.

Особливості порушення гормонального гомеостазу і ліпідного обміну у хворих з різними формами дифузного фіброаденоматозу і раку молочної залози I-II ст

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
162 3750
Скачать документ

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ,

ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ІМ. Р.Є. КАВЕЦЬКОГО

СІНЯВІНА ЛАРИСА ВІКТОРІВНА

УДК 618.19-006.03-006.6:612.015.14:612.018]-085

Особливості порушення гормонального гомеостазу і ліпідного обміну у
хворих з різними формами дифузного фіброаденоматозу і раку молочної
залози I-II стадії

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Харківській медичній академії післядипломної освіти
МОЗ України.

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

Дудніченко Олександр Сергійович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач
кафедри онкології і дитячої онкології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук Налєскіна Леся Анатоліївна,

Інститут експериментальної патології, онкології і

радіобіології ім. Р. Є. Кавецького НАН України, провідний науковий
співробітник відділу механізмів протипухлинної терапії;

доктор медичних наук Чешук Валерій Євгенович, Національний медичний
університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, доцент кафедри онкології.

Провідна установа – Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П. Л. Шупика МОЗ України, кафедра онкології, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться 12 квітня 2006 року о 13 годині 30 хвилин
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті
експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є.
Кавецького НАН України за адресою: 03022, Київ, вул. Васильківська, 45.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ІЕПОР ім. Р. Є. Кавецького
НАН України.

Автореферат розісланий “11” березня 2006 року.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Н. В. Бородай

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Рак молочної залози (РМЗ) займає перше місце у
структурі онкологічної захворюваності серед жіночого населення (Седаков
И. Е. и соавт., 2004). За даними Всесвітньої організації охорони
здоров’я, щорічно у країнах світу вперше виявляється близько 750 тис.
жінок, хворих на РМЗ, а вмирає – більше 500 тис. жінок (Дрижак В. І.,
2004). Незважаючи на досягнуті успіхи в діагностиці і лікуванні хворих
на РМЗ, показники захворюваності і смертності не мають тенденції до
зниження. За даними Національного канцер-реєстру в Україні в 2004 році
абсолютний показник захворюваності на РМЗ знаходився на рівні 59,5 на
100000 жіночого населення, а смертність від РМЗ у різних регіонах країни
склала 29,7 на 100000 жінок (Федоренко З. П. та співавт., 2005).
Наведені цифри свідчать про недостатню ефективність існуючих в нинішній
час методів діагностики, які використовуються у лікуванні хворих на РМЗ.

Згідно даних літератури, одним з факторів ризику розвитку РМЗ є
фіброаденоматоз (ФАМ) молочної залози, що за клінічними і морфологічними
характеристиками являє собою неоднорідну групу захворювань (Сидоренко Л.
Н., 1991; Левшин В. Ф., 1998; Балтиня Д. и соавт., 1999; Gertig D. M. et
al., 1999). Ризик переходу ФАМ у РМЗ варіює від 1,2% до 28%,
проліферативні форми ФАМ розглядаються як група підвищеного ризику
розвитку раку (Дильман В. М., 1983; Dupont W. D. et al., 1985; Фоменков
А. Л., 1996; Noh T. W., 2000). Накопичені в літературі відомості
незаперечно доводять, що формування фіброаденоматозних змін у тканині
молочної залози є гормонозалежним процесом. Однак дотепер немає єдиних
уявлень про характер гормональних порушень у хворих ФАМ. Тільки
наявність чітких відомостей про гормональні особливості у хворих з
різними формами ФАМ може сприяти розумінню ролі змін, що відбуваються у
тканині молочної залози при формуванні патологічного процесу. Останні
два-три десятиріччя багатьма дослідниками розроблялися принципи
патогенетичного лікування хворих на ФАМ, у тому числі з урахуванням
характеру нейроендокринних розладів, що передують цій патології
(Самунджан Е. М., 1979; Бурдина Л. М. и соавт., 1998; Тарутинов В. И. и
соавт., 2001; Горюшина О. Г., 2002). Проте в даний час залишається
багато питань, які постійно виникають у клінічній практиці і потребують
вирішення з урахуванням досягнень сучасної науки. На цій підставі можуть
бути розроблені нові підходи до індивідуалізованого лікування хворих на
ФАМ і РМЗ, включаючи пошуки шляхів корекції метаболічних порушень у цих
пацієнток. Це дозволить поліпшити якість життя хворих на РМЗ і буде
сприяти профілактиці розвитку раку у жінок з ФАМ.

