АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ НЕВРОЛОГІЇ, ПСИХІАТРІЇ ТА НАРКОЛОГІЇ
САМОХВАЛОВА ВІКТОРІЯ ВІКТОРІВНА
УДК 616.831 + 616.13 – 007.64 : 575
Фенотипічні маркери уроджених аномалій судин головного мозку
14.01.15 – нервові хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків – 2006
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Кримському державному медичному університеті
ім. С.І. Георгієвського МОЗ України
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Кушнір Григорій Матвійович, Кримський
державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України,
кафедра нервових хвороб з курсом неврології ФПО, завідувач кафедри.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Міщенко Тамара Сергіївна, Інститут
неврології, психіатрії та наркології АМН України, керівник відділу
судинної патології головного мозку
доктор медичних наук, професор Назаренко Вадим Григорович, Донецький
державний медичний університет, кафедра нервових хвороб з медичною
генетикою, професор кафедри
Провідна установа:
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, м.
Київ
Захист дисертації відбудеться „ _1_” __березня___ 2006 р. о 10
годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.566.01 при
Інституті неврології, психіатрії та наркології АМН України за адресою:
61068, м. Харків, вул. Академіка Павлова, 46.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту неврології,
психіатрії та наркології АМН України за адресою: м. Харків, вул.
Академіка Павлова, 46.
Автореферат розісланий „ _28_” __січня___ 2006 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук, ст.н.с. Дяченко Л.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Мозковий інсульт залишається однією з найважливіших і
складних проблем сучасної медицини. Саме це захворювання призводить до
тяжкої інвалідизації, значним витратам системи охорони здоров’я та є
серйозною соціальною проблемою в більшості країн світу (Грицай Н.М. із
співавт., 2003; Назаренко В.Г. із співавт., 2003; Пашковський В.М.,
2003; Віничук С.М. із співавт., 2004; Волошин П.В., Міщенко Т.С., 2004;
Григорова І.А., 2004; Дубенко Е.Г. із співавт., 2004; Козелкин А.А.,
Кузнецов Д.А., 2004; Курако Ю.Л., 2004; Школьник В.М., 2004).
Особливу тривогу викликає висока частота інсульту серед осіб
працездатного віку. Провідна роль серед причин інсульту в даного
контингенту хворих належить уродженим аномаліям судин головного мозку
(Дзяк Л.А., 2002; Деев А.С., Захарушкина И.В., 2003; Головченко Ю.І. із
співавт., 2004; Євтушенко С.К. із співав., 2004).
У віці до 30 років у 80 % хворих серед причин геморагічного інсульту на
першому місці знаходяться артеріальна аневризма (АА) або артеріовенозна
мальформація (АВМ) (Pobereskin L.N., 2001; Дзяк Л.А., 2002; Коваленко
П.А. із співавт., 2003).
Серед причин ішемічного інсульту провідну роль відіграють уроджені
аномалії судин шиї і внутрішньомозкових судин (патологічна покрученість,
стенози, гіпоплазії, петлеутворення, відсутність судин, розімкнуте
Вілізієво коло та ін.) (Зозуля І.С. із співавт., 2002; Поліщук Н.Е. із
співавт., 2002; Яковенко Л.М., 2003; Цимейко О.А., Глоба М.В., 2004).
Співвідношення ішемічних і геморагічних інсультів в осіб молодого віку
складає 1,6:1.
Актуальність вирішення проблеми діагностики аномалій судин головного
мозку підкреслюється тим, що розрив АА головного мозку відбувається в
найбільш працездатному віці і супроводжується високою летальністю (60 %
при первинному розриві аневризми і 42, 5 % при повторному розриві)
(Антонов Г.И., Барсуков С.Ф., 2000; Можаев С.В. із співавт., 2001; Дарий
В.Н., 2005).
