 до 200 нм. Провідним механізмом продукції токсинів у
хворих на ХВГ-В був резорбтивний (61,0 %), у хворих на ХВГ-С –
резорбтивний та інфекційний (36, 0 та 39,0 % відповідно) (таблиця 1).
Дослідження загальної токсичності усіх токсинів, що накопичились у
плазмі крові, свідчили, що середній рівень токсичності плазми відповідав
тяжкому ступеню лабораторної маніфестації токсемії (ЦАЛ>40 %) та не мав
суттєвих розбіжностей у хворих на ХВГ-В та ХВГ-С. Характер зв’язку
токсинів з токсиннесучими фракціями крові у 60-70 % хворих на ХВГ був
міцним. Стан антитоксичних адаптаційних систем плазми крові в певній
мірі залежав від етіології захворювання. У більшості пацієнтів з ХВГ-В
(78 %) антитоксичні адаптаційні системи плазми крові виявляли реакції
компенсації до токсинів з найбільш вираженими пошкоджуючими
властивостями і тільки у 22 % дітей ми відмітили реакції декомпенсації.
У хворих на ХВГ-С стан антитоксичних адаптаційних систем плазми крові
був функціонально достатнім у 82 % випадків.

Результати проведених бактеріологічних досліджень свідчили про значні
порушення стану мікрофлори товстої кишки у хворих на хронічні вірусні
гепатити. Дисбіотичні зміни мікробного пейзажу кишечника у хворих на
ХВГ-В характеризувалися зниженням рівня висіву нормофлори (у 55 %
обстежених), формуванням (у 51 % обстежених) асоціацій патогенної та
умовно патогенної мікрофлори, висівом грибів роду Candida у підвищений
концентраціях (у 44 % обстежених). Достовірно частіше складові
дисбіоценозу реєструвалися у хворих на ХВГ-В з помірним та мінімальним
ступенем активності, ніж у хворих без активності (рX?l ’ O ue & T V ? o l ’ O ?????????? ooooooooooooooooooooooccoo о цитокіну TNFб та його рецепторів (агоніст-антагоніст) у хворих на ХВГ-В знаходиться у більш збалансованому стані, ніж у дітей з ХВГ-С. Можливо, дефіцит рецептора - антагоніста призводить до розбалансування системи прозапальних цитокінів у хворих на ХВГ-С і , як наслідок, до більш виразних біологічних ефектів прозапального цитокіну TNFб та його рецептора – агоніста на органи-мішені. Підтвердженням цього припущення може бути факт більш глибоких структурних змін тканини печінки у хворих на ХВГ-С при морфологічному дослідженні. У хворих на ХВГ-В та ХВГ-С встановлено прямий кореляційний зв'язок між рівнем TNFб та рівнем трансаміназ (r=0,78 та r=0,44, відповідно). Прямий кореляційний зв'язок меншої сили встановлений між рівнем трансаміназ та рівнем розчинних рецепторів sTNF-б R-1 та sTNF-б R-2 у хворих на ХВГ-В (r=0,68 та r=0,54, відповідно), на відміну від хворих на ХВГ-С, у яких коефіцієнт кореляції не перевищував r=0,3, що свідчило про відсутність взаємозв'язку між досліджуваними показниками. Проведений аналіз кореляційних співвідношень між рівнем TNFб та рівнем токсичності цільної плазми крові показав, що існує тісний прямий кореляційний зв'язок (r=0,77) між цими показниками, який не залежить від етіологічного чинника гепатиту. Встановлений факт не суперечить висновку інших дослідників (С.Н.Маммаєв, Ю.О.Шульпекова, В.Т.Ивашкин, 2000) про цитокіновий „контроль” над такими проявами інтоксикаційного синдрому, як слабкість, зниження апетиту, коливання температури тіла протягом дня. На підставі аналізу вивчених особливостей клінічного перебігу ХВГ, механізмів формування та реалізації ендотоксикозу, стану мікробіоценозу кишечника нами до складу базисної терапії дітей з ХВГ були включені лікарські засоби спрямовані на зниження рівня токсичності плазми крові, зменшення відсотка токсинів, які міцно пов'язані з фракціями крові та на відновлення кількісного та якісного складу мікрофлори кишечника. З метою корекції синдрому ендогенної інтоксикації ми використали натуральний детоксикант „Мультисорб” (Н.