.

Профілактика ускладнень вагітності та перинатальної патології у жінок після екстракорпорального запліднення і редукції ембріонів (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
146 3309
Скачать документ

ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

РЯБЕНКО ОЛЕНА ПАВЛІВНА

УДК 618.3+616-053.31:618.177-089.888.11

Профілактика ускладнень вагітності та перинатальної патології у жінок
після екстракорпорального запліднення і редукції ембріонів

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України

Наукові керівники:

доктор медичних наук, професор Туманова Лариса Євгенівна,

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач
відділу профілактики та лікування гнійно-запальних захворювань в
акушерстві

доктор медичних наук, стар. наук. співробітник

Хомінська Зінаїда Борисівна Інститут педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України, керівник лабораторії ендокринології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Товстановська Валентина Олександрівна,
Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України,
професор кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор Романенко Тамара Григорівна, Національна
медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Щупика МОЗ України,
професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Провідна установа: Донецький державний медичний університет ім.
М.Горького МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та
перинатології, м. Донецьк

Захист дисертації відбудеться “31 ” жовтня 2006 року о 15.00 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій
на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями
„Педіатрія”, „Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8)

Автореферат розіслано “20” вересня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У вирішенні проблеми неплідного шлюбу в усіх
розвинутих країнах світу все більшого значення набуває метод
екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) та переносу ембріонів (ПЕ) у
порожнину матки (Чайка В.К., 2001; Кулаков В.И., 2005; Корсак В.С.,
2005). Частота настання вагітності після ЕКЗ-ПЕ знаходиться у межах
20-30 %, а жива дитина народжується тільки в 65-70 % індукованих
вагітностей. Найбільший відсоток мимовільного переривання вагітності
припадає на І триместр (Сидельникова В.М., 2000; Лысая Т.Н. и соавт.,
2002; Товстановская В.А. и соавт., 2003; Грищенко В.І., 2003; Вдовиченко
Ю.П., Шлемкевич А.М., 2005).

Ризик порушення гестаційного процесу зростає при багатоплідних
вагітностях, підвищений відсоток котрих має місце при використанні всіх
видів допоміжних репродуктивних технологій. Частота багатоплідної
вагітності не змінюється впродовж багатьох років на рівні 20-30 %
(Колчин А.В., 1997; Барашнев Ю.В., 2004; Bergh T., 1999). При
багатоплідній вагітності народжуються діти із низькою вагою тіла,
зростає кількість передчасних пологів, перинатальна патологія та
смертність (Романенко Т.Г. та співавт., 2004; Кулаков В.И., 2005;
Здановский В.М., 2005; Papageorghiou A.Т. et al., 2006). На думку
більшості авторів, ефективною процедурою профілактики перерахованих вище
проблем є селективна редукція ембріонів (Aberg A., 1978; Dumez Y. et
al., 1986), яка вважається виправданим видом медичної допомоги з 1986
року, коли були опубліковані дані про вагітність 15 жінок, яким провели
селективну редукцію, і лише у трьох пацієнток вона перервалася. Проте
дані про результати проведення редукції ембріонів свідчать про 8,7-27,0
% частоти спонтаного переривання вагітності після цієї процедури (Shalev
J. et al., 1989; Калініна Е.Ф., 1997).

Комплекс патофізіологічних процесів, що відбуваються в результаті
механічної травми матки, складний і до кінця не вивчений, тому необхідне
визначення характера ураження хоріона (плаценти) і, у подальшому,
ембріона.

Таким чином, проблема клінічного перебігу вагітності, гормонального
моніторингу за функцією жовтого тіла та трофобласту після селективної
редукції ембріона/нів є актуальною і потребує подальшого вивчення і
вирішення питань оптимізації тактики ведення вагітності (тривалість та
терміни проведення підтримуючої гормональної терапії) у жінок з
багатоплідними вагітностями після селективної редукції..

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана згідно з планом НДР Інституту педіатрії, акушерства
та гінекології АМН України. Вона є фрагментом комплексної
науково-дослідної роботи „Клініко-морфологічні особливості та
імуноцитохімічна характеристика плацент у жінок з екстракорпоральним
заплідненням”, № держ. реєстрації 01.06.U005985.

