.

Корекція гематологічних порушень та оптимізація якості життя хворих на солідні пухлини (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
119 4145
Скачать документ

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ

І РАДІОБІОЛОГІЇ ІМ. Р. Є. КАВЕЦЬКОГО

РАДЗІЄВСЬКА ЛАРИСА ВАЛЕНТИНІВНА

УДК: 616.419-085.361.36.013

Корекція гематологічних порушень та оптимізація якості життя хворих на
солідні пухлини

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О.
Богомольця

Науковий керівник – кандидат медичних наук, доцент

Смикодуб Олександр Іванович,

доцент кафедри поліклінічної підготовки та

сімейної медицини Національного медичного

університету ім. О.О. Богомольця.

Офіційні опоненти – доктор медичних наук, професор

Бережна Нінель Михайлівна,

провідний науковий співробітник відділу біології

пухлинної клітини Інституту експериментальної

патології, онкології і радіобіології

ім. Р.Є.Кавецького НАН України;

– доктор медичних наук

Сівкович Світлана Олексіївна,

завідувач науково-дослідного відділення

системних пухлинних захворювань

Інституту онкології АМН України.

Провідна установа – Національна медична академія післядипломної
освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра онкології,

м. Київ

Захист дисертації відбудеться “18”квітня 2007 р. о 13 годині 30 хвилин
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті
експериментальної патології, онкології і радіобіології ім.
Р.Є.Кавецького НАН України (03022, Київ, вул. Васильківська, 45).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького
НАН України

Автореферат розісланий ” _17__ “ ___березня___ 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук
Н.В. Бородай

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Ефективність лікування хворих на злоякісні
новоутворення в значній мірі залежить від його оптимальності та
своєчасності проведення. Згідно наукових прогнозів, своєчасне адекватне
лікування хворих на рак із застосуванням сучасних методів може
забезпечити щорічне зниження смертності на 1-2% та зростання загальної
5-річної виживаності на 60% (Шалимов С.А. и соавт., 2001). Проте, у
зв’язку з мієлотоксичністю цитостатичних засобів лікування та
гематологічними ускладненнями пухлинного процесу (анемія, лейкопенія),
які можуть представляти загрозу для життя хворих, проведення адекватного
протипухлинного лікування має значні обмеження (Homsi J. et al., 2000;
Klastersky J., 2002). Тому в лікуванні онкологічних хворих важливе місце
посідає терапія супроводу, спрямована на корекцію гематологічних
порушень цитопенічного характеру, спричинених пухлинним процесом або
мієлотоксичністю цитостатичних препаратів.

Значним досягненням в цій області стало впровадження в практику
трансплантації гемопоетичних клітин різного походження: аутологічного та
алогенного кісткового мозку (Vose J. et al, 2000; Птушкин В.В., 2001),
аутологічної периферичної крові (Szczepiorkowski Z.M., Snyder E.L, 2001;
Sacher R.A., 2002), кордової крові (Arcese W., 2003, Broxmeyer H.E.,
2004). Трансплантації кісткового мозку, клітин-попередників гемоцитів
периферичної та кордової крові є досить ефективними методами терапії
супроводу при проведенні цитостатичного лікування, проте їх використання
обмежено проблемою гістосумісності та необхідністю проведення
кондиціонування мієлоаблативними режимами хіміотерапії чи опромінення –
у випадках застосування алогенного трансплантату (Vogelsang G.B., 2002;
Ringden O. et al, 2003), а також складністю заготівлі достатньої
кількості та проблемою зберігання – у разі необхідності використання
аутологічного трансплантату (Bittencourt H. et al, 2002; Румянцев А.Г.,
Масчан А.А., 2003). Ефективним методом боротьби з цитостатичною
гемосупресією є введення колонієстимулюючих факторів (Forrest G.N.,
2002; Akan H., 2004), проте в зв’язку з можливими серйозними
ускладненнями в результаті плейотропних ефектів (Martinez C. et al,
1999; Berghmans T., 2002) широкого використання у онкологічних хворих,
які отримують стандартні режими хіміотерапії та опромінення, вони також
не отримали. Тому розробка нових методів терапії супроводу, спрямованих
на лікування гематологічних ускладнень у онкологічних хворих,
залишається однією з найактуальніших проблем.