В даний час, навіть за наявності сучасних методів діагностики, аномалії
судин головного мозку виявляються лише після геморагічного або
ішемічного інсульту, що відбувся (Гусев А.С. із співавт., 2002; Шевага
В.М., 2004). Відсутність яких-небудь клінічних або біохімічних маркерів,
за допомогою яких можна було б ідентифікувати осіб з ризиком розвитку
мальформацій церебральних судин, утрудняє ранню діагностику цієї
патології.
Одну з провідних ролей у етіології судинних аномалій головного мозку,
зокрема, АА, відіграє генетична схильність. Виявлення первинних дефектів
на рівні генів досить складне і вимагає використання дорогих методик, у
зв’язку з чим виникає необхідність у виявленні так званих фенотипічних
маркерів, які тісно зв’язані з генами, що привертають до розвитку даної
патології. У літературі ці зовнішні фенотипічні ознаки позначаються як
малі аномалії розвитку (МАР) або стигми дизембріогенезу (Гавалов С.М.,
Зеленская В.В., 2001; Балахонов А.В., 2001; Барт Б.Я., Беневская В.Ф.,
2003; Bai S.W. et al., 2002).
Скринінг асимптомних мальформацій у даний час є перспективним напрямком,
оскільки прогноз аневризматичних субарахноїдальних крововиливів поганий,
у той час як при хірургічному лікуванні асимптомних аневризм ризик
розвитку ускладнень і смертність нижче (Meisel H.J. et al., 2000; Croden
C. et al., 2001; Whitfield P.C., Kirkpatrick P.J., 2002).
Відомостей щодо фенотипічних і біохімічних маркерів та їхніх
комбінацій для різних видів уроджених аномалій судин головного мозку в
літературних джерелах не зустрічається. Відсутні дослідження, присвячені
проблемі взаємозв’язку між аномаліями судин головного мозку,
артеріальною гіпертензією (АГ) та атеросклерозом.
Визначення характерних фенотипічних маркерів і їхніх комбінацій для
різних видів судинних аномалій головного мозку допомогло б у ранній
діагностиці цієї патології, а також стало б профілактикою виникнення
інсультів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне
дослідження є складовою частиною планової науково-дослідної роботи
кафедри нервових хвороб з курсом неврології ФПО Кримського державного
медичного університету ім. С.І. Георгієвського по темі “Рання
цереброваскулярна патологія в осіб молодого віку: клініко-фізіологічне
обґрунтування диференційованої терапії і профілактики”,
№ державної реєстрації 0100U002027.
Мета дослідження. Визначення характерних фенотипічних і біохімічних
маркерів і їхніх комбінацій для різних видів уроджених аномалій судин
головного мозку.
Задачі дослідження:
Визначити характерні фенотипічні маркери і їхні комбінації в пацієнтів з
різними видами судинних аномалій головного мозку.
Вивчити частоту і ступінь артеріальної гіпертензії в даного контингенту
хворих.
Дослідити сполучнотканинні біохімічні маркери в пацієнтів з аномаліями
церебральних судин.
Вивчити особливості коагуляційного гемостазу і ліпідного обміну у хворих
із судинними аномаліями головного мозку.
Розробити таблиці фенотипічних маркерів для різних видів судинних
аномалій головного мозку.
Об’єкт дослідження. Хворі молодого віку з уродженими аномаліями судин
головного мозку.
Предмет дослідження. Фенотипічні і біохімічні маркери у хворих з різними
видами уроджених аномалій судин головного мозку.
Методи дослідження. Клініко-неврологічний, клінічний огляд з виявленням
стигм дизембріогенезу; дослідження показників ліпідного спектра крові,
системи коагуляційного гемостазу, екскреції метаболітів сполучної
тканини із сечею; дуплексне сканування екстракраніальних і
інтракраніальних судин, селективна і магнітно-резонансна ангіографія
головного мозку.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше описано фенотипічні і
сполучнотканинні біохімічні маркери та їхні комбінації у хворих з
різними видами судинних аномалій головного мозку. Розроблено таблиці
фенотипічних маркерів у даного контингенту хворих.
