.

Особливості перебігу та лікування негоспітальної пневмонії на стаці-онарному етапі з урахуванням клініко-етіологічних факторів (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
162 3141
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ РЕСПУБЛІКАНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ ФІЗИЧНИХ МЕТОДІВ
ЛІКУВАННЯ ТА МЕДИЧНОЇ КЛІМАТОЛОГІЇ ім. І.М. СЄЧЕНОВА

ПОПОВИЧ ЯРОСЛАВА ВАСИЛІВНА

УДК: 616.24-002-02-07-085.281

Особливості перебігу та лікування негоспітальної пневмонії на
стаціонарному етапі з урахуванням клініко-етіологічних факторів

14.01.27 – пульмонологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Ялта – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ
України.

Науковий керівник

член-кореспондент АМН України,

доктор медичних наук, професор

Перцева Тетяна Олексіївна,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

завідувач кафедри факультетської терапії та ендокринології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Дзюблик Олександр Ярославович,

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України,

завідувач відділення технологій лікування неспецифічних захворювань
легень

доктор медичних наук, професор

Грішин Михайло Миколайович,

Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ
України

професор кафедри фтизіатрії і пульмонології

Провідна установа

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,
кафедра фтизіатрії з курсом пульмонології, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “27” лютого 2007 р. об 12 00 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 53.610.01 Кримського
республіканського науково-дослідного інституту фізичних методів
лікування та медичної кліматології ім. І.М. Сєченова (98603, Республіка
Крим, м. Ялта, вул. Мухіна, 8)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримського
республіканського науково-дослідного інституту фізичних методів
лікування та медичної кліматології ім. І.М. Сєченова (98603, Республіка
Крим, м. Ялта, вул. Мухіна, 8)

Автореферат розісланий “23” січня 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук
О.Ф. П’янков

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Негоспітальна пневмонія (НП) і в XXI столітті
залишається важливою медико-соціальною проблемою (Ю.І. Фещенко, 2001,
2004, 2006; А.И. Синопальников, 2002; Ю.М. Мостовий та співавт., 2003).
Сьогодні в розвинутих країнах світу лише 20-30 % хворих на НП потребують
лікування в умовах стаціонару (з них від 5 до 10 % в умовах відділення
реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ)), решта хворих можуть і повинні
лікуватись амбулаторно, що зменшує ризик виникнення госпітальної
інфекції і витрати на лікування (Ю.І. Фещенко, О.Я. Дзюблик, 2006).

Оцінка тяжкості перебігу НП являється необхідним інструментом для
прийняття рішення про тактику ведення пацієнта та оптимальний вибір
місця лікування. Окрім аналізу клініко-рентгенологічних ознак НП велике
значення набуває врахування модифікуючих факторів та супутньої патології
пацієнта, що дає змогу не тільки визначитись стосовно тактики ведення
хворих, а й передбачити ймовірних збудників НП.

Відсутність єдиних шкал оцінки тяжкості перебігу НП є однією із причин
безпідставної госпіталізації до стаціонару, а використання існуючих шкал
потребує відповідного рівня лабораторної служби. Також не у всіх
випадках є можливість враховувати соціальні фактори, згідно яких
госпіталізуються пацієнти з НП нетяжкого перебігу.

Не дивлячись на досягнення сучасної діагностики, спостерігається
збільшення числа хворих з тяжким перебігом захворювання та зростає
смертність. Причинами цього являються: відсутність чітких даних про
сучасну етіологічну структуру пневмонії взагалі та про її регіональні
особливості, що пов’язано із стрімкими та суттєвими змінами спектру
збудників, а також із ростом факторів, які сприяють виникненню та
тяжкому перебігу пневмонії (Ю.І.Фещенко, 2000, 2006; А.Г. Чучалин 2002;
С.В. Сидоренко, 1999; А.И. Синопальников, 2004). При НП найнижчу
летальність (1–3 %) реєструють в осіб молодого та середнього віку без
супутніх захворювань. В осіб старших вікових груп за наявності супутніх
захворювань (хронічне обструктивне захворювання легень, алкоголізм,
цукровий діабет, захворювання нирок та печінки, серцево-судинне
захворювання та ін.), а також у випадку тяжкого перебігу НП, цей
показник досягає 15–30 % (Ю.І. Фещенко, 2006).

Основною проблемою є відсутність якісної етіологічної діагностики та
регіональних даних про резистентність збудників НП до антибактеріальних
препаратів (АБП), що зумовлено відсутністю єдиних стандартів
діагностики.

Отже, сьогодні велике значення набувають оцінка тяжкості НП, аналіз
перебігу захворювання, якісна етіологічна діагностика, територіальний
моніторинг резистентності та офіційне впровадження стандартизованих
методик тестування мікроорганізмів. Все вищенаведене визначає
актуальність подальшого пошуку шляхів оптимізації діагностики та
підходів до лікування хворих з НП на стаціонарному етапі.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація на
здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук виконана на кафедрі
факультетської терапії та ендокринології Дніпропетровської державної
медичної академії і є фрагментом науково-дослідної роботи “Вивчення
особливостей перебігу захворювань бронхо-легеневої системи (хронічний
бронхіт, бронхіальна астма, пневмонія) у віковому аспекті і розробка
комплексної профілактики і лікування” (№ держреєстрації 0119U002120,
шифр ІН.09.99).

Мета дослідження – удосконалити підходи до лікування та діагностики
негоспітальної пневмонії з урахуванням клініко–етіологічних факторів.

Завдання дослідження:

Вивчити поширеність, особливості перебігу НП та причини госпіталізації
пацієнтів за даними аналізу історій хвороби.

Виявити етіологічних збудників пневмонії за допомогою мікробіологічного
дослідження мокротиння та визначити чутливість виділених етіопатогенів
до антибактеріальних препаратів.

Виявити внутрішньоклітинних збудників пневмонії (мікоплазм та хламідій)
за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).

Проаналізувати особливості перебігу НП з урахуванням модифікуючих
факторів, етіологічних агентів та супутніх захворювань пацієнта.