Мета роботи. Зниження частоти ускладнень вагітності та перинатальної
патології у жінок з ЕКЗ та після селективної редукції ембріона/нів на
підставі вивчення клініко-гормональних особливостей перебігу та
оптимізації тактики ведення вагітності.

Завдання дослідження.

1. З’ясувати особливості клінічного перебігу вагітності та стан
новонароджених у жінок в результаті ЕКЗ та ПЕ після селективної редукції
ембріона/нів.

2. Провести гормональний моніторинг за функцією жовтого тіла та
трофобласту (вміст прогестерону та естрадіолу в крові) у вагітних після
ЕКЗ та редукції ембріонів в І – ІІ триместрах вагітності.

3. Визначити особливості ендокринних і біохімічних маркерів
внутрішньоутробного розвитку та вроджених вад плода за умов селективної
редукції ембріонів у програмі ЕКЗ-ПЕ.

4. Дослідити в динаміці доплерометричні показники кровотока в артеріях
пуповини у вагітних з редукованими ембріонами.

5. Визначити імунологічні зміни у вагітних після ЕКЗ та селективної
редукції ембріона/нів.

6. Вивчити морфологічні та імуногістохімічні зміни плаценти у вагітних в
результаті ЕКЗ та селективної редукції ембріона/нів.

7. Науково обґрунтувати та розробити тактику ведення вагітності, що
включає комплекс діагностичних і лікувально-профілактичних заходів,
зокрема тривалість та терміни проведення підтримуючої гормональної
терапії.

Об’єкт дослідження: перебіг вагітності у жінок з ЕКЗ.

Предмет дослідження: показники гормональної функції фетоплацентарного
комплексу, морфології та імуногістохімії плацент, кровотока в судинах
пуповини, імунологічного стану.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, інструментальні,
імунологічні, морфологічні, імуногістохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі проведених комплексних
досліджень визначено особливості перебігу вагітності у жінок з ЕКЗ та
редукцією ембріонів, у т.ч. визначена частота та особливості клінічних
проявів загрози переривання. Вперше продемонстровано істотні відмінності
характера порушень гормональної функції жовтого тіла та трофобласта у
жінок з ЕКЗ та редукцією. Визначено характер морфологічних та
імуногістохімічних змін плаценти, в т.ч. особливості апоптозу та фактору
некрозу пухлин. Визначено підвищення імунної відповіді з збільшенням
рівня Т-лімфоцитів, Т-хелперів 1 типу, активованих цитотоксичних
Т-лімфоцитів та посиленням активності натуральних кілерів. Обґрунтовано
та розроблено патогенетично обумовлений комплекс
лікувально-профілактичних заходів, в т.ч. тривалість та терміни
проведення підтримуючої терапії.

Практичне значення отриманих результатів. Визначено клініко-гормональні
особливості перебігу вагітності та розроблена система заходів для жінок
з ЕКЗ та редукцією ембріонів, яка дозволяє істотно покращити перебіг
вагітності, стан плода та новонародженого (профілактика оксидативного
стресу по відношенню до хоріона, що розвивається; підтримуюча
гормональна терапія, використання препаратів, націлених на корекцію
порушень у системі “мати-плацента-плід”).

Результати дослідження впроваджено в практику роботи акушерських клінік
Інституту ПАГ, жіночих консультацій та пологових будинків м. Києва,
Донецька, Харкова.