В пацієнтів з аномаліями церебральних судин виявлені множинні стигми
дізембріогенезу.
Встановлено, що фенотипічні прояви при уроджених аномаліях судин
головного мозку відмінні від фенотипу, характерного для уродженої
генетично детермінованої патології сполучної тканини (СТ) і свідчать про
відсутність системної неспроможності СТ при даній патології.
Вивчено частоту артеріальної гіпертензії, стан ліпідного обміну,
коагуляційного гемостазу, екскреція метаболітів СТ із сечею в пацієнтів
з аномаліями церебральних судин.
Уперше відзначена надлишкова деградація колагену і підвищений катаболізм
протеогліканових комплексів міжклітинної речовини сполучної тканини із
сечею у хворих з АА головного мозку. Встановлено дисоціацію між
атерогенними змінами ліпідного обміну і гіпокоагуляцією у системі
гемостазу у даного контингенту хворих; відзначена висока частота АГ.
Практичне значення одержаних результатів. Уперше розроблена методика
скринінгової діагностики уроджених аномалій судин головного мозку.
За результатами проведеного дослідження визначені характерні
фенотипічні і біохімічні маркери та їхні комбінації в пацієнтів з
різними видами уроджених судинних аномалій головного мозку. Розроблено
таблиці фенотипічних маркерів для різних видів уроджених аномалій
церебральних судин.
Використання даного методу разом із клініко-неврологічними методами
дослідження розширює діапозон можливостей для ранньої діагностики
уроджених аномалій судин головного мозку.
Скринінг фенотипічних маркерів може бути використаний для активного
пошуку аневризм головного мозку до моменту їхнього розриву з метою
профілактики аневризматичних крововиливів і їхніх наслідків.
Дана методика не вимагає спеціального устаткування і може знайти широке
практичне застосування.
На основі проведеного дослідження розроблений спосіб діагностики
уроджених аномалій судин головного мозку (патент України № 63649 A).
Оформлено нововведення „Спосіб діагностики уроджених аномалій судин
головного мозку”, котре включено до Реєстру медико-біологічних і
науково-технічних нововведень (№ 303 від 22.11.2000 р.).
Впроваджені в практику охорони здоров’я методики з дослідження і
виявлення фенотипічних особливостей і біохімічних маркерів у хворих з
аномаліями церебральних судин. Результати дослідження опубліковані і
впроваджені в роботу неврологічних стаціонарів АР Крим. Матеріали
дисертаційної роботи використовуються в навчальному процесі при
підготовці інтернів і підвищенні кваліфікації неврологів на кафедрі
нервових хвороб з курсом неврології ФПО КДМУ.
Особистий внесок здобувача. Головна ідея дисертації була запропонована
науковим керівником як частина комплексного дослідження з вивчення
різних видів судинної патології головного мозку в осіб молодого віку, а
її практичне виконання належить авторові.
Дисертантом здійснено патентний пошук, проаналізована література з
досліджуваного питання. Автор розробила програму і карту обстеження
хворих.
Відповідно до програми самостійно проводився добір пацієнтів, їхнє
обстеження. Здійснено дослідження й оцінка неврологічного статусу,
фенотипового портрета, показників артеріального тиску. Також проведена
оцінка даних допплерографії екстракраніальних і інтракраніальних судин,
селективної і магнітно-резонансної ангіографії головного мозку,
біохімічних маркерів у пацієнтів з аномаліями церебральних судин.
Автором розроблені таблиці фенотипічних маркерів для різних видів
уроджених аномалій судин головного мозку.
Дисертантом самостійно виконані статистична обробка та аналіз отриманих
результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані основні
положення і висновки, запропоновані практичні рекомендації.