Запропонувати диференційний підхід до тактики ведення хворих на
стаціонарному етапі.

Об’єкт дослідження – негоспітальна пневмонія з нетяжким перебігом у
пацієнтів, які госпіталізовані до стаціонару.

Предмет дослідження – оцінка тяжкості перебігу негоспітальних пневмоній,
причин госпіталізації пацієнтів та ефективності різних режимів
антибактеріальної терапії (АБТ) на стаціонарному етапі.

Методи дослідження

Аналіз історій хвороби пацієнтів з негоспітальною пневмонією.

Виявлення особливостей перебігу НП: збір анамнезу, динамічне
клініко-рентгенологічне обстеження хворих, пульсоксиметричне дослідження
та оцінка загальноклінічних аналізів.

Мікробіологічна діагностика мокротиння:

3.1. Загальний аналіз мокротиння.

3.2. Бактеріоскопічне дослідження мокротиння.

3.3. Бактеріологічне дослідження мокротиння з використанням
накопичувальних та селективних живильних середовищ.

3.4. Визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних
препаратів з використанням диско-дифузійного методу.

4. Виявлення внутрішньоклітинних збудників пневмонії (мікоплазм та
хламідій) за допомогою ПЛР.

5. Оцінка ефективності лікування: аналіз скарг, об’єктивних симптомів,
клінічної динаміки, показників загальноклінічних аналізів, результатів
мікробіологічного дослідження мокротиння, тривалості антибактеріальної
терапії.

Статистичний і математичний аналіз.

Наукова новизна роботи. Вперше було проведено аналіз особливостей
перебігу НП, визначені клініко-лабораторні прояви захворювання та
оцінені підходи до антибактеріальної терапії у пацієнтів, що знаходяться
на стаціонарному лікуванні. Виявлено основних збудників НП у хворих на
стаціонарному етапі та вивчена чутливість виділених мікроорганізмів (МО)
до АБП. Вперше проаналізовано особливості перебігу захворювання в
залежності від етіологічного збудника НП, причин госпіталізації
пацієнтів, наявності супутньої патології та модифікуючих факторів.

Практичне значення роботи. За результатами проведеного дослідження
пацієнтам, госпіталізованим до стаціонару, запропоновано диференційний
підхід до вибору АБТ. Показано доцільність проведення пероральної
монотерапії АБП хворим, які повинні лікуватись амбулаторно та
раціональність застосування ступінчастої АБТ у пацієнтів, що потребують
госпіталізації до стаціонару. Встановлено необхідність врахування
супутньої патології та модифікуючих факторів у хворих на НП при виборі
антибактеріального лікування. Виявлено найбільш поширених збудників НП
та вивчена їх чутливість до АБП.

Впровадження результатів в практику. Результати дослідження запроваджено
у практику роботи терапевтичного відділення міської клінічної лікарні №
6 та №9 м. Дніпропетровська, міської лікарні м. Трускавця,
діагностичного центру Дніпропетровської державної медичної академії.
Матеріали роботи використовуються у навчальному процесі кафедр
факультетської терапії та ендокринології і госпітальної терапії № 1.
Основні положення роботи використовують у лекційних та семінарських
заняттях зі студентами на курсі факультетської терапії.

Особистий внесок здобувача. Автор дисертації самостійно провела
патентно-інформаційний пошук за обраною темою, розробила програму
дослідження, визначила мету, завдання, методики дослідження. Власноруч
проводено бактеріоскопічне дослідження мокротиння. Дисертант самостійно
проводила набір, клінічне обстеження та динамічне спостереження за
пацієнтами. Аналізувала дані клініко-рентгенологічного обстеження
хворих, додаткових методів дослідження та мікробіологічного дослідження
мокротиння. Автором написано огляд літератури, проведено статистичну
обробку матеріалів, проаналізовано та узагальнено отримані результати,
сформульовано висновки, розроблено практичні рекомендації, оформлено
дисертаційну роботу та автореферат. Також дисертантом підготовлено
доповіді для виступу на наукових конференціях та наукові публікації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
доповідались та обговорювались на конференціях студентів та молодих
вчених Дніпропетровської державної медичної академії (м.
Дніпропетровськ, 2004 р.; 2005 р.) та Одеського державного медичного
університету (м. Одеса, 2004 р.; 2005 р.); Всеукраїнській
науково-практичній конференції „Терапевтичні читання пам’яті академіка
Л.Т. Малої” (м. Харків, 2004 р.; 2005 р.); 14, 15 та 16 конгресі
Європейської респіраторної спілки (м. Глазго, 2004 р.; м. Копенгаген,
2005 р.; м. Мюнхен, 2006 р.); 2 міжнародному конгресі з пульмонологічних
захворювань, інтенсивної терапії та туберкульозу (м. Тегеран, 2005 р.);
9 Турецькому пульмонологічному конгресі (Кемер-Анталія, 2006 р.);
засіданнях кафедри факультетської терапії та ендокринології
Дніпропетровської державної медичної академії (2004-2006 рр); засіданнях
товариства терапевтів Дніпропетровської області (2005 та 2006 рр.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 4 статті у
провідних фахових журналах, які рекомендовані ВАК України, та 14
публікацій у вигляді тез доповідей на конференціях.

Обсяг і структура дисертаційної роботи. Дисертація викладена на 134
сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду
літератури, опису матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів
власних досліджень, аналізу й узагальнення отриманих результатів
дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури, який
містить 163 джерела, в тому числі 83 кирилицею та 80 латиницею.
Дисертаційна робота ілюстрована 23 таблицями, 8 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи досліджень. Для вирішення поставлених задач було
обстежено 104 хворих на НП госпіталізованих до терапевтичного відділення
і спроможних виділяти мокротиння та проведено ретроспективний аналіз 235
історій хвороби пацієнтів, які знаходились на стаціонарному лікуванні.
Діагноз НП встановлювали на підставі аналізу даних
клініко-рентгенологічних та лабораторних методів дослідження відповідно
до діючих рекомендацій МОЗ України.