Загальновідомо, що гормони відіграють важливу роль у виникненні РМЗ,
зміни гормонального статусу у цих хворих впливають на перебіг
захворювання (Берштейн Л. М. и соавт., 1996; Семиглазов В. Ф., 2000;
Сметник В. П., 2002 Dhingra K., 2001). Численні дослідження присвячені
визначенню вмісту різних гормонів у сироватці крові здорових жінок,
багато з яких беруть участь і у формуванні РМЗ (Самунджан Е. М., 1981;
Ossewaarde M. E., 2001). Наявна інформація не повною мірою відображає
тонкі механізми порушень гормонального гомеостазу в організмі і їхню
роль у розвитку пухлин молочної залози. Це, очевидно, зумовлює і
відсутність чітких критеріїв гормонотерапії хворих на РМЗ, що, в свою
чергу, обумовлює недостатню її ефективність при призначенні такого
лікування.

Накопичено знання про роль цитоплазматичних, ядерних і клітинних
мембранних рецепторів гормонів, які відображають порушення гормонального
статусу в клітинах органів-мішеней (Бассалык Л. С. и соавт., 1987;
Герштейн Г. С. и соавт., 1994; Montano M. M. et al., 1999; Gutzman J. H.
et al., 2004). Однак, ступінь специфічності рецепторних білків не є
абсолютною, що, очевидно, зумовлено складним і багатофакторним впливом
на процес взаємодії рецепторів і гормонів (Бенсон Дж. Р. и соавт., 2002;
Новикова Е. Г. и соавт., 2002; Красильников М. А., 2004). Крім того,
існує інформація, яка стосується вироблення, перетворення і взаємодії
стероїдних і поліпептидних гормонів у хворих на РМЗ і їх ектопічної
продукції в тканині молочної залози (Берштейн Л. М. и соавт., 1997,
2000; Miller W. R., 2000).

Аналіз даних літератури свідчить, що багато чого в проблемі гормони і
РМЗ лишається неясним. Існуючі відомості дають підстави припускати
наявність інших метаболічних факторів, які, можливо, виконують тригерну
функцію на різних етапах складної системи взаємин гормони і
клітина-мішень. Так, показано, що порушення ліпідного обміну багато в
чому визначають особливості метаболічних процесів у тканині молочної
залози, що призводять до локального підвищення концентрації гормонів і
вмісту рецепторів у ній (Берштейн Л. М. и соавт., 1999, 2003;
Цырлина Е. В. и соавт., 2003, 2004). Дослідження, присвячені
особливостям ліпідного профілю в хворих на ФАМ молочної залози і РМЗ,
нечисленні, а часом – суперечливі (Корман Д. Б. и соавт., 1997; Boyd N.
F. et al., 1995; Mady E. A., 2000). Згідно одних даних, у хворих на РМЗ
спостерігається зниження вмісту загального холестерину (ЗХ) та його
носіїв – ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) у сироватці крові;
гіперліпідемія за рахунок продуктів розпаду нейтральних жирів і
тригліцеридів (ТГ) (Joensuu H. et al., 2000; Babu I. R. et al., 2000).
Однак існують повідомлення про підвищений рівень ТГ, ЗХ у сироватці
крові хворих на РМЗ порівняно з ідентичними показниками у хворих з
доброякісними процесами в тканині молочної залози (Корман Д. Б. и
соавт., 1997; Семиглазов В. Ф. и соавт., 2001). В інших дослідженнях
виявлене зниження вмісту ТГ і ЗХ у хворих на РМЗ після хірургічного
лікування (Moysich K. B. et al., 2000; Берштейн Л. М. и соавт., 2004).