Апробація матеріалів дисертації. Основні положення дисертації були
викладені на: Всеросійській науково-практичній конференції з міжнародною
участю, присвяченій 300-річчю Санкт-Петербургу “Актуальные проблемы
современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии” (листопад 2003 р.,
Санкт-Петербург); науково-практичній конференції “Досягнення сучасної
медицини”, присвяченій пам’яті С. І. Георгієвського (квітень 2004 р.,
Сімферополь); науково-практичній конференції “Актуальні проблеми
клінічної медицини”, присвяченій 25-річчю факультету післядипломної
освіти Кримського державного медичного університету ім. С.І.
Георгієвського (травень 2004 р., Сімферополь); 56-й науково-практичній
конференції молодих вчених і студентів КДМУ (2003 р.).
Дисертаційна робота розглянута, обговорена і рекомендована до офіційного
захисту на засіданні проблемної комісії по неврології і міжкафедральної
наради співробітників кафедри нервових хвороб з курсом неврології ФПО і
кафедри психіатрії, наркології і психотерапії з курсом загальної і
медичної психології КДМУ ім. С.І. Георгієвського 05.09.05 р.
Результати досліджень впроваджені в роботу неврологічних стаціонарів АР
Крим.
Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 10 наукових
праць, з них у ліцензійних ВАК України виданнях – 7 (5 статей в
наукових журналах, 2 – у збірниках наукових праць), у тезах – 3.
Отримано патент України на винахід.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, 7
розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури, що
нараховує 292 джерела, серед яких 165 кирилицею та 127 латиницею. Робота
викладена на 93 сторінках машинописного тексту. Цифрові дані
представлені в 16 таблицях.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал і методи дослідження. Основою дисертаційної роботи став
матеріал комплексного обстеження 118 пацієнтів.
95 хворих з уродженими аномаліями судин головного мозку та
екстракраніальних судин склали основну групу, що була розділена на три
підгрупи.
Перша підгрупа складалася з 50 хворих з АА головного мозку (28 жінок і
22 чоловіків) у віці від 18 до 58 років (середній вік 44,3 ± 2,3 роки).
З них: 26 пацієнтів з АА проксимального відрізка середньої мозкової
артерії, 20 – з АА задньої сполучної артерії, 4 – з АА задньої нижньої
мозжечковой артерії.
У другу підгрупу ввійшли 20 пацієнтів (8 жінок і 12 чоловіків) з АВМ
головного мозку у віці від 19 до 58 років (середній вік 39,9 ± 1,4
роки).
Третя підгрупа складалася з 25 хворих (17 жінок і 8 чоловіків) у віці
від 21 до 56 років (середній вік 43,9 (1,8 років) з аномаліями
інтракраніальних та екстракраніальних судин неаневризматичної природи. З
них: 2 хворих зі стенозами сонних і гіпоплазіями хребетних артерій, 5 –
зі стенозами екстракраніальних відділів і біфуркацією сонних артерій, 6
– зі стенозами, гіпоплазіями і покрученістю хребетних артерій, 3 – із
трифуркаціями і відсутністю передніх мозкових артерій, 5 – з
покрученістю загальної, внутрішньої сонної артерій і брахіоцефального
стовбура, 4 – із сполучними аномаліями (стеноз, покрученість
внутрішньої сонної артерії, розімкнуте Вілізієво коло і гіпоплазія
хребетної артерії).
Усім пацієнтам основної групи діагноз був підтверджений за допомогою
селективної і магнітно-резонансної ангіографії, а також дуплексного
сканування інтракраніальних і екстракраніальних судин.
У контрольну групу ввійшли 23 пацієнта, що вірогідно не відрізнялися від
основної групи за віковим і статевим складом, у яких при проведенні
магнітно-резонансної і селективної ангіографії не були виявлені аномалії
судин головного мозку. З них: хворих з ішемічними інсультами – 5 осіб ,
атеросклеротичною і гіпертонічною енцефалопатією – 4, мігренню з аурою –
5, епілепсією – 5, вегетативною дистонією – 4.