Згідно матеріалам “Інструкції про негоспітальну пневмонію у дорослих:
етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна
терапія”, затвердженої наказом МОЗ України від 28.10.2003 р. № 499,
пацієнти з НП розподіляються на чотири групи в залежності від тяжкості
перебігу захворювання та потреби у госпіталізації. В дослідження
включались особи, які належали до ІІ та ІІІ груп НП. Усіх досліджених
хворих розподілили на дві групи:

Група – 1 (Г-1) – 33 пацієнти, що відносились до ІІ групи НП, та були
госпіталізовані до стаціонару з приводу різних обставин. В залежності
від застосованого АБП хворих Г-1 розподілили на 2 підгрупи:

– підгрупа 1 (П-1) – 22 хворих, яким проводили пероральну АБТ захищеним
амінопеніциліном амоксицилін/клавулановою кислотою (АМО/КК);

– підгрупа 2 (П-2) – 11 пацієнтів, яким лікуючим або черговим лікарем
було призначено АБТ з парентеральним шляхом введенням препаратів.

Група – 2 (Г-2) – 71 хворих, що належали до ІІІ групи НП. В залежності
від застосованого АБП хворі розподілили на дві підгрупи:

– підгрупа 3 (П-3) – 48 пацієнтів, яким проводили ступінчасту терапію
АМО/КК у комбінації із пероральним прийомом макроліду;

– підгрупа 4 (П-4) – 23 хворих, яким лікуючим або черговим лікарем було
призначено АБТ з внутрішньовенним або внутрішньом’язевим введенням
препаратів (цефтріаксон та ципрофлоксацин, цефтріаксон, ципрофлоксацин
та спіраміцин).

При поступленні до стаціонару всім пацієнтам проводили оцінку загального
стану, клінічних ознак НП та результатів лабораторних і додаткових
методів дослідження. У динаміці (на 3-ю, 5-7-у та 10-12-у добу
лікування) аналізували скарги, об’єктивний стан хворих, дані загального
аналізу крові та пульсоксиметричного обстеження. До початку лікування та
у проміжку між 12-ою та 18-ою добою всім пацієнтам проводили
рентгенографію органів грудної клітки в 2 проекціях (передньо-задній та
боковій).

З метою виявлення етіопатогенів НП до початку АБТ здійснювали забір
мокротиння для мікробіологічного дослідження та виявляли
внутрішньоклітинних збудників (Mycoplasma spp., Clamydia spp.) методом
ПЛР, де визначали наявність у мокроті зразків ДНК відповідного збудника.
У клініці проводилось фарбування мокроти по Граму та інтерпретація
результатів. Мокротиння вважалось репрезентативним при наявності не
менше 25 лейкоцитів та не більше 10 епітеліальних клітин в полі зору
(Ч100). Матеріал доставляли в лабораторію не пізніше 2 годин після його
забору. Бактеріологічне дослідження мокротиння проводили з використанням
накопичувальних та селективних живильних середовищ. Результати
дослідження мокротиння вважали діагностично значимими у випадку
виявлення МО у титрі не нижче 106 колонієутворюючих одиниць в 1 мл
(КУО/мл) (С.В. Навашин и соавт., 1998). Чутливість збудників до АБП
визначалася з використанням дисків “Becton Dickinson” (США) або дисків
“Науково-дослідницького центру фармакотерапії” (Росія) на середовищі
Мюллер-Хинтон агар (“BioMerieux”, Франція). Для постановки методу ПЛР
використовували тест-набори науково-виробничої фірми “Амплисенс”
(Москва, Росія).

Для порівняння клінічної ефективності терапії використовувалась: бальна
оцінка виразності клінічних симптомів, аналіз динаміки
клініко-лабораторних та рентгенологічних показників, тривалість АБТ.
Клінічно ефективним вважали лікування, якщо після завершення дослідження
повністю зникали або значно зменшувалась вираженість симптомів та
рентгенологічних ознак НП. Безпеку АБТ оцінювали за частотою виникнення
небажаних явищ.

З метою визначення тяжкості перебігу НП та факторів, що сприяли
госпіталізації хворих, проведено ретроспективний аналіз історій хвороби
пацієнтів з НП, які знаходились на стаціонарному лікуванні. При аналізі
визначали несприятливі прогностичні фактори ризику летального кінця та
модифікуючі фактори, що надані в “Інструкції про негоспітальну
пневмонію” затвердженої наказом МОЗ України від 23.10.2003 р. №499.

Статистична обробка отриманих результатів проводилася на персональному
комп’ютері з використанням наступних програм: MS Word 97-XP, MS Excel
97-XP, Statistica 6.0. Для статистичного аналізу застосовувались
рекомендації з монографії “Статистические методы в медико-биологических
исследованиях с использованием Excel” за редакцією С. М. Лапача (2001).
У статистичному аналізі враховувались такі фактори: тип даних
(кількісні, якісні, порядкові), закон розподілу даних (нормальний, не
нормальний), взаємовідношення груп (залежні, незалежні). Було
застосовано наступні статистичні методи: t-критерій Ст’юдента,
Т-критерій Уілкінсона та критерій Манна-Уітні. Описова статистика
(кількість, середнє значення та його помилка, частота, процент) наведена
для всіх показників аналізу з урахуванням їхнього типу (кількісний,
якісний). Всі статистичні тести виконані для двобічного рівня
статистичної значимості (p0,05), також у П-1 рідше виникали ускладнення НП.
При оцінці та аналізі різних підходів до АБТ (пероральний прийом АБП в
П-1 та парентеральне введення антибіотиків в П-2) не було статистично
вірогідних відмінностей у динаміці симптоматики між підгрупами впродовж
та в кінці лікування. Тобто, лікування було однаково ефективним в обох
підгрупах, але в П-1 відмічено позитивні моменти стосовно переваг
перорального прийому препаратів. Дані літератури також вказують на те,
що в розвинутих країнах принцип обов’язкової госпіталізації всіх
пацієнтів з НП втратив своє значення. Це обумовлено появою пероральних
АБП з оптимальним спектром активності, відсутністю доказаних переваг
стаціонарного лікування перед амбулаторним (М.А. Мухіна, Ж.А. Галєєва,
2006)