Таким чином, нечисленні дані літератури свідчать про значимість порушень
гормонального і ліпідного обміну у хворих з патологією молочної залози і
є підставою для подальшого вивчення їх патогенетичної ролі у виникненні
фонових процесів у молочній залозі і РМЗ, а також особливостей
співвідношення між показниками ліпідного обміну і гормонального статусу.
Вирішення цих питань є актуальним, оскільки отримані дані дозволять
розширити уявлення про роль ліпідного обміну і його зв’язок з
порушеннями гормонального гомеостазу у жінок при виникненні
передпухлинних станів молочної залози і РМЗ, а також можуть бути
підставою для проведення науково обґрунтованої терапевтичної корекції
визначених змін.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт кафедри онкології
Харківської медичної академії післядипломної освіти (№ держреєстрації –
01.01.98U.002285, 01.01U.001864, 1998-2003 рр.).

Мета дослідження. Вивчити асоціативний зв’язок між показниками
гормонального статусу і характеристиками ліпідного обміну у хворих з
різними формами фіброаденоматозу молочної залози і раку молочної залози
I-II стадії для оцінки їх ролі у розвитку цих захворювань.

Задачі дослідження:

1. Визначити вміст стероїдних, гіпофізарних і тиреотропного гормонів у
сироватці крові хворих з різними формами ФАМ молочної залози і РМЗ

I-II стадії.

2. Дослідити вміст основних ліпідів і їх фракцій у сироватці крові
хворих з різними формами ФАМ молочної залози і РМЗ I-II стадії.

3. Виявити кореляційні зв’язки між вмістом гормонів і показниками
ліпідного статусу в сироватці крові у хворих на дифузну форму ФАМ
молочної залози і РМЗ I-II стадії.

4. Визначити вміст рецепторів естрадіолу і прогестерону в тканині
молочної залози у хворих на осередкову форму ФАМ молочної залози і РМЗ
I–II стадії.

5. Встановити характер кореляційної залежності між вмістом рецепторів
естрадіолу і прогестерону в тканині молочної залози і рівнем гормонів у
сироватці крові у жінок з непроліферативною і проліферативною
осередковою формами ФАМ молочної залози і у хворих на РМЗ I-II стадії.

6. Оцінити рівень вмісту досліджених гормонів, ліпідів і їх фракцій у
сироватці крові хворих на дифузну форму ФАМ молочної залози після
застосування препаратів: мастодинон, парлодел, тамоксифен і фарестон.

Об’єкт дослідження – хворі на дифузну та осередкову форми ФАМ молочної
залози, РМЗ I–II стадії.

Предмет дослідження – вміст гормонів, ліпідів і їх фракцій у сироватці
крові хворих на ФАМ і РМЗ I–II стадії, вміст рецепторів естрадіолу і
прогестерону в патологічно зміненій і прилеглій до неї тканині молочної
залози у жінок з осередковим ФАМ і РМЗ I–II стадії.

Методи дослідження – клінічні, клініко-лабораторний, інструментальний,
хірургічний, морфологічний, радіоімунологічний, статистичний.

Наукова новизна. Вперше визначені загальногрупові та індивідуальні
особливості гормонального і ліпідного обміну в жінок з різними
клініко-рентгенологічними формами дифузного ФАМ, а також у осіб,
прооперованих з приводу осередкової форми ФАМ і РМЗ I–II стадії, з
урахуванням клінічних факторів, що визначають відмінності розвитку
патологічного процесу.

Доведено, що у механізмах формування розладів гормонального гомеостазу в
організмі хворих на ФАМ та РМЗ І-ІІ стадії суттєву роль відіграють
порушення ліпідного обміну, свідченням чого є зміни вмісту ліпідів і
ліпопротеїдів у сироватці крові, перерозподіл профілю ліпідних фракцій
та характеристики кореляційного зв’язку між показниками вмісту гормонів,
рецепторів стероїдних гормонів і рівнем метаболітів ліпідної природи.
Встановлено негативний кореляційний зв’язок між вмістом ліпопротеїдів
високої щільності (ЛПВЩ) у сироватці крові хворих на РМЗ I-II стадії і
рівнем рецепторів естрадіолу (РЕ) в пухлинній тканині (r = –0,500, р  0,05), проте, вищий за такий у хворих на
фіброзну і кістозну форми ФАМ. Наявність у хворих на аденоз стану
гіперестрогенії при незміненому рівні Е2 дозволяє припустити позагонадні
причини підвищення Е2. Зниженню рівня Е2 у таких хворих може сприяти
санація гепатобіліарної системи і шлунково-кишкового тракту, оскільки
саме ці системи забезпечують нормалізацію метаболізму естрогенів
(Самунджан Е. М., 1981; Сидоренко Л. Н., 1991; Бурдина Л. М. и соавт.,
1998; Бубликов И. Д. и соавт., 2000).