Критеріями виключення з дослідження були: тяжка АГ, атеросклеротичні
зміни судин на очному дні, магістральних артерій головного мозку та
екстракраніальних судин, ішемічна хвороба серця, облітеруючий
атеросклероз судин кінцівок.
Усім хворим проводилося комплексне обстеження, що містило в собі
клініко-неврологічний, клінічний огляд з виявленням стигм
дизембріогенезу. МАР внутрішніх органів встановлювалися на підставі
параклінічних методів дослідження (УЗД серця, внутрішніх органів), даних
анамнезу.
Фіксувалися фенотипи систем АВО, резус-фактор. Оцінювалася наявність у
хворих АГ (Березняків И.Г., 1999).
Для дослідження фенотипу застосовували розроблену нами фенотипову карту.
Загальний огляд містив у собі оцінку конституціональної групи симптомів
(тип статури, ріст), стигм дизембріогенезу краніофаціальної області,
скелета, шкірних покривів.
Аномалії розвитку екстракраніальных і початкових відділів
інтракраніальних судин каротидного і вертебрально-базилярного басейну
підтверджувалися методом дуплексного сканування. Використовувався апарат
“Acuson 128 ( Р/4” (США) із застосуванням лінійних датчиків з частотою
4 мгц.
Для вивчення стану ліпідного спектра крові досліджувалися такі
показники, як холестерин, тригліцериди, загальні ліпіди, (-ліпопротеїни
((-ЛП), ?-ліпопротеїни (?-ЛП).
Для оцінки коагуляційного гомеостазу вивчалися протромбіновий індекс
(ПІ), час рекальцифікації плазми (ЧРП), рівні фібриногену А і Б,
толерантність плазми до гепарину (ТПГ), проводився тромботест.
Визначалися рівень глюкозаміногліканів у добовій сечі і якісний тест на
оксипролін як показники екскреції метаболітів СТ.
Статистична обробка отриманих даних проводилася за допомогою пакета
статистичного аналізу програми Microsoft Excel-98.
При цьому визначалися середнє значення (М), стандартна помилка (m).
Порівняння вибірок проводилося з використанням критерію Ст’юдента (t).
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
У результаті проведеного дослідження з’ясувалося, що осередкова
неврологічна симптоматика у хворих з уродженими аномаліями судин
головного мозку спостерігалася в переважній більшості випадків.
Слід зазначити, що в хворих з АА головного мозку неврологічна
симптоматика відзначалася в 40% випадків, що практично в 2 рази нижче,
ніж у другій і третій підгрупах (відповідно 80% і 90%). Відсоток
інсультів у пацієнтів з АА головного мозку значно перевищував такий у
пацієнтів з АВМ і уродженими аномаліями судин головного мозку
неаневризматичного характеру (відповідно 90% і 50%-60%).
У групі хворих з АА головного мозку тільки в 10% випадків у
догеморагічному періоді неврологічна симптоматика маніфестувала
цефалгіями мігренозного характеру (за типом мігрені без аури і
транзиторної офтальмоплегії). Вся інша симптоматика (90% випадків) була
обумовлена розривом аневризм або вторинною спазмом-ішемією. Тому в
догеморагічному періоді розвитку аневризм головного мозку неврологічні
симптоми залишаються мало значимими, і особливу роль набуває
дослідження фенотипічних маркерів.
У хворих з уродженими аномаліями судин головного мозку спостерігалися
множинні МАР, що мають різну регіонарну представленість.
Фенотипічні прояви в пацієнтів з аномаліями церебральних судин були
відмінні від фенотипу, характерного для уродженої генетично
детермінованої патології СТ і свідчили про відсутність системної
неспроможності СТ при даній патології.
Звертає увагу практична відсутність в основній групі і достовірна
перевага в контрольній класичних атрибутів ДСТ (астенічна статура,
гіпермобільність суглобів, подовження кінцівок, грацільність,
арахнодактилія, міопія, нефроптоз, пролапс мітрального клапана).