В.П. Аріадна, м.Одеса), який поряд із сорбцією ендо- та екзотоксинів посилює жовчовиділення, зв'язує жовчні кислоти, нормалізує рН шлункового соку, покращує моторно-евакуаторну функцію кишечника. Препарат призначали дітям 6-16 років по одній десертній ложці два рази на день, протягом 20 днів. Вибір пробіотика „Симбітер концентрований” („О.Д. Пролісок”, м. Київ) був обґрунтований його високою антагоністичною активністю по відношенню до широкого спектру патогенних та умовно-патогенних мікроорганізмів, адгезивними властивостями, здатністю продукувати органічні кислоти, травневі ензими, стимулювати імунітет, синтезувати вітаміни групи В, деградувати токсини та алергени. Препарат призначали дітям 6-16 років по одному флакону один раз на день, протягом 20 днів. Протигрибковий препарат „Пімафуцин” (Яманучі ЮРОПБ.В., Ландендорф, Нідерланди) призначали хворим, у яких був встановлений висів грибів роду Candida в концентраціях більш ніж 10 КУО/мл. Препарат призначали дітям 6-16 років по одній таблетці (50 мг) двічі на день, протягом 7 днів. Базисна терапія ХВГ, згідно сучасних протоколів лікування, включала дієтотерапію (стіл №5), противірусні препарати (рекомбінантні інтерферони, аномальні нуклеозиди) при наявності маркерів реплікації вірусів, гепатопротектори рослинного походження (гепабене, хофітол), антиоксиданти (вітамін Е), ентеросорбенти (ентеросгель), лікарські засоби, що нормалізують мікрогемо- та лімфоциркуляцію (троксевазин, теонікол). Тривалість курсу становила 30 днів. Ефективність загальноприйнятої та удосконаленої патогенетичної терапії за рахунок включення „Мультисорбу”, „Симбітеру концентрованого” та „Пімафуцину” оцінювалась даними безпосередніх результатів лікування хворих в стаціонарі, а також за віддаленими результатами, які реєструвалися на протязі 6 місяців кожні 3 місяці. Для оцінки ефективності лікування усі діти, що знаходились під спостереженням, методом рандомізації були поділені на дві групи. Першу, основну групу, склали хворі на ХВГ-В (21) та ХВГ-С (21), які у складі базисної терапії отримували „Мультисорб”, „Симбітер концентрований”, „Пімафуцин”. До другої групи увійшли діти з ХВГ-В (20) та ХВГ-С (20), які отримували лише базисну терапію хронічного гепатита. Критеріями ефективності лікування дітей з ХВГ були: динаміка основних клініко-біохімічних синдромів; стан мікробіоценозу товстої кишки; рівень токсичності плазми крові; рівень TNFб та його розчинних рецепторів. Встановлено (таблиця 4), що у хворих основної групи на фоні модифікованої терапії позитивна динаміка клінічних проявів захворювання спостерігалася починаючи з другого тижня лікування і була більш виразною, ніж у хворих групи порівняння, а саме: зменшились скарги дітей на слабкість, швидку втомлюваність, покращився апетит, зникли болі в животі, метеоризм, нормалізувалася частота випорожнень. При обстеженні дітей обох груп через три тижні від початку лікування частота виявлення синдрому хронічної неспецифічної інтоксикації, астено-вегетативного, диспептичного, больового абдомінального синдромів в основних групах була достовірно нижча, ніж у групах хворих до лікування (р0,05). Кількість
неміцних зв’язків токсинів з фракціями крові в основних групах
достовірно підвищилась (р0,05) в усіх
групах хворих.