Альтернативним джерелом гемопоетичних клітин може бути ембріональна
печінка людини (ЕПЛ), яка в терміни гестації від 5 до 28 тижнів є
активним кровотворним органом (Gale R., 1992; Peault B., 2003). В ній
виявлена популяція колонієутворюючих клітин з фенотипом СD34+СD38-, які
мають високий проліферативний потенціал (Muench M., 1994; Kyba M. et al,
2003). Особливостями ЕПЛ до 16 тижнів гестації є відсутність
високоантигенних клітин, незначна кількість зрілих Т-лімфоцитів та
знижений рівень експресії антигенів cистеми НLA I та II класів, що є
дуже важливим для проведення трансплантацій (Fine A, 1994; Kondo M. et
al, 2003).

Трансплантації гемопоетичних клітин ЕПЛ вже тривалий час
використовуються для лікування ряду гематологічних розладів: гострої
лейкемії (Снігир Н.В., 2001), анемії при хронічній нирковій
недостатності у хворих на цукровий діабет (Новицька А.В., 2000),
цитопенії при аутоімунних процесах (Смикодуб О.І., 2000).

Обнадійливі результати застосування клітин ЕПЛ при зазначених вище
патологіях стали підставою для вивчення нами можливостей трансплантації
клітинних суспензій, отриманих з ЕПЛ, по корекції гематологічних
порушень цитопенічного характеру у хворих на солідні пухлини.

Не менш актуальною проблемою клінічної онкології, яка потребує
вирішення, є проблема якості життя (ЯЖ) хворих на рак, оскільки
злоякісний пухлинний процес та токсичні ефекти цитостатичної терапії
призводять до значних обмежень у фізичному, психоемоційному та
соціальному аспектах їх життя, значно погіршуючи його якість (Ионова
Т.И., 2000; Mancini I., 2002).

ЕПЛ є не лише багатим джерелом кровотворних клітин, але й місцем
продукції важливих біологічно активних речовин (цитокінів,
нейротрофічного, ангіогенного факторів та інш.) (Fine A., 1994), дія
яких може забезпечити послаблення таких проявів пухлинного процесу, як
втомлюваність, загальна слабкість, схуднення, що в цілому сприятиме
покращанню ЯЖ хворих на рак.

Крім того, спираючись на позитивні результати застосування гемопоетичних
клітин при імунодефіцитних станах (Peggs K.S., 2006) та експериментальні
дані щодо гальмівної дії клітин ЕПЛ на ріст пухлин та розвиток
метастазів (Гриневич Ю.А. и соавт. 1999; Храновська Н.М., 2001), ми
також намагались отримати імунокоригуючий ефект при трансплантації
клітин ЕПЛ у онкологічних хворих з імунологічними порушеннями після
завершення протипухлинного лікування з досягненням ремісії захворювання.

Досвід застосування ЕПЛ в лікуванні онкологічних хворих для вирішення
зазначених вище задач в світовій практиці невеликий. Існують лише
поодинокі повідомлення про їх використання при цитостатичній
мієлосупресії у хворих з гемобластозами та у хворих на рак шийки матки
(Снігир Н.В., 2001).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є складовою частиною науково-дослідної роботи Національного
медичного університету ім. О.О. Богомольця та Інституту онкології АМН
України на тему “Оцінити ефективність застосування трансплантації
стовбурових клітин ембріональної печінки в комплексному лікуванні хворих
на злоякісні новоутворення” (№ держреєстрації 01974016202).

Мета дослідження: оцінити можливості трансплантації гемопоетичних клітин
в корекції гематологічних порушень та покращанні якості життя у хворих
на солідні пухлини.

Задачі дослідження:

1. Дослідити можливості трансплантації ембріональних клітинних суспензій
(ЕКС), отриманих з ЕПЛ, в корекції анемії та прогресуючого схуднення у
хворих з різними солідними пухлинами до початку проведення
цитостатичного лікування.

2. Проаналізувати вплив трансплантації ЕКС на відновлення
показників периферичної крові, перебіг інфекційних ускладнень,
дотримання режимів цитостатичної терапії та показники виживаності у
хворих на солідні пухлини з цитостатичною гемосупресією.

3. Вивчити вплив трансплантації ЕКС на імунологічні показники у хворих
на солідні пухлини до, під час та після проведення протипухлинного
лікування.

4. Проаналізувати можливості трансплантації ЕКС для оптимізації ЯЖ
хворих на рак підшлункової залози ІV ст. та дослідити її вплив на строки
виживаності цих хворих.

Об’єкт дослідження: хворі на різні солідні пухлини з ускладненнями
пухлинного процесу або цитостатичної терапії.

Предмет дослідження: клініко-лабораторні показники при лікуванні хворих
з ускладненнями пухлинного процесу та цитостатичної терапії методом
трансплантації ЕКС.