Теоретичні положення та практичні рекомендації, що були одержані в
процесі роботи, використовуються в навчальному процесі на кафедрах
акушерства та гінекології Харківського та Донецького державних медичних
університетів МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автором проведено інформаційно-патентний
пошук, розробку завдань дослідження та вибір методів для його вирішення;
клініко-статистичний аналіз перебігу вагітності, а також результатів
вагітності у жінок з ЕКЗ та редукцією ембріонів; проведено статистичну
обробку, науковий аналіз та інтерпретацію клініко-лабораторних
досліджень; сформулювано основні положення та висновки дисертації;
патогенетичне обґрунтованння та розроблено комплекс медикаментозних
заходів для запобігання ускладнень вагітності у жінок з ЕКЗ, оцінку його
ефективності та впровадження в практичну роботу органів охорони
здоров’я.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації представлені на
ХІІ Міжнародній конференції „Репродуктивные технологии сегодня и
завтра” (Санкт-Петербург, 2003), Сателітному симпозіумі „Актуальні
проблеми в репродуктивній медицині” (Київ, 2004), ХІV Міжнародній
конференції „Репродуктивные технологии сегодня и завтра” (Москва, 2004),
на ХХХIV конгресі Північної асоціації акушерів-гінекологів (Хельсінкі,
2005), науковій конференції асоціації акушерів-гінекологів України
(Львів, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових праць, 5 з
них – у наукових провідних фахових журналах, що входять до переліку ВАК
України та 1 – в збірнику.

Обсяг і структура дисертації. Дисертацію викладено на 136 сторінках
тексту, вона складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів
власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження,
висновків, практичних рекомендацій і списку використаних літературних
джерел вітчизняних і зарубіжних авторів, який нараховує 227 джерел, що
займає 23 сторінки. Робота ілюстрована 4 рисунками та 33 таблицями,
викладених на 6 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Матеріалом дослідження були результати
комплексного обстеження 108 жінок, які проходили лікування в клініці
„Ісіда”, Інституті ПАГ АМН України та Інституті репродуктивної медицини
міста Києва.

Жінки були розподілені на три групи: І – 38 вагітні після ЕКЗ та
редукції ембріонів, ІІ – 38 вагітних після ЕКЗ без редукції, контрольна
– 32 вагітні без обтяженого анамнезу.

При проведенні обстеження вагітних ретельно вивчали акушерський та
гінекологічний анамнези, встановлювали наявність хронічних
екстрагенітальних захворювань, проводили клініко-лабораторне та
інструментальне обстеження, консультації суміжних спеціалістів.

Гормональний моніторинг вмісту естрадіолу (Е2) та прогестерону (П) в
крові проведено на 5-8, 9, 11, 13, 15-17 тижнях вагітності. Вміст
в-хоріонічного гонадотропіну (в-ХГ) та РАРР-А (асоційований з вагітністю
білок-А) на 11-12 тижні, вміст альфа-фетопротеїну (АФП) та вільного
естріолу (Е3) в крові визначено на 16-17-й тиждень вагітності.
Гормональні дослідження проведено імуноферментним методом за допомогою
стандартних наборів системи „DELFIA” на аналізаторі „1420 Victor 2”
фірми Perken Elmer (США). Дослідження проводили за інструкціями
виробника.

Дослідження структурно-функціональних особливостей плаценти включали
морфологічні, морфометричні та імуно-гістохімічні методи (непрямий
стрептавідин–пероксидазний метод виявлення експресії антигену фактора
некрозу пухлин (TNF), ядерного антигену проліферативної активності
клітин (PCNA)). Оцінка результатів імуногістохімічної реакції
здійснювалась за допомогою методів, прийнятих в імуногістохімії, з
визначенням ступеня експресії в балах та апоптозного індексу (АІ).

Сонографічна фето- і плацентометрія проводилися в клініці ІСІДА-IVF на
ультразвуковому сканері ATLHDJ 1500 (США) і Medison 8000 (Корея).

В І триместрі вагітності за допомогою УЗД визначали місце імплантації
плідного яйця, КТР та життєздатність ембріона, наявність патологічних
змін в хоріоні (ділянок відшарувань та інш.) з використанням
трансвагінального датчика (Стрижаков А.Н. та співавт., 1988).

В ІІ-ІІІ триместрах вагітності за допомогою УЗД визначали фетометричні
показники: товщина і локалізація плаценти, кількість навколоплідних вод,
особливо – ступінь зрілості плаценти. Крім цього, в динаміці вагітності
оцінювали наступні показники кровотока в артеріях пуповини: S/D –
систоло-діастолічне співвідношення і RI – індекс резистентності
(Медведєв М.В. та співавт., 1999).