Катамнестичне спостереження на амбулаторному етапі показало, що більш
тривалий позитивний ефект від лікування у стаціонарі був притаманний
хворим основних груп, які отримували модифіковану терапію. Скарги, що
характеризують синдром хронічної інтоксикації, астено-вегетативний,
диспептичний та больовий абдомінальний синдроми через три місяці
достовірно частіше зустрічалися у хворих груп порівняння, ніж в основних
групах (р0,05). Через шість місяців після
лікування рівень прозапальних цитокінів в усіх групах хворих на ХВГ-С
підвищився, в порівнянні з показниками до лікування, але в основних
групах був достовірно нижчим, ніж у групах порівняння (р
200 нм. Процеси токсиноутворення при ХВГ-С характеризуються двома
рівнозначними механізмами – інфекційним та резорбтивним, найбільш
високий потенціал пошкоджуючих властивостей притаманний токсинам з
розмірами молекул 10-200 нм.

4. Хронічні вірусні гепатити супроводжуються значними порушеннями
мікробіоценозу кишечника за рахунок зниження рівня біфідо- та
лактобактерій, формування асоціацій патогенної та умовно-патогенної
мікрофлори, висіву грибів роду Candida у підвищених концентраціях. Більш
виразні зміни кількісного та якісного складу мікрофлори кишечника
встановлені у хворих на ХВГ-С. Ступінь дисбіозу кишечника корелює із
ступенем активності запального процесу в печінці та із рівнем
токсичності цільної плазми крові.

5. Перебіг хронічних вірусних гепатитів у дітей характеризується
підвищеним вмістом TNF-б та його розчинних рецепторів в сироватці крові,
обумовлюючи такі характерні клініко-параклінічні прояви гапатитів, як
гепатомегалія, диспротеїнемія, синдроми цитолізу та інтоксикаційний.
Відмічений тісний кореляційний зв’язок рівня TNF-б та sTNF-бR1 зі
ступенем активності запального процесу та з рівнем токсичності цільної
плазми крові.

6. Застосування у складі базисної терапії хронічних вірусних гепатитів
натурального детоксиканту „Мультисорб”, мультикомпонентного пробіотика
„Симбітер концентрований” та, за показаннями, протигрибкового препарату
„Пімафуцин”, сприяє відновленню мікрофлори кишечника, що значно зменшує
рівень ендогенної інтоксикації та позитивно впливає на
клініко-параклінічний перебіг захворювання. Зазначені ефекти
підтверджуються більш швидкою нормалізацією показників трансаміназ,
токсикометричних показників та рівня прозапальних цитокінів.

7. Лікування дітей з хронічним вірусними гепатитами повинно бути
індивідуальним, комплексним та тривалим і базуватися на принципах
перманентності проведення лікувально-реабілітаційних заходів на етапі
стаціонар-поліклініка. Використання модифікованого комплексу лікування
та профілактики дозволило підвищити частоту ремісії у хворих на ХВГ
через три місяці в 2,5 рази, через шість місяців – в 1,6 рази.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для впровадження у практику охорони здоров’я запропоновано удосконалену
схему реабілітаційних заходів для дітей з хронічними вірусними
гепатитами, яка включає:

Визначення поруч з показниками клінічних та біохімічних синдромів, рівня
токсичності цільної плазми крові, як дотаткового критерію оцінки
ефективності проведеної терапії та повноти клініко-параклінічної
ремісії.

Бактеріологічне дослідження складу мікрофлори товстої кишки та, при
необхідності, її корекція за допомогою використання у складі базисної
терапії ХВГ слідуючих препаратів: „Пімафуцин” по 50 мг 2 рази на день на
протязі 7 днів, дітям 6-16 років; на восьмий день „Мультисорб” по 1
десертній ложці 2 рази на день на протязі 20 днів, дітям 6-16 років та
„Симбітер концентрований” по 1 флакону 1 раз на день на протязі 20 днів,
дітям 6-16 років. Профілактика загострень за допомогою лікувального
комплексу повинна проводитись кожні три місяці протягом року.

Дотримання принципів етапності та безперервності у лікуванні дітей з
хронічними вірусними гепатитами на госпітальному та постгоспітальному
етапах.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Стан біоценозу товстої кишки у дітей з хронічними вірусними гепатитами
// Перинатологія та педіатрія. – 2003. – №2. – С.47-50 (співавтори
Денисова М.Ф., Лисяна Т.О.) Автором особисто проведено набір матеріалу,
аналіз отриманих результатів.