Методи дослідження: загальноприйняті клінічні з дослідженням
безпосередніх результатів лікування та виживаності хворих; лабораторні –
показники гемограми, біохімічні показники крові; імунологічні –
визначення субпопуляційного складу лімфоцитів, рівня циркулюючих імунних
комплексів (ЦІК), концентрації Ig класів А, М, G, рівня тимічного
сироваткового фактору (ТСФ); антропометричні – визначення ваги хворих та
індексу Брока (ІБ); методи оцінки ЯЖ – ВАШ (візуальна аналогова шкала)
та оцінки втомлюваності хворих – ВАШ втомлюваності; методи оцінки
загального стану хворих – шкала Карновського та шкала ECOG; статистичні
– метод варіаційної статистики з використанням пакету прикладних програм
СSS (США).

Наукова новизна. Вперше застосовано трансплантацію клітинних суспензій,
отриманих з ембріональної печінки людини, у хворих з ускладненнями
клінічного перебігу солідних пухлин у вигляді анемії та прогресуючого
схуднення, які перешкоджають ініціації протипухлинного лікування.
Доведено, що трансплантація ЕКС є ефективним методом корекції даних
порушень, який забезпечує кращі можливості своєчасного проведення
оптимального протипухлинного лікування.

Проведено порівняльний аналіз ефективності трансплантації ЕКС та КСФ-Г у
хворих на нефробластому з цитостатичною гемосупресією. Доведено більш
широкий спектр дії трансплантації ЕКС: виявлено її позитивний вплив на
відновлення показників крові не лише при лейкопенії, але й при анемії.
Отримано кращі результати дотримання режимів цитостатичної терапії після
трансплантації ЕКС завдяки її більш стійкому та тривалому ефекту по
відновленню показників крові, що в кінцевому результаті забезпечує кращі
показники загальної виживаності хворих.

Встановлено імунокоригуючу дію трансплантації ЕКС у хворих на солідні
пухлини з імунологічними порушеннями після завершення протипухлинного
лікування з досягненням ремісії захворювання.

Показано можливості трансплантації ЕКС по покращанню якості життя у
інкурабельних хворих на рак підшлункової залози ІV ст. з вірогідним
збільшенням строків тривалості життя.

Практичне значення роботи. Проведені клініко-лабораторні дослідження
дозволяють рекомендувати трансплантацію ЕКС для широкого впровадження в
клінічну онкологію в якості методу терапії супроводу для лікування
онкологічних хворих з ускладненннями пухлинного процесу у вигляді анемії
та схуднення, з цитостатичною гемосупресією при проведенні
протипухлинного лікування, імунологічною недостатністю після завершення
лікування, а також для покращання якості життя хворих.

Основні наукові положення, результати досліджень впроваджені в практику
відділення консервативних методів лікування раку Інституту онкології АМН
України, блоку клітинної терапії відділення інтенсивної терапії та
екстракорпоральної детоксикації Київської міської клінічної лікарні
швидкої медичної допомоги, І терапевтичного та ІІ хірургічного відділень
міської лікарні №4 м. Києва. Результати досліджень використовуються у
навчальному процесі кафедри поліклінічної підготовки та сімейної
медицини НМУ ім. О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем виконано інформаційний пошук,
проведено аналіз джерел науково-медичної інформації, сформовано клінічні
групи хворих. Здобувач особисто проводила трансплантації ембріональних
клітинних суспензій тематичним хворим та спостереження за ними.
Самостійно було проведено статистичне опрацювання, аналіз отриманих
результатів та сформульовані висновки.

Апробація роботи. Матеріли дисертації доповідались на: науково –
практичній конференції “Хіміотерапія в комплексному лікуванні
онкологічних хворих” (Чернівці, 1996); Х Міжнародному симпозіумі з
підтримувальної терапії в онкології (Сан-Антоніо, США, 1998); ІV
Міжнародному конгресі товариства Клітинної трансплантології (Монтро,
Швейцарія, 1999); ХІ Міжнародному симпозіумі з підтримувальної терапії в
онкології (Ніца, Франція, 1999); ІІ з’їзді онкологів країн СНД
“Онкологія 2000” (Київ, 2000); ІІІ з’їзді трансплантологів України
(Донецьк, 2004).

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 13 наукових праць, з
них 4 – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 7 – в тезах і
матеріалах конгресів, конференцій та з`їздів, видано 2 методичних
рекомендацій.

Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладено на
135 сторінках машинописного тексту. Дисертація складається з вступу,
огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, узагальнення
результатів досліджень, висновків та списку використаної літератури,
який включає 250 джерел (112 слов’яномовних та 138 іноземних). Робота
ілюстрована 25 таблицями та 26 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В дослідження включено 152 хворих на
різні солідні пухлини з рядом гематологічних та імунологічних порушень
або значним погіршенням якості життя. Основу дослідження становили
результати застосування трансплантації клітинних суспензій, отриманих з
ЕПЛ, для корекції ускладнень пухлинного процесу та цитостатичної терапії
у 100 хворих. Статистичному аналізу підлягли результати трансплантації у
99 хворих, які і склали основні групи дослідження (результати
застосування ЕКС у 1 хворої, яка не увійшла в досліджувані групи,
представлені в роботі як окремий клінічний випадок). Решта 52 хворих
увійшли в контрольні групи. Всі хворі були сповіщені про проведення
дослідження та дали свою згоду.

В досліджувані групи увійшли хворі з різними солідними пухлинами І-ІV
стадії (в 79% випадків – ІІІ та ІV ст.): з пухлинами органів черевної
порожнини (колоректальний рак ІІІ-ІV ст. – 11 випадків, рак шлунка ІV
ст. – 8 випадків, рак підшлункової залози ІІІ-ІV ст. – 24 випадки); з
пухлиною заочеревинного простору (фібросаркома ІІ ст. – 1 випадок); з
пухлинами нирки (рак нирки ІІ та ІV ст. – 4 випадки, нефробластома
ІІ-ІІІ ст. – 5 випадків); з пухлинами жіночих статевих органів (рак
шийки матки ІІ-ІІІ ст. – 13 випадків, рак тіла матки І та ІІІ ст. – 2
випадки, рак вульви І та ІІІ ст. – 2 випадки, рак яєчника ІІ та ІV ст. –
4 випадки); з пухлинами молочної залози І-ІV ст. – 6 випадків; з
пухлинами кісток (остеогенна саркома ІІ-ІV ст. – 18 випадків), з
пухлинами центральної нервової системи (гліобластома мозочка ІІІ ст. – 1
випад., анапластична олігодендрогліома ІІІ ст. – 1 випадок).

Досліджуваним хворим з 1992 по 2004 рік на різних клінічних базах було
проведено 116 трансплантацій ЕКС: на базі Інституту онкології АМН
України (у відділенні дитячої онкології – 27 випадків, у відділенні
консервативних методів лікування раку – 7 випадків, у відділеннях
променевої терапії та гінекології – 17 випадків), на базі клінічної
лікарні N4 м. Києва – 22 випадки, в Республіканській клінічній лікарні
ліку-вально-оздоровчого відділу при Кабінеті Міністрів України – 3
випадки, в Республіканському проктологічному центрі – 3 випадки, в
Клініці клітинної терапії Національного медичного університету ім. О.О.
Богомольця – 37 випадків.

Розподіл хворих на групи проводили за характером ускладнень пухлинного
процесу та цитостатичної терапії: 1) анемія та прогресуюче схуднення,
які перешкоджали ініціації протипухлинного лікування; 2) гемосупресія
при проведенні цитостатичного лікування; 3) імунологічні порушення після
завершення протипухлинного лікування з досягненням ремісії захворювання;
4) низькі показники якості життя у інкурабельних хворих.

Згідно з представленим принципом розподілу хворих було виділено 4
досліджувані групи: І група – хворі на різні солідні пухлини з анемією
та прогресуючим схудненням до початку проведення цитостатичного
лікування (n=17); ІІ група – хворі на різні солідні пухлини з
цитостатичною гемосупресією під час проведення протипухлинного лікування
або після його завершення (n=48); ІІІ група – хворі на різні солідні
пухлини з імунологічними порушеннями після завершення протипухлинного
лікування з досягненням ремісії захворювання (n=14); ІV група –
інкурабельні хворі на рак підшлункової залози ІV cт. з низькими
показниками якості життя (n=20) (табл. 1).

У хворих на різні солідні пухлини, які склали І групу, анемія
відмічалась у 100% випадків та прогресуюче схуднення – в 64% випадків. У
94% цих хворих пухлинний процес був ІІІ та ІV ст. (табл. 1). Вихідний
рівень гемоглобіну становив 89,74±4,62 г/л (анемія легкого ступеня – 29%
випадків, середнього – 47% та тяжкого – 24%). У хворих зі схудненням
виявлені ознаки дефіциту в калоріях (індекс Брока (ІБ) 110 г/л) отримано
у 94% хворих, в тому числі з нормалізацією кількості еритроцитів та
гемоглобіну – у 53% випадків. У 24% хворих нормалізація показників
відбувалась до 15-20 доби, ще у 23% хворих – до 21-30 доби та у 6% – до
31-60 доби. Кількість еритроцитів та вміст гемоглобіну на 31-60 добу
після трансплантації в середньому становили 3,82±0,24х1012/л та
120,14±6,33 г/л. В контрольній групі хворих вірогідні зміни кількості
еритроцитів та вмісту гемоглобіну (р0,05).