При поступленні до стаціонару у хворих Г-2 найбільш вираженими були
скарги на підвищення температури тіла, задишку, біль у грудній клітці.
Синдром інтоксикації та кашель з виділенням мокротиння були у всіх
досліджених пацієнтів. У пацієнтів Г-2 супутня патологія була у 49 (69,0
%) випадках: у П-3 частіше патологія органів дихання (29,2 %), в П-4
захворювання серцево-судинної системи (43,5 %). Із шкідливих звичок 39,4
% хворих палили та 16,9 % зловживали алкоголем, наркоманія відмічена у
7,0 % випадках. При проведені клініко-рентгенологічного та лабораторного
дослідження до лікування, виявлено, що за усіма параметрами пацієнти П-3
та П-4 були співставними (р(0,05). При вивчені динаміки основних
симптомів визначено, що вираженість кашлю на 5-7-у добу лікування
(p=0,039) та ознаки дихальної недостатності (p=0,041) достовірно швидше
зменшились у хворих П-3. Оцінюючи динаміку болю в грудній клітці та
синдрому інтоксикації не було статистично вірогідних відмінностей між
підгрупами. При динамічному спостереженні за змінами показників
загального аналізу крові, відмічено позитивну динаміку в обох підгрупах
та в пацієнтів П-3 на 5-7-му добу терапії достовірно швидше знижувався
відсоток паличкоядерних нейтрофілів.

При рентгенологічному обстеженні встановлено, що у Г-2 достовірно
частіше спостерігалось дольове ураження легень – 57,7 %.

Середня тривалість АБТ у П-3 склала 8,9±1,66 діб та середній термін
переходу на пероральний прийом АМО/КК був на 3,1± 0,4 день. У пацієнтів
П-4 тривалість антибактеріального лікування була дещо довшою – 9,3±1,71
діб (р>0,05). Переносимість терапії була хорошою, у пацієнтів не
виникало негативних побічних реакцій, тому відміни препаратів не було ні
в одному випадку.

Ускладнений перебіг захворювання був діагностований частіше у П-4 – 8
(34,8 %) випадків, аніж у П-3 – 13 (27,1 %) хворих (р>0,05).

¬

?

O

Oe

¤ED

v

$

dha$gd\my

$

$

AE

(

|

¬

®

°

?

?

?

?

O

D

z

e

&

&

ouiuuuuuuauuuuuuuuOOEEEE

„A`„A

G чутливу до карбапенемів, фторхінолонів ІV пок. І в четвертого пацієнта
виділено Kl. pneumoniae, чутливу до цефалоспоринів ІІІ–ІV пок.,
фторхінолонів ІІ–ІV пок., карбапенемів; помірно-резистентну до
аміноглікозидів; резистентну до АБП групи пеніцилінів, захищених
амінопеніцилінів і фторхінолонів І пок.

Ці ж самі причини недостатньої клінічної ефективності (наявність
загострень супутньої патології) визначені в 3 (13,0 %) пацієнтів П-4. Ці
хворі мали ускладнення НП: у 2-х – плевральний випіт та в 1-го – абсцес
легеневої тканини. При мікробіологічному дослідженні мокротиння були
виділені: в одного пацієнта – Enterobacter spp.чутливий до фторхінолонів
ІІ–ІV пок., карбапенемів; помірно-резистентний до цефалоспоринів І–ІІІ
пок.; резистентний до пеніцилінів, захищених амінопеніцилінів та
аміноглігозидів, у другого хворого – Acinetobacter colcoaceticus
чутливий до цефалоспоринів ІV пок., карбапенемів, фторхінолонів ІІ пок.,
амікацину; помірно-резистентний до тобраміцину та цефтазидиму;
резистентний до пеніцилінів, захищених амінопеніцилінів та цефалопоринів
ІІІ пок. У третьому випадку виділено Kl. pneumoniae чутливу до
цефалоспоринів ІІІ–ІV пок. аміноглікозидів, фторхінолонів ІІ–ІV пок.;
резистентну до пеніцилінів, захищених амінопеніцилінів та фторхінолонів
І пок.

Отже, аналізуючи причини малоефективності емпіричної АБТ, визначено, що
це були хворі із загостренням супутніх захворювань (частіше дихальної та
серцево-судинної систем) та модифікуючими факторами в яких виникли
ускладнення НП. Також оцінюючи результати мікробіологічного дослідження
мокротиння цих пацієнтів, можливо, необхідно розглядати питання про
призначення АБП активних щодо грамнегативних мікроорганізмів таким
хворим.

Таким чином, у хворих з нетяжким перебігом НП, які потребують
госпіталізації до стаціонару, найбільш ефективною була ступінчаста
терапія АМО/КК у комбінації із макролідом – 91,7 % (Рис. 2). У пацієнтів
П-4 ефективність антибактеріальної терапії була нижчою – 87,0 % (р>0,05)
та дещо довшою середня тривалість АБТ.

При дослідженні мокротиння пофарбованого за Грамом у пацієнтів Г-2
частіше спостерігались змішані МО (31,0 %) аніж у хворих Г-1 (15,2 %).

Мікробіологічне дослідження мокротиння явилось інформативним у 43 (41,3
%) пацієнтів. Загальна кількість виділених штамів склала 54 (Рис.3). По
два значимих МО було виділено в 12 (11,5 %) хворих, частіше в осіб Г-2
(9 випадків).

У 13,5 % пацієнтів виcіяно МО у титрі менше 106 КУО/мл та 21,2 % штамів
не були включені до аналізу, так як вони являлись “сумнівними”
збудниками НП.

Частіше етіологічний агент НП був ідентифікований у хворих Г-2 – 47,9 %
(42 штами), у Г-1 в 27,3 % випадків (12 штамів).