Застосування мультикомпонентного пробіотика „Симбітер” в лікуванні
хронічних гепатитів у дітей // Перинатологія та педіатрія. – 2003. – №4.
– С.80-84 (співавтори Денисова М.Ф., Лисяна Т.О.). Автором особисто
проведено набір матеріалу, аналіз даних, оформлення статті.

Опыт применения противогрибкового антибиотика “Пимафуцин”в колмплексном
лечении хронических гепатитов у детей // Сучасна гастроентерологія. –
2004. – №1(15). – С.74-79. (співавтори Денисова М.Ф., Лисяна Т.О.,
Матяшова О.І.). Автором особисто проведено набір матеріалу, аналіз
даних, оформлення статті.

Порівняльна клініко-параклінічна характеристика дітей з хронічними
вірусними гепатитами // Пединатологія та педіатрія. – 2005. – №4. –
С.92-94 (співавтор Денисова М.Ф.). Автором особисто проведено набір
матеріалу, аналіз даних, оформлення статті.

Сравнительная характеристика параметров эндотоксикоза у детей с
хроническими вирусными гепатитами //Современная педиатрия. – 2005. – №4.
– С. 147-151 (співавтори Денисова М.Ф., Шейман Б.С.). Автором особисто
проведено аналіз даних, підготовка статті до друку.

Механизмы формирования и реализации токсемии у детей с хроническими
гепатитами /Матеріали У науково-практичної конференції дитячих
гастроентерологів, нефрологів та педіатрів України „Актуальні питання
захворювань печінки та нирок у дітей, асоційованих з
бактеріально-вірусними інфекціями”. – Сімеїз. – 2002. – С.47-48
(співавтори Денисова М.Ф., Шейман Б.С.). Автором особисто проведено
аналіз даних, підготовка тезисів до друку.

Клинико-патогенетические аспекти хронических вирусных гепатитов у детей
/Матеріали ХІ Конгресу дитячих гастроентерологів Росії. – Москва. –
2004. – С.375-376 (співавтори Лук”янова О.М., Денисова М.Ф., Березенко
В.С.). Автором особисто проведено аналіз даних, підготовка тезисів до
друку.

Особенности механизмов формирования токсемии у детей с хроническими
вирусными гепатитами / Матеріали ХІ Конгресу дитячих гастроентерологів
Росії. – Москва. – 2004. – С.379-380 (співавтори Денисова М.Ф., Шейман
Б.С.). Автором особисто проведено аналіз даних, підготовка тезисів до
друку.

Ефективність етапної реабілітації дітей з хронічними вірусними
гепатитами / Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції
„Актуальні питання медичної реабілітації дітей та підлітків. – Одеса. –
2005. – С.87-88 (співавтори Лук’янова О.М., Денисова М.Ф., Березенко
В.С.). Автором особисто проведено аналіз даних, підготовка тезисів до
друку.

Особливості цитокінового статусу (на прикладі прозапальних цитокінів) у
дітей з хронічними гепатитами /Матеріали конференції „Актуальні питання
дитячої імунології” – Форос. – 2005. – С.32-33 (співавтори Лук”янова
О.М., Денисова М.Ф., Чернишов В.П.). Автором особисто проведено аналіз
даних, підготовка тезисів до друку.

Досвід використання натурального де токсиканту „Мультисорб” в лікуванні
дітей з хронічними гепатитами / Матеріали науково-практичної
конференції: „Наукові та практичні питання педіатрії та шляхи їх
вирішення”, Київ, 2003. – С.24-25 (співавтори Денисова М.Ф., Лисяна
Т.А., Хомицкая О.А.). Автором особисто проведено набір матеріалу, аналіз
даних, підготовка тезисів до друку.