Відновлення показників крові та покращання загального стану хворих після
трансплантації ЕКС в кінцевому результаті забезпечило можливість
проведення протипухлинного лікування через 2 місяці дослідження у 88%
хворих (в 35,3% випадків проведено ХТ, в 23,5% – оперативне видалення
пухлини, в 5,8% – паліативне хірургічне лікування, в 11,8% – променева
терапія, в 11,8% – хворі відмовились від проведення протипухлинної
терапії, віддавши перевагу нетрадиційним методам лікування). В
контрольній групі проведення протипухлинного лікування через 2 міс.
дослідження стало можливим лише у 33% випадків (рP?oJ ’ ” ?????? h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N ????? h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N ??????? h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N ???? Oe iYYEii h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N ???? h«N h«N h«N h«N h«N ???? h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N ??????????????????? ????? h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N ???x??? ????? h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N h«N *Спостереження за хворими з цитостатичною гемосупресією після трансплантації ЕКС показало, що даний метод лікування забезпечує відновлення гематологічних показників (кількості лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів), сприяє ліквідації чи зменшенню проявів інфекційного процесу, який розвинувся на тлі цитостатичної лейкопенії. В підгрупі хворих на остеогенну саркому цитостатична гемосупресія І - ІІІ ступенів розвивалась під час одного з курсів хіміотерапії, загальна тривалість якої становила близько 1 року з 4-тижневими перервами між курсами. Вихідний рівень лейкоцитів становив 2,45±0,21х109/л, рівень гемоглобіну - 93,27±3,59 г/л. Розвиток гемосупресії перешкоджав проведенню повнодозної ХТ в оптимальні терміни згідно протоколу лікування. Трансплантація ЕКС сприяла вірогідному зростанню кількості лейкоцитів на 7-10 добу дослідження, рівень яких до 25-30 доби досягав норми (4,09±0,36х109/л, р0,05); дисімуноглобулінемія з підвищенням кількості ЦІК (р 1 міс.):
вірогідне зростання кількості лейкоцитів відбувалось на 7-10 добу проти
25-30 доби. Ці результати можна пояснити значним загальним цитостатичним
навантаженням у хворих з стійкою депресією кровотворення. В даній
підгрупі хворих отримано також позитивний ефект трансплантації ЕКС при
цитостатичній анемії та тромбоцитопенії. Вірогідне зростання вмісту
гемоглобіну та кількості тромбоцитів відбувалось на 15-20 добу після
трансплантації (р0,05). Це могло бути обумовлено як впливом
пухлинного процесу на імунну систему хворих (Бережная Н.М., Чехун В.Ф.,
2005), так і імуносупресивною дією протипухлинних засобів лікування
(Караулов А.В., 1999).

Трансплантація ЕКС сприяла зростанню абсолютної кількості лімфоцитів, їх
CD3+та CD16+- субпопуляцій через 2 міс. дослідження (р0,05). Важливо
відмітити, що в цей період відмічалась нормалізація співвідношення CD4+
та CD8+-лімфоцитів: 1,68±0,10 проти 1,37±0,12 до трансплантації (р Рис. 5. Динаміка якості життя та інтенсивності втомлюваності після трансплантації ЕКС у хворих на рак підшлункової залози ІV ст. Виявлено, що зростання рівня ЯЖ досліджуваних хворих супроводжувалось зменшенням інтенсивності втомлюваності: трансплантація ЕКС сприяла вірогідному зменшенню втомлюваності відносно вихідного рівня - через 1 та 2 міс. дослідження (на 24% та 31% відповідно) та відносно контролю - через 2 та 6 міс. дослідження (на 21% та 17%) ( рис. 5). Трансплантація ЕКС також впливала на імунну систему хворих на рак підшлункової залози: зростала кількість CD16+- лімфоцитів (НК) через 1 міс. після введення ЕКС із подальшим їх зниженням, підвищувалась абсолютна кількість лімфоцитів з тенденцією до зростання кількості CD3+, CD4+ та CD8+- субпопуляцій - через 2 міс. дослідження. У досліджуваних хворих на рак підшлункової залози не було виявлено негативного впливу трансплантації на перебіг пухлинного процесу. Навпаки, було відмічено вірогідне зростання строків тривалості життя хворих: 9,4±0,6 міс. проти 6,9±0,5 міс. в контролі (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020