.

Експериментально-клінічне обгрунтування місцевого використання б-адреноміметиків у комплексному лікуванні хворих на хронiчний гнійний середній отит (а

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
115 3361
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОТОЛАРИНГОЛОГІЇ

ІМ. ПРОФ. О.С.КОЛОМІЙЧЕНКА

ШКОРБОТУН ЯРОСЛАВ ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК 616.284 002.2-08

Експериментально-клінічне обгрунтування місцевого використання
б-адреноміметиків у комплексному лікуванні хворих на хронiчний гнійний
середній отит

14.01.19 – оториноларингологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Косаковський Анатолій
Лук’янович, Київська медична академія післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри дитячої
оториноларингології, аудіології та фоніатрії.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Гусаков Олександр
Дмитрович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ
України, завідувач кафедри оториноларингології.

доктор медичних наук, професор Крук Мирослав Богданович, Львівський
національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України,
завідувач кафедри оториноларингології.

Провідна установа: Національний медичний університет ім.
О.О. Богомольця, кафедра оториноларингології, МОЗ України, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться 30.06.2006 р. о __14-30__ годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.611.01 при Інституті
отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка Академії медичних наук
України за адресою: 03680, Україна, м. Київ, вул. Зоологічна 3.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту отоларингології
ім. проф. О.С. Коломійченка за адресою: 03680, Україна, м. Київ,
вул. Зоологічна 3.

Автореферат розісланий 26.05.2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Шидловська Т.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворюваність на хронічний гнійний середній отит
(ХГСО) в Україні за останні роки не має тенденції до зниження і у 2004
році становила 41,4 на 100 тис. населення (А.В. Підаєв і співавт., 2003;
М.Є. Поліщук і співавт., 2005).

Медикаментозна терапія хворих на ХГСО широко застосовується як
самостійний метод лікування, так і при підготовці їх до
функціонально-реконструктивного втручання на середньому вусі
(Б.Г. Іськів, 1997; А.Д. Гусаков, Г.В. Онищенко, 2000; Ю.О. Сушко та
співавт., 2001; О.І. Яшан, І.А. Яшан, 2004; О.М. Борисенко, 2005).
Важливе значення медикаментозне лікування має при хронічному гнійному
мезотимпаніті (хронічному туботимпанальному гнійному середньому отиті за
МКХ 10), при епітимпаніті основний методом терапії є хірургічний
(Ю.О. Сушко та співавт., 2001; Г.І. Гарюк та співавт., 2004; Г.Е. Тімен,
2005; Ф.О. Тишко, 2005). Доведено, що потрапляння патогенної мікрофлори
в барабанну порожнину чи активація умовно патогенної є ключовим фактором
у розвитку загострення хронічного гнійного середнього отиту (Ю.В. Мітін,
1999; А.М. Талышинский, А.Р. Гараев, 2001; S.R. Peter et al, 2004), саме
тому невід’ємною складовою сучасного лікування хворих з цією патологією
є антибактеріальні препарати, які призначаються як системно, так і
місцево. Разом з тим, їх застосування не завжди забезпечує повну санацію
середнього вуха від патогенних мікроорганізмів та досягнення ремісії
процесу у вусі, що зумовлено не лише резистентністю мікрофлори до
антибактеріальних препаратів, а й недостатньою імунною реактивністю
організма, зокрема низькою активністю фагоцитарної системи (А.Д. Белкин,
1995; У.Б. Мухтидинов и соавт., 2000; А.А. Лайко та співавт., 2003).

Відомо, що зниження імунної реактивності виникає не лише внаслідок
впливу патологічного процесу, а й за рахунок імуносупресивної дії
антибіотиків та інших лікарських засобів, що застосовуються при
лікуванні загострення хронічного гнійного середнього отиту
(Д.І. Заболотний, 1999; И.Г. Хмелевский, Л.В. Ковальчук, 2000).

Перспективним є вивчення доцільності місцевого використання з метою
імунокорекції б-адреноміметичних препаратів, які, за даними
А.А. Метелиці та співавторів (1996), мають фагостимулюючу дію. Крім
того, завдяки судинозвужуючому впливу, вони зменшують набряк слизової
оболонки і тим самим покращують проникнення ліків у тканини середнього
вуха та сприяють відновленню дренажної функції слухової труби.
І.З. Самосюк та співавтори (2003), повідомляють, що активність фагоцитів
підвищується також під впливом ультразвуку, який використовується при
лікуванні хворих на хронічний гнійний середній отит для ендоаурального
ультрафонофорезу лікарських засобів (Е.А. Евдощенко и соавт., 1988;
Б.Г. Іськів, 1997; А.И. Драчук, 1999).