Пацієнткам проводились імунологічні дослідження. Розширена імунограма
виконувалась на 6-8 тижнях вагітності методом трьохколірної проточної
цитометрії на проточному цитофлюорометрі FACScan фірми
“Becton-Dickinson” (CШA) з використанням моноклональних антитіл цієї ж
фірми. Оцінювали характеристики таких показників поширених імунограм:
наявність і активність різних видів імунних клітин, їх абсолютна та
відносна кількість: Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів, Т-лімфоцитів-хелперів,
цитотоксичних Т-лімфоцитів. Крім того, оцінювали експресію хемокінових
рецепторів на Т-хелперах, маркерів активації на цитотоксичних
Т-лімфоцитах та натуральних кілерах. Вивчали загальну активність
NK-клітин та активність однієї NK-клітини (Lanier L. et al., 1983).

Математичні методи дослідження використовували згідно з рекомендаціями
О.П.Мінцера (2003) з допомогою комп’ютера „Pentium-IV”. Достовірність
різниць пари середніх обчислювалась за допомогою критеріїв Ст’юдента та
Фішера. Графіки оформлювали за допомогою програм „Microsoft Excell 7.0”.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведений клініко-статистичний
аналіз з’ясував, що серед вагітних після ЕКЗ вірогідно частіше були
жінки віком понад 36 років (І група – 21,1 %; ІІ – 18,4 %). В
контрольній групі таких жінок не було взагалі.

Термін неплідності у жінок з ЕКЗ до 5 років дорівнював в І групі – 57,2
%; в ІІ групі – 63,1 %. Тривалість неплідності понад 6 років в І групі
досягала – 44,7 %; в ІІ групі – 36,8 %. Слід звернути увагу на той факт,
що у 18,4 % жінок обох груп тривалість неплідності досягала 10 років.

В анамнезі у обстежених жінок І та ІІ груп переважала первинна
неплідність відповідно 55,3 і 60,5 %.

Основною формою неплідності серед обстежених груп були
трубно-перитонеальна (36,8-42,0 %) та ендокринна (21,1-21,9 %),
чоловічий фактор неплідності дорівнював 7,9-28,9 %. Операції на
придатках зареєстровано у 10,5 та 13,2 % жінок І та ІІ груп.

Вагітність за першою спробою настала у 57,9 % у І групі та 44,7 % у ІІ
групі жінок. За другою спробою вагітність настала у 13,2 % у І групі та
у 28,1 % ІІ групи. Однак спостерігались і вагітності після п’ятої та
більше спроб (І група – 7,9 %, ІІ група – 15,8 %).

Мінімальна кількість ембріонів (2) перенесена в І групі у двох
випадках (5,3 %), в ІІ групі в шести випадках (15,8 %). У І групі 3
ембріони перенесено у 19 випадках (50 %), у ІІ групі в 21 випадку (55,3
%). Максимальна кількість перенесених ембріонів (4-5) в І та ІІ
групах склала відповідно 44,7 та 26,3 %, p0,05), так і при двохплідній вагітності (2,50+0,54,
p>0,05).

В нормі рівень РАРР-А в материнській крові підвищується, починаючи з
7-го тижня вагітності. Експотенціальний на початку вагітності ріст
вмісту РАРР-А продовжується до початку родів. При самостійному початку
вагітності (контрольна група) концентрація РАРР-А в крові на 11-12 тижні
склала 4090+476 мМО/л. Близьким до нього був показник в ІІ групі жінок з
одноплідною вагітністю та значно вищим при двійнятах. Попередня редукція
плодів як при одноплідній, так і двоплідній не впливала на рівень білка
в крові, котрий не відрізнявся від відповідних показників у жінок ІІ
групи.

Аналогічні зміни були визначені і для в-хоріонічного гонадотропіну.
Вагітність двійнятами сприяла значному підвищенню показника відносно
такого при одноплідних вагітностях, як і при самостійному заплідненні.
Селективна редукція ембріонів достовірно не змінювала середній вміст
в-ХГ в крові жінок відносно відповідних груп порівняння.