По результатам проведеного мікробіологічного дослідження мокротиння
встановлені загальні закономірності, які характеризують сучасну
етіологічну структуру НП. Ведучим збудником НП залишається S. pneumoniae
– 17 (31,5 %) штамів. Враховуючи зростаючу роль внутрішньоклітинних МО,
а саме Mycoplasma spp. та Chlamydia spp. у виникненні НП в осіб молодого
та середнього віку, проводилась ідентифікація цих МО методом ПЛР де
Mycoplasma spp. визначена у значної кількості пацієнтів – 11 (20,4 %).
Проте в жодного хворого не було виділено Chlamydia spp. Наступною по
частоті була висіяна H. influenzae – 7 (12,9 %) випадків. Також було
виділено по 5 (9,3 %) штамів St. aureus, Kl. pneumoniae та Enterobacter
spp., 2 (3,7 %) штами Acinetobacter spp та по 1 (1,9 %) штаму Prot.
mirabilis та E. сoli.

У пацієнтів Г-1 Mycoplasma spp. та S. pneumoniae виділені в однаковій
кількості штамів – по 3 (25,0 %).

Серед хворих Г-2 найчастішим збудником явився S. pneumoniae – 14 (33,3
%) випадків, Mycoplasma spp.була у 8 (19,0 %) осіб.

H. influenzae частіше висівалась у пацієнтів Г-1 (16,7 %) чим в Г-2
(11,9 %) та St. aureus і E. coli були лише у хворих Г-2.

У Г-1 було виділено по 1 (8,3 %) штаму Kl. pneumoniae, Prot. mirabilis,
Enterobacter spp.та Acinetobacter spp, в Г-2 по 4 (9,5 %) штами Kl.
pneumoniae та Enterobacter spp. та 1 (2,4 %) штам Acinetobacter spp.
Дані про частоту виділення мікроорганізмів представлені в Г-1 на рис.4
та в Г-2 на рис.5.

Аналізуючи клінічний перебіг НП в залежності від етіологічного збудника
цікавим являється те, що часто причинами госпіталізації хворих
пневмококовою пневмонією були ознаки дихальної недостатності,
плевральний випіт та вік старше 50 років. У нашому дослідженні в хворих
в яких виділено S. pneumoniae, пневмонія ускладнювалась лише
ексудативним плевритом і у всіх чотирьох випадках емпірична
антибактеріальна терапія була ефективною.

Для пневмонії спричиненою H. influenzae, характерними були наявність у
більшості пацієнтів супутньої патології дихальної системи, а саме
хронічного бронхіту, ХОЗЛ та бронхіальної астми. Всі хворі були за віком
старше 65 років.

У всіх пацієнтів з мікоплазменною етіологією НП, на початку захворювання
температури тіла сягала вище 38° С та знижувалась до субфебрильних цифр
на 2-3-ю добу захворювання. Характерними були скарги на слабість та
виражену пітливість. За даними літератури існує взаємозв’язок між
розвитком пневмонії мікоплазменної етіології та подорожжю, у нашому ж
дослідженні такий зв’язок знайдено лише в одному випадку, проте
підтверджуються дані щодо виникнення захворювання частіше у молодих
осіб. Половина хворих госпіталізувались із-за неефективного попереднього
лікування АБП не активними щодо Mycoplasma spр. В більшості випадків
пацієнти належали до ІІІ групи НП.

У пацієнтів в яких висівалась грамнегативна інфекція родини
ентеробактерій (E.сoli, Kl. pneumoniae, Prot. mirabilis та Enterobacter
spp.) та Acinetobacter spp. часто спостерігались асоціації між цими МО.
У 84,6 % хворих визначались супутні захворювання, найчастіше була
патологія серцево-судинної (гіпертонічна хвороба та ішемічна хвороба
серця) та дихальної (хронічний бронхіт) систем. Значна частина пацієнтів
палили (46,2 %) та зловживали алкоголем (23,1 %).

Важливим є те, що St. аureus у всіх випадках, за виключенням одного був
виділений в асоціації з іншими МО. Та саме при мікст інфекції St. aureus
із Mycoplasma spр. і з Kl. pneumoniae пневмонія протікала із
ускладненнями (ексудативний плеврит та абсцес легеневої тканини),
причому емпірична АБТ була неефективною в даних випадках.

Характерною особливістю було ускладнення НП ексудативним плевритом у
хворих, де висівались Str. рneumoniae (4 випадки) та Enterobacter spp.
(2 випадки). Проте різницею між ними була ефективність емпіричної АБТ
при пневмококовій пневмонії та навпаки малоефективність при пневмонії
спричиненої Enterobacter spp.

За результатами проведеного дослідження абсцес легеневої тканини виник у
5 хворих, з яких у 60,0 % при мікробіологічному дослідженні висівалась
Kl. pneumoniae та її асоціація з St. aureus.

За отриманими результатами чутливості виділених збудників до АБП, до S.
pneumoniae макроліди, а саме кларитроміцин та азітроміцин проявили таку
ж хорошу активність, як АМО/КК – 88,2 %. До ампіциліну були чутливими 8
(47,1 %) штамів S. рneumoniae, та помірно-резистентними – 6 (35,3 %).
Непогану активність проявили цефалоспорини III пок. а саме цефтріаксон –
13 (76,5 %) чутливих штамів та 2 (11,8 %) помірно-резистентних. По нашим
результатам моксіфлоксацин, гатіфлоксацин і ванкоміцин проявили найкращу
активність до пневмококу – 100%, також хороша активність у меропенему –
16 (94,1 %) чутливих штамів.

Серед штамів H. influenzae до ампіциліну 28,6 % штамів були
резистентними. Однакову активність проявили АМО/КК, меропенем,
азитроміцин та кларитроміцин – 85,7 % чутливих штамів та не було ні
одного резистентного штаму до цих АБП. До цефтріаксону та
ципрофлоксацину були чутливими 71,4 % штамів. Найкращу активність – 100
% проявили моксіфлоксацин та гатіфлоксацин.

У St. aureus була однакова чутливість до АМО/КК, цефуроксиму,
цефтріаксону та тобраміцину – 40,0 %. Виділено 1 резистентний та 2
помірно-резистентних штами до оксациліну, які були чутливими до
ванкоміцину. Найкращу активність проявили ванкоміцин – 100 % та
меропенем – 80,0 %. До ципрофлоксацину 40,0 % штамів були резистентними,
1 штам був резистентним до моксіфлоксацину та гатіфлоксацину.