Основними фенотипічними особливостями в даного контингенту хворих були
перевага гіперстенічного і нормостенічного типів статури, низького чола,
гіпер- і гіпотелоризму, аномалій розвитку вушних раковин, укорочення
шиї і кінцівок, брахідактилії, ознак асиметрії в будові лицевого
скелета і грудної клітки (табл.2).
Відмінною рисою хворих з АА головного мозку була наявність ознак
неспроможності СТ судинної стінки (ангіоматоз шкірних покривів, варікози
і виражена венозна мережа на кінцівках, наявність геморою), множинних
МАР вушних раковин (асиметричні, нерозмірні і збільшені вушні раковини,
прирослі тонкі мочки вух, діагональна борозенка на мочках вух, складки і
зубчики на завитку), стигм дизембріогенезу внутрішніх органів (неповне
подвоєння нирки з однієї сторони), другої групи крові і негативного
резус-фактора.
Множинні МАР вушних раковин у пацієнтів з аневризмами головного мозку
(асиметричні, нерозмірні і збільшені вушні раковини, прирослі тонкі
мочки вух, діагональна борозенка на мочках вух, складки і зубчики на
завитку) сполучалися з неповним подвоєнням нирки з однієї сторони. За
даними літератури, малі аномалії вух високо корелюють з нирковою
патологією (Лапіна А.С., 1987).
У хворих з АА головного мозку відзначалося вірогідне збільшення в
порівнянні з контрольною групою числа осіб з другою групою крові
(відповідно 54,0% і 26,1%; р @j
I
th
^
¦
?
I
h
j
7R8z8p9 :uuiiiaOaaaaaaaaaaEaa??
&
&
dha$
dh`„Aea$
¦?????¬?®?°?????¶?????1/4?3/4?A?A?Ae?AE?E?E?I?I???O?O?Oe?O?U?Ue?TH?ooooo
ooooooooooooooooooooooo
oooooooooooooooooooooooooooo
Fae¤3/4¦–??«H®O?h?F?bµoe·?NueO0O¤*1/4O3/4OOOpUoooooooaaoooooooooooUI
Відомо, що при атерогенних порушеннях у ліпідограмі частіше
спостерігається схильність до гіперкоагуляції (підвищення ПТІ, зниження
ЧРП, зменшення ТПГ). Отримані нами результати цілком суперечать цим
даним.
У хворих з АА головного мозку звертає увагу дисоціація між атерогенними
порушеннями ліпідного обміну і гіпокоагуляцією у системі гемостазу. Це,
ймовірно, може бути пояснено наявним генетичним зв'язком між синтезом
деяких типів колагену і вітамін К- залежними факторами згортання
(Баркаган З.С., 1998).
Очевидно, тому в хворих з АА головного мозку ознаки сполучнотканинної
неспроможності судинної стінки сполучалися з гіпокоагуляцією у системі
гемостазу.
При біохімічному дослідженні сечі в пацієнтів з АА головного
відзначалося достовірне, в порівнянні з контрольною групою, збільшення
частоти позитивної проби на оксипролін і збільшення екскреції
глікозаміногліканів з добовою сечею (відповідно 40,0% і 26,0% ; 30,9 ±
5,6 і 12,9 ± 2,6 Од ЦПХ/м креатиніну) (табл. 3).
Отримані дані свідчать про надлишкову деградацію колагену і підвищеному
катаболізмі протеогліканових комплексів міжклітинної речовини СТ.
Таблиця 3
Показники екскреції метаболітів СТ у хворих з аномаліями судин головного
мозку
Групи
Показники Перша підгрупа
(n = 50) Друга підгрупа
(n = 20) Третя підгрупа
(n = 25) Контрольна група
(n = 23)
ОП, (позитивний результат у %)
40,0**
15,0*
20,0
26,0
ГАГ, Од ЦПХ/м креатиніну
30,9±5,6**
14,0±2,8
8,3±1,6
12,9±2,6
Примітка: відзначена вірогідність розходження між групами хворих і
контрольною групою: * – р
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