Використання симбіонтного бактеріального препарату „Симбітер” в
лікуванні дітей з хронічними гепатитами” / Матеріали науково-практичної
конференції: „Наукові та практичні питання педіатрії та шляхи їх
вирішення”, Київ, 2003.- С.58-59 (співавтори Денисова М.Ф., Лисяна
Т.А., Хомицкая О.А.). Автором особисто проведено набір матеріалу, аналіз
даних, підготовка тезисів до друку.

АНОТАЦІЯ

Музика Н.М. Порівняльна клініко-параклінічна характеристика хронічних
вірусних гепатитів у дітей таудосконалення їх патогенетичної терапії. –
Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
фахом 14.01.10 – педіатрія. – Інститут педіатрії, акушерства і
гінеколоії АМН України. – Київ, 2006.

Дисертація присвячена питанням лікування та профілактики рецидивів
хронічних вірусних гепатитів на основі вивчення патогенетичної ролі
ендотоксикозу у прогредієнтності перебігу дифузних захворювань печінки у
дітей. Визначені особливості клінічного перебігу, механізми формування
та реалізації ендотоксикозу, стан мікрофлори товстої кишки та
цитокіновий статус (на прикладі прозапального цитокіну TNF-б та його
розчинних рецепторів) у хворих на ХВГ в залежності від етіології та
ступеня активності запального процесу. Запропоновано метод
удосконаленого лікування та профілактики рецидивів ХГ, який базується на
корекції синдрому ендогенної інтоксикації шляхом зменшення рівня
токсичності плазми крові, підвищення відсотка токсинів неміцно зв’язаних
з фракціями крові, відновлення мікробіоценозу кишечника, підвищення
функціонального стану органів шлунково-кишкового тракту. З цією метою до
складу базисної терапії хронічних гепатитів додатково включено
натуральний детоксикант „Мультисорб”, пробіотик „Симбітер
концентрований”, протигрибковий препарат „Пімафуцин”. Розроблені заходи
забезпечують більш швидку позитивну динаміку клініко-параклінічних
синдромів, сприяють попередженню рецидивів захворювання, що
підтверджується результатами клініко-параклінічного, токсикологічного,
мікробіологічного та імунологічного обстежень.

Ключові слова: хронічний гепатит, ендотоксикоз, мікрофлора кишечника,
цитокіни, лікування, діти.

АННОТАЦИЯ

Музыка Н.Н. Сравнительная клинико-параклиническая характеристика
хронических вирусных гепатитов у детей и усовершенствование их
патогенетической терапии. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.10 – педиатрия. – Институт педиатрии, акушерства и
гинекологии АМН Украины. – Киев, 2006.

Диссертация посвящена вопросам лечения и профилактики рецидивов
хронических вирусных гепатитов на основе изучения патогенетической роли
эндотоксикоза в прогредиентности течения диффузных заболеваний печени у
детей. Представлены результаты обследования 120 детей, из которых ХВГ-В
диагностирован у 62, ХВГ-С – у 58. Выявлены особенности клинического
течения ХГ в зависимости от этиологии, степени активности
воспалительного процесса и дебюта заболевания. Установлено, что ХГ у
детей характеризуется преимущественно наличием синдромов хронической
неспецифической интоксикации, диспептического, цитолиза,
иммунно-воспалительного степень выраженности которых зависит от
активности заболевания. На основе современных методов комплексно изучены
механизмы формирования и реализации эндотоксикоза: механизмы продукции
токсинов; размеры молекул токсинов, преимущественно накопившихся в
кровяном русле и потенциал их повреждающей активности; прочность связи
токсинов с токсиннесущими фракциями крови; состояние антитоксических
адаптационных систем плазмы крови. Установлено, что наряду с общими
чертами, механизмы формирования эндотоксикоза у детей с ХГ имеют
особенности, которые определяются этиологией и степенью активности
воспалительного процесса в печени.

Исследовано состояние микробиоценоза толстой кишки у детей с ХГ.
Выявлены изменения качественного и количественного состава микрофлоры
кишечника, выраженность которых тесно коррелировала со степенью тяжести
лабораторной манифестации токсемии.