До МО родини Enterobacteriacea найкращу активність проявили меропенем,
чутливих штамів – 11 (91,7 %), моксіфлоксацин та гатіфлоксацин – 9 (75,0
%). Нижча чутливість збудників до ципрофлоксацину – 8 (66,7 %) чутливих
штамів та 2 (16,7 %) помірно-резистентних, до тобраміцину – 7 (58,3 %)
та до цефтріаксону було чутливими лише 5 (41,7 %) штамів та 3 (25,0 %)
помірно-резистентними.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове рішення наукової
задачі щодо удосконалення лікування хворих з негоспітальною пневмонією в
умовах стаціонару, на підставі вивчення особливостей
клініко-етіологічного перебігу захворювання, причин госпіталізації,
супутньої патології та модифікуючих факторів. Обґрунтовано доцільність
проведення ступінчастої антибактеріальної терапії у пацієнтів з
негоспітальною пневмонією на стаціонарному етапі.

1. Близько 20 % пацієнтів з негоспітальною пневмонією госпіталізуються
внаслідок соціальних обставин, а тривалість перебування їх у відділенні
є практично однаковою з хворими, госпіталізованими за тяжкістю перебігу
захворювання.

2. Із основних несприятливих прогностичних факторів, найчастіше
призводять до госпіталізації – дихальна недостатність та артеріальна
гіпотензія, із додаткових – двобічне ураження легень, порожнини розпаду
чи плевральний випіт. А з несприятливих факторів, що були у хворого до
захворювання на пневмонію – вік старше 50 років та застійна серцева
недостатність.

3. Етіологічний збудник виділений у 41,3 % хворих з негоспітальною
пневмонією і в 11,5 % виявлено по два значимих мікроорганізми. Частіше
етіологічний агент негоспітальної пневмонії був виділений у хворих, які
потребують госпіталізації до стаціонару (47,9 %) аніж у пацієнтів, які
можуть лікуватись в амбулаторних умовах (27,3 %).

4. S. рneumoniae займає провідне місце серед етіопатогенів – 31,5 %.
Значний відсоток – 20,4 % припадає на виділення Mycoplasma spp. та часто
ці хворі відносяться до ІІІ групи негоспітальної пневмонії і
госпіталізуються із-за неефективної антибактеріальної терапії на
амбулаторному етапі.

5. Грамнегативна флора виділена у хворих на НП із супутніми
захворюваннями та модифікуючими факторами, де домінуюче місце посідають
хронічний бронхіт (38,5 %) та паління (46,2 %).

6. При мікст інфекції St. aureus із Mycoplasma spp. чи мікроорганізмами
родини ентеробактерії (Kl. pneumoniae, Enterobacter spp.) часто
виникають ускладнення негоспітальної пневмонії і емпіричне
антибактеріальне лікування є малоефективним.

7. До основних збудників негоспітальної пневмонії зберігають високу
активність АМО/КК та макроліди, дещо нижча у цефтріаксону. Також високу
активність проявляють респіраторні фторхінолони IV покоління. Низька
активність до грампозитивних мікроорганізмів відмічена у ампіциліна, до
грамнегативних у гентаміцина.

8. Лікування хворих з негоспітальною пневмонією ІІ групи однаково
ефективне при пероральному прийомі інгібіторзахищеного амінопеніциліну
та при парентеральному введенні антибактеріальних препаратів
(цефалоспоринів ІІІ покоління, макролідів), що може свідчити про
недоцільність проведення парентеральної антибактеріальної терапії у цієї
категорії пацієнтів при відсутності протипоказань.

9. У пацієнтів з негоспітальною пневмонією, які потребують лікування в
умовах стаціонару емпірична ступінчаста терапія інгібіторзахищеним
амінопеніциліном у комбінації з макролідом є ефективнішою (91,7 %) аніж
антибактеріальна терапія з парентеральним введенням (цефалоспоринів ІІІ
покоління, макролідів, фторхінолонів ІІ покоління) АБП (87,0 %).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Госпіталізованим пацієнтам з негоспітальною пневмонією, які повинні
лікуватись в амбулаторних умовах, при виборі антибактеріальної терапії
перевагу слід надавати пероральним препаратам.

2. При лікуванні хворих на негоспітальну пневмонію, які потребують
госпіталізації, раціонально проводити ступінчасту терапію захищеним
амінопеніциліном у комбінації із макролідом.

3. При наявності супутньої патології та модифікуючих факторів, а саме
хронічного бронхіту, паління чи зловживання алкоголем, у пацієнтів з
негоспітальною пневмонією необхідно розглядати питання про призначення
антибактеріальних препаратів активних щодо грамнегативних збудників.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ,

ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Перцева, К.Є Богацька, Я.В. Попович. Аналіз тяжкості перебігу
негоспітальної пневмонії на стаціонарному етапі // Укр. пульмонол. журн.
– 2005. – № 1. – С. 25 – 28.

Здобувачем самостійно проведено аналіз історій хвороби, аналіз та
математична обробка результатів, написання роботи.

.

Т.О. Перцева, Я.В. Попович. Негоспітальна пневмонія. Визначення тяжкості
перебігу та факторів, що сприяють госпіталізації хворих // Медичні
перспективи – 2005. – Т. X № 4. – С. 82 – 85.

Здобувачем проведено аналіз історій хвороби, аналіз та математична
обробка результатів, оформлення роботи.

Т.О. Перцева, Я.В. Попович. Аналіз клінічного перебігу негоспітальної
пневмонії у хворих на стаціонарному етапі та досвід застосування
захищеного амінопеніциліну в режимі ступеневої терапії // Укр.
пульмонол. журн. – 2006. – № 1. – С. 9 – 11.

Здобувачем самостійно здійснено обстеження хворих, статистична обробка
результатів, написання статті.

Т.О. Перцева, О.В. Братусь, Я.В. Попович. Етіологічні збудники
негоспітальної пневмонії на госпітальному етапі // Медичні перспективи –
2006. – Том XІ № 2. С.31 – 35.