Аналізуючи результати дослідження вмісту гормонів у сироватці крові в
групі хворих на аденозну форму ФАМ з урахуванням частоти виникнення
попередніх і супутніх захворювань, ми встановили, що найбільш значущими
клінічними факторами, пов’язаними з виявленими змінами гормонального
статусу, є нерегулярність менструального циклу (57%), патологія
ендокринної системи – гіперплазія щитовидної залози, аутоімунний
тиреоїдит (14%) і хронічні запальні захворювання яєчника (92%), РМЗ у
кровних родичів (21%).

У хворих на фіброзну форму ФАМ молочної залози виявлено низькі показники
вмісту оваріальних стероїдів (Е2 і ПГ) у сироватці крові порівняно з
ідентичними показниками у хворих на аденоз (0,37±0,03 нмоль/л і
5,90±0,67 нмоль/л відповідно, р  0,05). Згідно даних
літератури, низький рівень ПРЛ у хворих на кістозну форму ФАМ молочної
залози призводить до зниження синтезу РЕ і РПГ, що може стати причиною
недостатнього впливу статевих стероїдів на тканину молочної залози і
сприяти розвитку в ній кістозних змін (Баграмян Э. Р., 1990; Андреева Е.
Н. и соавт., 2002; Mendelsonhn M. E. et al., 1999). У 34,7% хворих на
кістозну форму ФАМ в анамнезі були оперативні втручання з приводу
захворювань яєчників і тіла матки (кісти яєчників, ендометріоз,
фіброміома матки). У 15% хворих відзначено безплідність, досить високий
відсоток (53%) складали хворі з патологією печінки і шлунково-кишкового
тракту (74%).

Клінічні спостереження показують, що формування фіброаденоматозних змін
у тканині молочної залози в більшості жінок відбувається протягом
багатьох років. Це дає підстави вважати, що особливості гормональних
порушень, які виникли на початку хвороби та були причиною змін у тканині
молочної залози, можуть відрізнятися від тих, що виявлялись в момент
проведення обстеження пацієнтки при зверненні за медичною допомогою.
Підтвердженням цього є результати власних досліджень вмісту гормонів у
жінок різних вікових груп. Найбільш виражені вікові відмінності вмісту
гормонів у сироватці крові визначено у хворих на аденозну форму ФАМ
порівняно з ідентичними показниками як у контрольній групі, так і у
пацієнток на фіброзну і кістозну форми ФАМ. Так, у групі хворих на
аденоз віком від 23 до 35 років вірогідно підвищений вміст К в сироватці
крові (509,00±33,66 нмоль/л), ТТГ (3,62±0,4 МО/л) і збільшений
коефіцієнт Е2/ПГ (0,09±0,01) (p  0,05). Це підтверджує висунуте нами положення про те, що зміни в
тканині молочної залози у жінок у репродуктивному періоді більшою мірою
залежать від гормонального впливу, ніж у постменопаузальному. На
підставі отриманих даних можна вважати, що формування ФАМ у таких жінок
відбулося набагато раніше часу обстеження, швидше за все у
репродуктивному віці, і обумовлено не розладом механізмів зворотного
зв’язку між гіпофізом і ендокринними органами, а переважно є наслідком
включення внутрішньотканинного (ароматазного) шляху гормоноутворення,
який може бути ініційований метаболічними змінами, що виникли у зв’язку
із загостренням супутніх захворювань. Це підтверджують дані літератури
(Берштейн Л. М. и соавт., 2000; Кушлинский Н. Е. и соавт., 2001; Цырлина
Е. В. и соавт., 2003).