Найбільші зміни гормонального скрінінгу визначено за показником вільного
естріолу, котрий є високо інформативним критерієм щодо
внутрішньоутробного стану плода. При одноплідній вагітності у жінок ІІ
групи відмінностей вмісту Е3 в крові та МоМ Е3 відносно відповідних
показників контрольної групи не було. При вагітності двійнятами в
системі ЕКЗ-ПЕ спостерігалось майже двохразове підвищення цих
показників.

В той же час у жінок І групи з одноплідною вагітністю мало місце
достовірне зменшення концентрації вільного естріолу в крові відносно
показників жінок як контрольної, так і ІІ групи. Відповідна тенденція
зберігалась і у жінок І групи з двійнятами. Відношення до медіани рівня
Е3, характерного для цього періоду вагітності (Мом Е3), свідчило про
більш низький рівень вільного естріолу при редукції плодів.

Таким чином, селективна редукція ембріонів здійснює певний негативний
вплив на стан плода та формування плаценти. Якщо у вагітних жінок в
програмі ЕКЗ-ПЕ (ІІ група) порушився з 15-17 тижня баланс
прогестерон/естрадіол в бік відносної гіпопрогестеронемії, то у жінок із
попередньою селективною редукцією ембріонів та вагітністю двійнятами цей
показник зменшується вже на 13-й тиждень вагітності.

Зниження секреції вільного естріолу та достовірне відхилення цього
показника від медіани також свідчить про негативний вплив селективної
редукції ембріонів на подальший розвиток плодів у жінок із ЕКЗ-ПЕ та
обумовлює необхідність розробки адекватної корекції цих порушень.

Динаміка показників доплерометрії, отриманих у вагітних контрольної
групи в різний термін збігалась з результатами подібних досліджень
(Медведев М.В., Юдина Е.В., 1998). Відзначалося зниження чисельних
значень S/D і IR в артеріях пуповини в динаміці вагітності. Вагітні з
одноплідною вагітністю після ЕКЗ за даними показниками не відрізнялися
від пацієнток контрольної групи.

Аналіз результатів дослідження кровотока в артеріях пуповини при
багатоплідній вагітності в І і ІІ групах виявив відмінність від даних
контрольної групи вже на 18-19 тиждень. У вагітних із двійнями
відношення S/D було нижчим відповідний показник в контрольній групі на
22,0-28,0 %. Розходження досліджуваних показників збереглося й на
22-24-й тижні і значно зменшувалося в ІІІ триместрі вагітності.

Незважаючи на розходження початкових показників у жінок І і ІІ груп з
двійнятами у порівнянні з даними контрольної групи, динаміка зміни
кровотока у артеріях пуповини в динаміці вагітності була аналогічною.

Таким чином, у вагітних з багатоплідною вагітністю після ЕКЗ
відзначаються початкові низькі показники S/D в артеріях пуповини в
18-19-й і 22-24-й тижні. Отримані показники демонструють достовірну
тенденцію більш вираженого зниження резистентності кровотока в
артеріях пуповини в першу половину вагітності, хоча з динамікою
вагітності різниця нівелюється.

Вплив зниження толерантності материнської імунної відповіді на плід може
бути одним з можливих патогенетичних механізмів загрози викидня.

J

N

P

R

j

?

J

?????

??????”????”?”????????-?J

L

N

P

R

j

l

n

?

6\?o

??

?????

??????????

??????$??

??

?????????

???????????Ми вивчили стан імунітету вагітних жінок після ЕКЗ. Однією
із перших змін в периферичній імунній відповіді є збільшення кількості
лімфоцитів. Найбільш вивчені зміни стану Т-лімфоцитів. В популяції
Т-лімфоцитів можна виділити Т-хелпери (Т-х) та Т-цитотоксики (Т-с).

Проведені дослідження виявили наступні зміни в Т- клітинній ланці
імунітету. Рівень Т-лімфоцитів в І та ІІ групах був вищим, ніж у групі
контролю. Середні значення Т-лімфоцитів (СD3+) у жінок І групи склали
1530,4+143,5 кількість/мкл, у ІІ групі -1688,1±167,8 кількість/мкл, у
групі контролю – 1096,1±95,2 кількість/мкл (p

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020