Зважаючи на сказане вище, розробка методу лікування хворих на
загострення хронічного гнійного мезотимпаніту (ХГМ) із введенням у
барабанну порожнину речовин, які зменшують або нівелюють негативний
вплив антибіотиків та інших лікарських засобів на фагоцитарну
активність, є актуальною.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Кандидатська дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри
дитячої оториноларингологiї, аудіології та фоніатрії Київської медичної
академії післядипломної освіти iм. П.Л. Шупика “Захворювання верхніх
дихальних шляхів і вуха у дітей” (№ держреєстрації 0102U001134).

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих з
туботимпанальною формою хронічного гнійного середнього отиту.

Задачі дослідження:

Дослiдити in vitro зміни фагоцитарної активності під впливом деяких
антибіотиків, гідрокортизону та ультразвуку.

Вивчити in vitro вплив адреноміметичних препаратів на активність
фагоцитів, визначити можливість їх використання для попередження
фагосупресуючої дії антибіотиків та кортикостероїдних гормонів.

Дослідити вплив фенілефрину на протимікробну активність антибіотиків по
відношенню до основних збудників, що виділяються з ексудату середнього
вуха у хворих із загостренням ХГМ.

Розробити спосіб лікування хворих на ХГМ, який забезпечить
фагопротекторну дію при місцевому використанні антибіотиків та
кортикостероїдних гормонів.

Застосувати розроблений метод в клініці для лікування дорослих та дітей
із хронічним гнійним мезотимпанітом і вивчити його клінічну
ефективність.

Об’єкт дослідження – хронічне гнійне запалення середнього вуха у людини.

Предмет дослідження – активність фагоцитів у практично здорових осіб та
хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт, чутливість S. aureus та
Ps. aeruginosae, виділених у хворих на ХГМ до протимікробних препаратів,
клітинний склад ексудату з вуха, функція слухової труби у осіб з ХГМ,
морфологічна та функціональна ефективність медикаментозного лікування
при загостренні ХГМ.

Методи дослідження: клінічні, аудіологічні, цитологічні, імунологічні,
статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів

Розроблено і обґрунтовано клінічними, експериментальними, імунологічними
та цитологічними дослідженнями новий метод лікування хворих на хронічний
гнійний мезотимпаніт у стадії загострення, який базується на
стимулюванні імунореактивності слизової оболонки барабанної порожнини
шляхом місцевого застосування розчину б-адреноміметика (фенілефрину)
перед ендоауральним використанням суміші антибіотика з кортикостероїдним
гормоном та їх ультрафонофорезом (Деклараційний патент України на
винахід № 66027 А від 15.04.2004 та №45844 А від 15.04.2002).

Вперше досліджено в експерименті in vitro та в клініці зміни активності
фагоцитів під впливом суміші антибіотика з гідрокортизоном, доведено, що
вказана суміш знижує здатність фагоцитів до поглинання.

Вперше виявлено, що фагопригнічуючий ефект антибіотиків при сумісному
використанні з гідрокортизоном поглинає негативну дію на фагоцити
останнього.

Вперше встановлено, що при використанні препаратів групи
б-адреноміметиків нівелюється негативний вплив суміші антибіотиків і
гідрокортизону на фагоцитарну активність як при їх додаванні до складу
суміші, так і при місцевому застосуванні безпосередньо перед введенням
суміші.

Виявлено, що ефект активації фагоцитозу ультразвуком пригнічується під
дією суміші антибіотика з гідрокортизоном. Сумісне застосування
б-адреноміметиків та ультразвуку дозволяє зберегти стимулюючий вплив
останнього на фагоцити, незважаючи на дію інгібіторів фагоцитозу, і
забезпечує підвищення фагоцитарної активності.

Доведено високу клінічну ефективність місцевого застосування
(-адреноміметичних препаратів перед ендоауральним ультрафонофорезом
суміші антибіотика і гідрокортизону при лікуванні пацієнтів з ХГМ в
стадії загострення.

Практичне значення одержаних результатів. Запропонована методика
лікування хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт дозволяє підвищити
ефективність медикаментозної терапії у пацієнтів із даною патологією.

Отримані в роботі результати доповнюють наукові знання з
оториноларингології і дозволяють оптимізувати фармакотерапію хворих із
загостренням хронічного гнійного мезотимпаніту.