У групах хворих репродуктивного віку, прооперованих із приводу
осередкової непроліферативної і проліферативної форм ФАМ молочної
залози, виявлено однотипну спрямованість змін вмісту гормонів у
сироватці крові (порівняно з контролем), аналогічну таким у групі хворих
на дифузний ФАМ, однак ступінь їхньої виразності вище у хворих із
проліферативною формою патології: вміст ПРЛ складає 495,00±65,70 мМО/л,
ЛГ – 22,50±3,90 МО/л,

К – 630,00±22,80 нмоль/л (р  & z ? ¬ ® ° ? ? ¶ ? ? \ ??????Z \ ???????????????????? ???????& ?????????? ????? ?x????? ?d??? ????? ??????Деталізація і зіставлення гістологічних характеристик операційного матеріалу тканини молочної залози, видаленої з приводу осередкового ФАМ і РМЗ, дозволила встановити наявність і ступінь проліферативних змін у долькових структурах або їх відсутність при осередкових ФАМ і оцінити ці зміни з погляду фонового процесу у виникненні РМЗ. Виявлення у великому відсотку випадків (45%) структур з ознаками проліферативної активності у тканині молочної залози, що оточує пухлинне вогнище, подібних до таких, які виявляються при осередковому ФАМ, дозволяє розцінювати хворих із проліферативною формою ФАМ, як групу ризику щодо виникнення РМЗ. Наявність осередкових проліфератів у гістологічному препараті після секторальної резекції тканини молочної залози у хворих на осередковий ФАМ вимагає подальшого динамічного спостереження за цими жінками, що, у кінцевому рахунку, може сприяти ранній діагностиці РМЗ. Дослідження вмісту гормонів у сироватці крові хворих на РМЗ I-II стадії показало зниження вмісту ПГ (5,94±1,02 нмоль/л), підвищення вмісту ФСГ (6,48±0,86 МО/л) і ПРЛ (326,36±39,36 мМО/л) порівняно з контролем, збільшення коефіцієнту Е2/ПГ (0,09±0,01) (р  0,05)

Дані гормональних порушень у хворих на РМЗ I-II стадії асоціюються з
характером вивченої нами супутньої і попередньої патології у цих хворих.
Так, у хворих на РМЗ I-II стадії відзначено більш пізній початок
менструації – у 13,4 років (порівняно з групою хворих на ФАМ),
менструальний цикл частіше нерегулярний. Майже у 100% пацієнток, хворих
на РМЗ, відзначені запальні захворювання жіночої статевої сфери, у 63% –
захворювання печінки, у 88% – шлунково-кишкового тракту. Частота наявних
в анамнезі стресових ситуацій у хворих на РМЗ склала 81%, раку молочної
залози у кровних родичів – 13%.

Таким чином, наші дослідження показали, що характер супутніх і
попередніх захворювань і нейроендокринних розладів відіграє певну роль у
виникненні гормональних порушень у хворих на ФАМ і РМЗ. За характером
передуючої патології у хворих цих груп існують деякі відмінності і певна
схожість.

Одним з основних критеріїв гормонозалежності пухлин молочної залози, що
визначає ефективність гормонотерапії і прогноз захворювання, є наявність
у новоутворенні рецепторів до стероїдних гормонів (Берштейн Л. М. и
соавт., 2000).

Власними дослідженнями визначено підвищений вміст РЕ і РПГ у пухлинній
тканині молочної залози пацієнток репродуктивного віку, хворих на РМЗ,
порівняно з ідентичними показниками у хворих на осередкову форму ФАМ.
Істотне підвищення вмісту РЕ і РПГ відмічається і у хворих на РМЗ
постменопаузального віку порівняно з показниками у хворих
репродуктивного віку. Отримані дані узгоджуються з результатами
досліджень, наведених у літературі (Волченко Н. Н. и соавт., 1999;
Захарцева Л. И. и соавт., 2000; Manjer J., 2003).