Здобувач самостійно проводила забір матеріалу для мікробіологічного
дослідження, аналіз та математична обробка результатів, написання
роботи.

Т.О. Перцева, Я.В. Попович. Особливості перебігу позагоспітальної
пневмонії (ПП) у осіб, які перенесли респіраторну вірусну інфекцію (РВІ)
// // Матеріали науково-практичної конференція, присвяченої пам’яті
академіка Л.Т. Малої. – Харків, 2004. – С. 184.

Здобувачем самостійно здійснено обстеження пацієнтів, аналіз результатів
та написання роботи.

Kateryna E. Bogatska, Yaroslava V. Popovich. The peculiarity of
community – acquired pneumonia (CAP) express – diagnostic by means of
bacterioscopy // 14 th ERS Annual Congress. – 2004. – Vol. 24, Suppl.
48. – P. 413

Здобувачем самостійно проведено забір матеріалу, написання роботи та
сумісно проаналізовані отримані результати.

Попович Я.В., Бонцевич Р.О. Локальні рекомендації щодо лікування
негоспітальної та госпітальної пневмоній // Матеріали міжнародної
науково – практичної конференції молодих вчених. – Одеса, 2004. – С.
58-59.

Здобувач самостійно проводила забір матеріалу для мікробіологічного
дослідження, сумісно проведено аналіз та математична обробка
результатів.

Попович Я.В. Етіологічні особливості позагоспітальної пневмонії (ПП) в
осіб, які перенесли респіраторну вірусну інфекцію (РВІ) // Матеріали
ювілейної 75-ї ювілейної наукової конференції студентів та молодих
вчених. – Дніпропетровськ, 2004. – С. 84 – 85.

Здобувачем самостійно проведено обстеження хворих, забір матеріалу для
мікробіологічного дослідження, статистичну обробку результатів,
оформлено отримані результати.

Попович Я.В., Дмитриченко В.В. Клінічний перебіг негоспітальної
пневмонії у пацієнтів на стаціонарному етапі // Матеріали
науково-практичної конференція, присвяченої пам’яті академіка Л.Т.
Малої. – Харків, 2005. – С. 177.

Здобувачем проведено клінічне обстеження пацієнтів, аналіз та
математична обробка результатів.

Попович Я.В., Дмитриченко В.В. Досвід застосування респіраторного
фторхінолону у хворих на негоспітальну пневмонію на стаціонарному етапі
// Матеріали міжнародної науково – практичної конференції молодих вчених
“Вчені майбутнього”. – Одеса, 2005. – С. 66 – 67.

Здобувачем самостійно здійснено аналіз результатів та написання роботи.

Попович Я.В., Дмитриченко В.В. Аналіз строків виникнення ускладнень у
хворих на негоспітальну пневмонію // Матеріали ювілейної 76-ї
підсумкової наукової конференції студентів та молодих вчених. –
Дніпропетровськ, 2005. – С. 42 – 43.

Здобувачем самостійно проведено аналіз історій хвороби, статистичну
обробку та аналіз отриманих результатів, оформлено роботу.

Tetyana O. Pertseva, Yaroslava V. Popovych. Definition of severity and
the reasons for hospitalization (RH) in patients with community-acquired
pneumoniae // 15th ERS Annual Congress, Copenhagen. September 17 – 21,
2005. – p. 641-642.

Здобувачем самостійно проведено аналіз історій хвороби, аналіз та
математична обробка результатів, сумісно сформульовані висновки.

Y. Popovych V. Dmytrychenko. Clinical characteristic of patients with
community-acquired pneumoniae // The Second International congress on
Pulmonary Diseases, Intensive Care and Tuberculosis. – Tehran, 2005. –
P. 22.

Здобувачем самостійно проведено статистичну обробку результатів та
написання роботи.

T.O. Pertseva, O.V. Bratus, Y.V. Popovych. The etiological agents of
community-acquired pneumonia among the hospitalized patients // Turkish
Thoracic Society 9-th Annual Congress. – 2005. – Vol. 7 Suppl. 1. – P.
67.

Здобувачем самостійно проведено клінічне обстеження пацієнтів, забір
матеріалу для мікробіологічного дослідження, аналіз результаті.

T.O. Pertseva, O.V. Bratus, Y.V. Popovych. Determination the reasons for
hospitalization and risk factors in patients with not severe
community-acquired pneumonia // Turkish Thoracic Society 9-th Annual
Congress. – 2005. – Vol. 7 Suppl. 1. – P. 67.

Здобувачем самостійно проведено статистичний аналіз та підготовка тез
до друку.

Yaroslava V. Popovych, Kateryna E. Bogats’ka. The etiological agents of
community-acquired pneumonia in our hospital // 16th ERS Annual
Congress, Munich. September 2 – 6, 2006. – 735 s.

Здобувачем самостійно проведено забір матеріалу для мікробіологічного
дослідження та аналіз результатів.

Yaroslava V. Popovych, Oxana V. Plekhanova, Valeriia V. Dmytrychenko,
Olena V. Myronenko. The peculiarity of etiological agents of community-
acquired pneumonia depends on the severity // 16th ERS Annual Congress,
Munich. September 2 – 6, 2006. – 2 s.

Здобувачем самостійно проведено рандомізацію хворих, забір матеріалу для
мікробіологічного дослідження та аналіз результатів.

Yaroslava V. Popovych, Tetyana O. Pertseva, Olena.V. Bratus. The
etological and antimicrobial drugs resistance of microorganisms in
patients with community- acquired pneumonia // 16th ERS Annual Congress,
Munich. September 2 – 6, 2006. – 2-3 s.

Здобувачем самостійно проведено обстеження хворих, забір матеріалу для
мікробіологічного дослідження та написання роботи.

АНОТАЦІЯ

Попович Я.В. Особливості перебігу та лікування негоспітальної пневмонії
на стаціонарному етапі з урахуванням клініко-етіологічних факторів. –
Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.27 – пульмонологія. – Кримський республіканський
науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної
кліматології ім. І. М. Сєченова АМН України, Ялта, 2006.