Виявлений при дослідженнях ефект фагопротекції, який притаманний
фенілефрину та іншим б-адреноміметикам, дозволяє зменшити або нівелювати
негативний вплив антибактеріальних препаратів та кортикостероїдних
гормонів на фагоцитарну активність при їх місцевому застосуванні.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено збір та аналіз
літератури, розробка і теоретичне обґрунтування запропонованого методу
лікування пацієнтів із загостренням ХГМ, здійснено експериментальні
дослідження in vitro, клінічні обстеження і лікування 141 хворого з цією
патологією, самостійно виконана статистична обробка отриманих
результатів, їх аналіз та зроблено висновки.

Апробація результатів дисертації. Основні матеріали дисертації були
представлені на першій конференції молодих вчених України (2003),
конференції молодих вчених КМАПО (2001), V Українській конференції
молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В. Фролькіса (2004),
щорічній традиційній осінній конференції Українського наукового
медичного товариства оториноларингологів в м. Харків (2003) та в м.
Одеса (2005). Зроблено доповідь на спільному засіданні співробітників
ЛОР-кафедр та кафедри хірургії КМАПО ім. П.Л. Шупика, ЛОР-відділення
клініки “ОХМАТДИТ” та Київської обласної клінічної лікарні.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 робіт. Із них 3 –
в спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України, 7 – в матеріалах
з’їздів та конференцій, отримано 2 деклараційні патенти України на
винахід.

Структура дисертації. Дисертація написана українською мовою, викладена
на 154 сторінках машинописного тексту, має 29 таблиць і 11 ілюстрацій,
складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів
дослідження, 2 розділів власних досліджень, розділу аналізу та
узагальнення отриманих результатів, висновків та практичних
рекомендацій. До списку використаних літературних джерел включено 238
найменувань, з яких 89 – іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Методи і матеріали дослідження. Робота базується на результатах
обстеження 141 хворого на хронічний гнійний мезотимпаніт в стадії
загострення. Під терміном хронічний гнійний мезотимпаніт (хронічний
туботимпанальний гнійний середній отит за МКХ 10) мається на увазі
хронічний гнійний запальний процес, що уражає слизову оболонку порожнин
середнього вуха і характеризується наявністю некрайової перфорації у
натягнутій частині барабанної перетинки, періодичною гноєтечею з вуха,
погіршенням слуху.

При поступленні в клініку всім пацієнтам проводилося загальноклiнiчне та
детальне отоларингологічне обстеження, яке включало отоскопію, передню і
задню риноскопію, орофарингоскопію. При необхідності, виконували
отомікроскопію, променеве дослідження вискової кістки: рентгенографію за
A. Schьller та комп’ютерну томографію.

У 136 хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт при первинному огляді
зроблено посів виділень з вуха для ідентифікації мікроорганізмів, що
викликали загострення запального процесу у вусі, та визначення їх
чутливості до антибіотиків.

У всіх пацієнтів проведено дослідження вентиляційної функції слухової
труби та слуху. Для цього користувались методикою вушної манометрії за
В.І. Воячеком. Отримані результати оцінювали за шкалою, запропонованою
В.І. Воячеком, в модифікації І.І. Потапова та співавторів (1963). Для
визначення стану слуху у хворих виконувалась акуметрія та аудіометрія.
Аудіометричне дослідження здійснювалось за допомогою аудіометра МА-31
фірми “Pracitronic” (Германія) та АС-40 фірми “Interacoustics” (Данія) у
звукоізоляційній камері, рівень шуму в якій не перевищував 30 дБ. У всіх
обстежуваних вивчались пороги сприймання тонів, проведених по повітрю та
кістці, в діапазоні частот від 125 до 8000 Гц. Крім того, у осіб віком
до 18 років додатково вивчалось сприймання тонів в розширеному діапазоні
(9 – 16 кГц). Також виконувались надпорогові тести: визначали величину
диференціального порогу на частотах 500 та 2000 Гц за E. Lьscher,
проводили мовну аудіометрію. Результати тональної порогової аудіометрії
та акуметрії у дорослих пацієнтів оцінювали за методикою В.Г. Базарова,
А.І. Розкладки (1989), у дітей ступінь приглухуватості визначали за
Л.В. Нейманом (1961).

Дослідження функції органа рівноваги виконувалось за схемою,
запропонованою В.Г. Базаровим (1980, 1988).