Порівняльний аналіз вмісту РЕ і РПГ у тканині молочної залози хворих на
осередковий непроліферативний, проліферативний ФАМ і РМЗ I-II стадії
виявив підвищення цих показників в епітелії новоутворень молочної залози
по мірі наростання в них проліферативних змін: непроліферативна форма –
18,21±0,61 фмоль/мг білка і 34,61±0,58 фмоль/мг білка, проліферативна
форма – 31,52±2,06 фмоль/мг білка і 42,13±3,70 фмоль/мг білка, РМЗ –
42,75±2,76 фмоль/мг білка і 63,42±2,63 фмоль/мг (р 0,05), однак
відзначено тенденцію до підвищення рівня РЕ і РПГ у хворих на
інфільтруючий протоковий рак.

За даними літератури вміст рецепторів у пухлинах органів репродуктивної
системи, у тому числі і молочній залозі, не є стабільною величиною і
може змінюватися залежно від гормонального стану і метаболічних
особливостей організму (Берштейн Л. М. и соавт., 2003). У проведеному
нами дослідженні виявлено різнонаправлені кореляційні зв’язки між
вмістом РЕ в пухлинній тканині молочної залози і вмістом гормонів у
сироватці крові жінок, репродуктивного віку, хворих на РМЗ I-II стадії.
Відзначено, що рівень РЕ у пухлинній тканині молочної залози хворих на
РМЗ I-II стадії не супроводжується зміною вмісту Е2 у сироватці крові, а
більшою мірою пов’язаний із зміною вмісту інших гормонів, зокрема, ПРЛ і
ФСГ. Виявлено позитивний кореляційний зв’язок між вмістом РЕ у пухлинній
тканині, ПРЛ і ФСГ у сироватці крові пацієнток репродуктивного віку,
хворих на РМЗ I-II стадії (r = 0,280 і r = 0,593 відповідно).

Кореляційний зв’язок між рівнем РЕ в пухлинній тканині молочної залози і
вмістом гормонів в сироватці крові хворих на РМЗ I-II стадії в
постменопаузальному віці носить інший характер. Виявлено позитивний
кореляційний зв’язок між вмістом ПРЛ і рівнем РЕ, що зберігається у
пацієнток цього вікового періоду, а також позитивний кореляційний
зв’язок між рівнем РЕ в пухлинній тканині молочної залози і вмістом К у
сироватці крові (r = 0,491).

Аналіз результатів досліджень вмісту ліпідів і ліпопротеїдів у сироватці
крові хворих на ФАМ молочної залози свідчить про відсутність в цій групі
істотних змін вивчених показників порівняно з такими в контрольній групі
жінок (р > 0,05). У той же час оцінка даних дослідження ліпідного обміну
в хворих на ФАМ з урахуванням форми захворювання показала, що такі зміни
є. Вони найбільш виражені у групі хворих на ФАМ молочної залози з
перевагою аденозного компоненту. Так, у сироватці крові хворих на
аденозну форму ФАМ молочної залози порівняно з ідентичними показниками у
пацієнток інших груп виявлено більш низький рівень ЗХ (3,70±0,14
ммоль/л), ЛПВЩ і ЛПНЩ (1,07±0,05 ммоль/л і 2,17±0,08 ммоль/л відповідно)
(р  0,05). Зміни ліпідного обміну, що нівелюються для всієї
групи хворих на фіброзну форму ФАМ, визначаються при індивідуалізованих
зіставленнях цих показників із клінічними даними, а також вмістом
окремих гормонів. Так, у сироватці крові хворих із ІМТ від 18,5 до
24,9 кг/м2 відзначено статистично значиме підвищення рівня ЗХ (5,47±0,21
ммоль/л) при одночасному підвищенні рівня ПРЛ (385,72±42,16 мМО/л) і ТТГ
(3,42±0,38 МО/л); у хворих із ІМТ 25-29,9 кг/м2 – статистично значиме
підвищення рівня

ТГ (1,32±0,07 ммоль/л) при підвищенні рівня ПРЛ (365,84±46,73 мМО/л) і

К (486,84±29,65 нмоль/л) (р 

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020