Встановлено, що близько 20 % пацієнтів з НП госпіталізуються з приводу
соціальних обставин та тривалість перебування їх у відділенні є
практично однаковою як і в хворих, госпіталізованих за тяжкістю перебігу
захворювання. Лікування пацієнтів ІІ групи негоспітальної пневмонії є
однаково ефективне при пероральному прийомі амоксицилін/клавуланату та
при парентеральному введенні антибактеріальних препаратів. При лікуванні
пацієнтів з негоспітальною пневмонією нетяжкого перебігу, які потребують
госпіталізації до стаціонару високо ефективною є ступінчаста монотерапія
амоксицилін/клавуланатом – 91,7 %.

Виявлено, що етіологічний агент негоспітальної пневмонії частіше
виділяється у хворих, які потребують госпіталізації (47,9 %) аніж у
пацієнтів, які можуть лікуватись в амбулаторних умовах (27,3 %). S.
рneumoniae займає лідируюче місце серед етіопатогенів – 31,5 %. До
основних збудників НП зберігають хорошу активність інгібіторзахищені
амінопеніциліни та макроліди, дещо нижчу цефтріаксон. Високу активність
проявили респіраторні фторхінолони IV покоління.

Ключові слова: негоспітальна пневмонія, мікроорганізми, діагностика,
ступінчаста антибактеріальна терапія.

ANNOTATION

Popovych Y.V. The particularity of course and treatment the
community-acquired pneumonia considering clinical and etiological
factors. – Manuscript.

Dissertation for the competition for the scientific degree of the
candidate of medical science in specialty 14.01.27 – pulmonology. –
Crimean Republican Scientific-Research Institute of physical methods of
treatment and medical climatology named after I.M. Sechenov of AMS of
Ukraine, Yalta, 2006. It was revealed that about 20 per cent of patients
with community-acquired pneumonia are hospitalized due to social factors
but not for severe pneumonia. The length of hospitalization for the
patients with aggravated social factors is approximately the same as for
the patients with severe community-acquired pneumonia. The per os
therapy with amoxicillin/clavulanat is as effective as parenteral
introduction of antibiotics. The stepwise therapy of
amoxicillin/clavulanat is highly effective – 91.7 per cent in patients
with community-acquired pneumonia who have to be treated in hospital.

It was established that etiological agent of community-acquired
pneumonia are revealed more often in patients with severe pneumonia
(47.9 per cent) than in patients who can be treated in policlinic (27.3
per cent). S. рneumoniae is the leading cause of pneumonia – 31.5 per
cent. The в-lactams and macrolids show good activity against the main
pathogens, respiratory fluorchinolone has the high activity as well.

Key words: community-acquired pneumonia, social factors, antibacterial
therapy, etiological agent.

АНОТАЦИЯ

Попович Я.В. Особенности течения и лечения внебольничной пневмонии на
стационарном этапе с учетом клинико-этиологических факторов.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности – 14.01.27 – пульмонология. – Крымский республиканский
научно-исследовательский институт физических методов лечения и лечебной
климатологии им. И.М. Сеченова АМН Украины, Ялта, 2006.

Диссертация посвящена решению актуальной задачи современной
пульмонологии – оптимизация диагностики и лечения больных внебольничной
пневмонией, которые находятся на стационарном лечении с учетом
клинико-этиологических факторов.

В исследование включено 104 госпитализированых больных с внебольничной
пневмонией, которые были разделены на две клинические группы. Группа-1 –
33 пациента, которые относились к ІІ группе внебольничной пневмонии и не
нуждались в стационарном лечении; Группа-2 – 71 больной, которые
относились к ІІІ группе и по тяжести внебольничной пневмонии были
госпитализированы. В зависимости от антибактериальной терапии больные
Группы-1 были разделены на 2 подгруппы: П-1 – принимавшие пероральную
терапию амоксициллин/клавуланатом, П-2 – больные, которым лечащим врачом
было назначено парентеральную антибактериальную терапию.

В зависимости от принимаемой антибактериальной терапии больных Группы-2
разделили на 2 подгруппы: подгруппа-3 – 48 пациентов, которым проводили
ступенчатую терапию амоксициллин/клавуланатом; подгруппа-4 – 23 больных
которым лечащим врачом было назначено антибактериальное лечение с
парентеральным путем введения препаратов.

С целью выявления этиологических агентов внебольничной пневмонии
проводили исследование мокроты: бактериоскопию окрашенного по Грамму
мазка мокроты, посев на питательные среды мокроты с последующей
идентификацией возбудителя, определение его диагностического значимого
титра и чувствительности к антибактериальным препаратам дискодифузионным
методом. В мокроте определяли наличие образцов ДНК внутриклеточных
возбудителей (Mycoplasma spp., Clamydia spp.) методом полимеразной
цепной реакции.

Лечение пациентов ІІ группы внебольничной пневмонии одинаково эффективно
при пероральном приеме амоксициллин/клавуланата и при парентеральном
введении антибактериальных препаратов. При лечении пациентов с
внебольничной пневмонией нетяжелого течения, которым необходима
госпитализация в стационар, высоко эффективна ступенчатая монотерапия
амоксициллин/клавуланатом – 91,7 %.

Этиологический агент внебольничной пневмонии чаще выделен у больных,
которые требуют госпитализации в стационар (47,9 %), чем у пациентов,
которые должны лечиться в амбулаторных условиях (27,3 %). S. рneumoniae
занимает лидирующее место среди этиопатогенов – 31,5 %. К основным
возбудителям внебольничной пневмонии сохраняют хорошую активность
защищенные аминопенициллины и макролиды. Высокую активность проявили
респираторные фторхинолоны IV поколения.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АБП антибактеріальні препарати

АБТ антибактеріальна терапія

АМО/КК амоксицилін/клавуланова кислота

ВРІТ відділення реанімації та інтенсивної терапії

КУО/мл колонієутворюючі одиниці в 1 мл

МО мікроорганізм (и)

НП негоспітальна пневмонія

ПЛР полімеразна ланцюгова реакція

ХОЗЛ хронічне обструктивне захворювання легень

PAGE 19

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020