Установлено повышение уровня TNF-б и его растворимых рецепторов в
сыворотке крови больных ХВГ-В, которое находилось в прямой зависимости
от степени активности воспалительного процесса, в отличии от детей с
ХВГ-С, у которых у которых такая зависимость отсутствовала. Выявлена
прямая корреляционная связь между уровнем провоспалительного цитокина
TNF-б и уровнем токсичности цельной плазмы крови у детей с ХВГ, что еще
раз подтверждает значимость эндотоксикоза как одного из факторов
прогредиентности воспалительного процесса в печени.

Установлено, что включение в состав базисной терапии ХВГ натурального
детоксиканта “Мультисорб”, пробиотика “Симбитер концентрированный” и, по
показаниям, противогрибкового препарата “Пимафуцин”, улучшает
клиническое течение ХГ, обеспечивает быстрый регресс синдромов
хронической неспецифической интоксикации, астено-вегетативного,
диспептического, а также синдромов цитолиза,
мезенхимально-воспалительного, холестаза. Положительный эффект
предложенной терапии подтверждается нормализацией показателей
микробиоциноза кишечника, более интенсивным снижением уровня токсичности
цельной плазмы крови, а также снижением концентрации TNF-б и его
растворимых рецепторов в сыворотке крови больных ХГ. Данные показатели
исследованы в динамике через три и шесть месяцев после лечения.
Установлено, что эффект от проведенной в стационаре модифицированной
терапии сохраняется на протяжении трех месяцев, что обосновывает
необходимость проведения повторных курсов обследования и лечения каждые
три месяца на протяжении года.

Ключевые слова: хронический гепатит, эндотокисикоз, микрофлора
кишечника, цитокины, лечение, дети.

ABSTRACT

N.M. Muzyka. Comparative clinical-paraclinical characteristic of chronic
viral hepatitises in children, and enhancement of their pathogenetic
therapy. – Manuscript.

Thesis for the academic degree of a Candidate of Medical Sciences in the
specialty 14.01.10 – pediatrics. – Institute of Pediatrics, Obstetrics
and Gynecology of the Academy of Medical Sciences of Ukraine, – Kyiv,
2006.

The thesis deals with the issues of treatment and prophylaxis of
relapses of chronic viral hepatitises on the basis of study of a
pathogenetic role of endotoxicosis in progression of the course of
diffuse liver diseases in children. There are determined the
peculiarities of clinical course, mechanisms of formation and
realization of endotoxicosis, the state of large intestine microflora
and cytokine status (by the example of proinflammatory cytokine TNF-б
and its soluble receptors) in patients with chronic viral hepatitis
depending on the causation and degree of activity of inflammatory
process. There is proposed a method of enhanced treatment and
prophylaxis of chronic hepatitis relapses, which is based on correction
of endogenous intoxication syndrome by reducing the blood plasma
toxicity level, rising of the percent of toxins weakly bound to blood
fractions, restoration of intestinal microbiocenosis, improvement of
functional status of organs of gastrointestinal tract. For this purpose,
natural detoxicant “Multisorb”, probiotic “Symbiter concentrated”,
antimycotic “Pimafucin” are included in addition to the basic therapy of
chronic hepatitises. The devised measures ensure a faster dynamics of
clinical-paraclinical syndromes, contribute to prevention of recurrence
of the disease which is prover by the results of clinical-paraclinical,
toxicological, microbiologycal and immunological examinations.

Key words: chronic hepatitis, endotoxicosis, intestinal microflora,
cytokines, treatment, children.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АлАТ- аланінамінотрансфераза

АсАТ- аспартатамінотрансфераза

ГІС – ступінь гістологічної виразності склерозу

ІГА – індекс гістологічної активності.

ХГ – хронічний гепатит

ХВГ-В – хронічний вірусний гепатит В

ХВГ-С – хронічний вірусний гепатит С

ЦАЛ – цитолітична активность лейкоцитів

IL-6- інтерлейкін -6

IL-8- інтерлейкін – 8

sTNF-б R1, sTNF- б R2- розчинні рецептори туморнекротизуючого фактора

TNF-б – туморнекротизуючий фактор

ПОЛ – перекисне окислення ліпідів

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020