Для оцінки впливу розробленої нами методики лікування на перебіг
запального процесу у пацієнтів з хронічним гнійним мезотимпанітом у 27
осіб виконувалася серія цитологічних досліджень ексудату з барабанної
порожнини в процесі лікування. Препарати фарбувались за методикою
Романовського-Гімзи, проводився підрахунок їх клітинного складу та
визначався стан фагоцитуючих клітин, вираховувався ІЗФ – індекс
завершеності фагоцитозу – частка фагоцитів, у яких превалюють гранули із
завершеним фагоцитозом.

Для визначення стану імунної реактивності у хворих на хронічний гнійний
мезотимпаніт в стадії загострення у 27 дорослих та 29 дітей проводились
імунологічні дослідження крові. При цьому порівнювались дані, отримані
при поступленні хворих у лікарню та напередодні виписки, а також при
імунологічних дослідженнях у практично здорових осіб (20 дорослих та 18
дітей). Визначався стан гуморального імунітету за рівнем IgG, IgM, IgA,
циркулюючих імунних комплексів, клітинного імунітету: загальна кількість
лімфоцитів та субпопуляції (В- та Т-лімфоцити, частка Т-хелперів,
Т-супресорів), також оцінювалися показники фагоцитарної
активності крові (фагоцитарне число, фагоцитарний індекс, НСТ-тест
спонтанний та стимульований).

З метою вивчення змін активності фагоцитозу в результаті дії окремих
компонентів суміші при ультрафонофорезі лікарських препаратів
проводились експериментальні дослідження in vitro. Вони виконувались на
базі лабораторії імунології і СНІДу КОКЛ та імунологічної лабораторії
клініки “ОХМАТДИТ”. В дослідженні використано культуру клітин крові 20
практично здорових осіб – донорів та 23 пацієнтів з хронічним гнійним
середнім отитом у стадії загострення. Для визначення вихідного рівня
фагоцитарної активності та ізольованого впливу ультразвуку в пробірки
вводився 0,9% розчин NaCl. При вивченні змін фагоцитарної активності під
впливом лікарських засобів у пробірку додавався розчин досліджуваної
речовини чи суміш речовин. Вміст лікарського засобу, вплив якого
вивчався в суміші, розраховувався таким чином, щоб після додавання 1мл
крові кінцева концентрація у пробірках гідрокортизону була 0,005г/мл,
антибіотиків – 20 тис. ОД у 1 мл, а фенілефрину та ксилометазоліну –
0,0001г/мл. В якості джерела ультразвуку використовувався апарат
МІТ-ІІІ. Частота коливань – 2,64 МГц, інтенсивність випромінювання – 0,4
Вт/см2, експозиція – 6 хвилин, режим імпульсний. При дослідженні
відстроченого впливу б- адреноміметичних
засобів на активність фагоцитів у пробірку з розчином фенілефрину
(ксилометазоліну) спочатку вносилася культура фагоцитів крові, а через
10 хвилин інкубації додавалась суміш антибіотика (цефазоліну) з
гідрокортизоном.

Цитологічна ідентифікація клітинних елементів у мазку і пiдрахунок
клітин здійснювались під мікроскопом із застосуванням імерсійного
об’єктиву зі збільшенням 10(90. При обробцi отриманих результатiв
вираховувався фагоцитарний iндекс (ФI) – вiдсоток клiтин, в яких
спостерігався фагоцитоз, від загального їх числа та фагоцитарне число
(ФЧ) – середнє число частинок латексу, що знаходились внутрiшньоклiтинно
у одному фагоцитi. Також оцінювалась синтетична та ферментативна
активність фагоцитів за результатами НСТ- тесту.

Для вивчення впливу фенілефрину на чутливість Staphylococcus aureus та
Pseudomonas aeruginosae до протимікробних препаратів виконувалось
дослідження на 20 зразках культур, виділених з гною у хворих на
загострення хронічниго гнійного мезотимпаніту. Визначалась чутливість до
наступних антибіотиків: ампіцилін, амікацин, ципрофлоксацин, цефазолін,
цефтріаксон. Оцінювання антибактеріального ефекту препаратів проводилось
методом дисків за діаметром зони пригнічення росту бактерій на
середовищі АГВ в чашці Петрі. Інтерпретація отриманих значень діаметрів
зон затримки росту при визначенні чутливості мікроорганізмів до
антибактеріальних препаратів виконувалась за оціночними таблицями,
рекомендованими для середовища АГВ. Вивчалась протимікробна активність
вказаних антибіотиків та її зміни при сумісній дії з 0,01% розчином
фенілефрину, також вивчався ізольований вплив фенілефрину на ріст
бактерій.

Статистична обробка отриманих у ході роботи результатів виконувалась з
використанням методів описової статистики. Для цього застосовували
програми “Microsoft Excel” та “Biostat”. При визначенні достовірності
відмінності показників по групах використовували “t” критерій Ст’юдента
та непараметричний критерій “U” (Вілкоксона-Манна-Уітні), а при малій
виборці – метод кутового перетворення за Фішером.

Результати дослідження впливу на фагоцитарну активність лікарських
засобів та ультразвуку в експерименті in vitro. В експериментальних
дослідженнях in vitro вивчались зміни поглинаючої та ферментативної
активності фагоцитів під впливом антибіотиків (амоксицилін, цефазолін,
цефтріаксон, норфлоксацин), кортикостероїдів та ультразвуку. Також
визначалась можливість використання адреноміметиків (адреналіну,
фенілефрину, ксилометазоліну) для корекції місцевої імуносупресивної дії
антибіотиків та кортикостероїдів. З цією метою виконано дослідження in
vitro з культурою фагоцитів крові 20 практично здорових осіб та 23
хворих на хронічний гнійний мезотимпаніт. Вивчалась як ізольована, так і
сумісна дія вказаних лікарських засобів та ультразвуку.

Встановлено, що антибіотики, вплив яких досліджувався, достовірно
зменшували фагоцитарну активність в середньому на 57,3%, гідрокортизон –
на 21,7%. При сумісній дії антибіотика (цефазоліну) та гідрокортизону
показники фагоцитарної активності знижувались за фагоцитарним числом на
58,8% (ФЧ-20,6(1,22; ФІ-6,8(0,06), причому достовірної різниці між
рівнем активності фагоцитів після впливу цефазоліну та його суміші з
гідрокортизоном не відмічено (p>0,05). Тобто, інгібуюча активність
гідрокортизону не проявляється при поєднаному впливі з більш сильним
інгібітором – антибіотиком цефазоліном.

При вивчені дії на активність фагоцитів ультразвуку виявлено, що під
його впливом фагоцитарне число достовірно збільшується на 53,9% (до
78,1(1,01), що за величиною відповідає пригнічуючому ефекту, який чинять
антибіотики та суміш антибіотика з гідрокортизоном. Проте при сумісній
дії на культуру фагоцитів ультразвуку і суміші, до складу якої входять
цефазолін і гідрокортизон, фагостимулюючий ефект ультразвуку практично
зникає. Кінцевий рівень активності фагоцитів після сумісного впливу
зазначених факторів знижується по відношенню до вихідного рівня:
фагоцитарне число до – 25,3(0,09, а фагоцитарний індекс – до 6,0(0,05,
що достовірно не відрізняється від показників, які одержані після дії
вказаної суміші без застосування ультразвуку (p(0,05).

Отже, можна зробити висновок, що суміш антибіотика з гідрокортизоном,
яка використовується як при крапельному методі лікування хворих на ХГМ,
так і при ендоауральному ультрафонофорезі, окрім позитивної дії на
запальний процес (згубна дія на збудник захворювання, протизапальний
ефект), має такий небажаний вплив на місцеву реактивність слизової
оболонки, як інгібіція фагоцитарної активності.

З метою пошуку шляхів подолання даного побічного ефекту нами проведено
дослідження впливу на поглинаючу та перетравлюючу активність фагоцитів
лікарських засобів з адреноміметичною дією. Виявлено, що культивування
фагоцитів з розчином б-адреноміметиків фенілефрину та ксилометазоліну
приводить до збільшення поглинаючої активності фагоцитів, відповідно на
60,3% та 44,9% за фагоцитарним числом (pca$ D F H J L N P R T V X Z r t   c ¤ „\ „¤o^„\ U " . 8 N P f n ? ? ? Gикористанні у вигляді 0,01% розчину не впливає на ріст Pseudomonas aeruginosae та Staphylococcus aureus. При сумісному використанні антибіотиків з фенілефрином у всіх випадках визначалась відсутність статистично достовірного впливу фенілефрину на активність антибактеріальних препаратів. При сумісній дії фенілефрину з ципрофлоксацином відмічена вища активність даної суміші по відношенню до Staphylococcus aureus у порівнянні з ізольованим впливом антибактеріального препарату, що проявилось достовірним зростанням зони пригнічення росту на 12,5% (р0,05) і більший, ніж
показники в основній групі на 5-у добу 31,3(1,92% (р0,05). На 3-ю добу
терапії спостерігається зростання ІЗФ в основній групі до 59,4±4,9%, в
контрольній – до 45,1±4,1% (p

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020