.

Остеодефіцит у хворих на хронічні неспецифічні запальні захворювання кишок та його корекція (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
119 3254
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ “ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ”

СОРОЧАН ОЛЕНА ВІКТОРІВНА

УДК: 616.348-002.44:616.71-007.234]-085

Остеодефіцит у хворих на хронічні неспецифічні запальні захворювання
кишок та його корекція

14.01.36 – гастроентерологія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2007Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Державній установі “Інститут гастроентерології АМН
України” (м. Дніпропетровськ)

Науковий керівник:

Заслужений діяч науки та техніки України, член-кореспондент АМН України,
доктор медичних наук, професор ФІЛІППОВ Юрій Олександрович,

ДУ “Інститут гастроентерології АМН України”, м. Дніпропетровськ,
директор

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ЧУХРІЄНКО Неоніла Дмитрівна,
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач
кафедри сімейної медицини

доктор медичних наук, професор ВОЛОШИН Олександр Іванович, Буковинський
державний медичний університет МОЗ України (м. Черновці), завідувач
кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

Захист дисертації відбудеться “ 01 ” листопада 2007 р. о 13 00
год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02
Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та ДУ
“Інститут гастроентерології АМН України” (пр. Правди, 96 м.
Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської
державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м.
Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий “ 28 ” вересня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор
М.Б. Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічні неспецифічні запальні захворювання кишок
(ХНЗЗК) залишаються однією з найбільш вагомих проблем гастроентерології.
В останні десятиріччя зареєстровано особливо різке зростання
захворюваності на неспецифічний виразковий коліт (НВК) та хворобу Крона
(ХК), що пов’язано зі зміною ритму життя, характером харчування,
техногенним забрудненням навколишнього середовища

(Е.А. Белоусова, 2002, Е.О. Кіндратів, 2004, В.Г. Румянцев, 2006).

Невідома етіологія, відсутність чітких уявлень про патогенез обумовлюють
труднощі в терапії цих захворювань (П.Я. Григор’єв та інш., 2000, K.
Herrlinger et al., 2002, Р. Фаррел, 2003). Це призводить до розвитку
небезпечних для життя ускладнень, в тому числі й позакишкових,
формування резистентних до лікування форм НВК та ХК, зниження якості
життя та інвалідизації осіб молодого віку (А.Р. Златкина, 2000, И.Л.
Халивер, 2004).

Розробці способів лікування НВК та ХК надається велика увага. Але жоден
з них не впливає на всі ланки патогенезу та не є досить ефективним (А.А.
Шептулин, 2001, В.Г. Ивашкин, 2002, О.І. Сергієнко, 2005).

Перебіг ХНЗЗК супроводжується вагомими порушеннями з боку імунної
системи, дисбалансом цитокінової регуляції з виснаженням системи
антиоксидантного захисту, на фоні чого розвиваються хронічна
інтоксикація з метаболічними порушеннями та водно-електролітним
дисбалансом. Це обумовлює розвиток дистрофічних процесів у різних
органах і системах, у тому числі опорно-руховому апараті, та дає
підставу розглядати ці патологічні стани як важливий фактор ризику у
формуванні негативного кісткового балансу

(О.В. Головенко, 2002, F.M. Ulivieri et al., 2002, А.Е. Дорофєєв, 2004).
Проте, в літературі зустрічаються лише поодинокі дані щодо ураження
кісткової тканини (КТ) при захворюваннях кишечнику (Г. Адлер, 2001, І.М.
Бензар та інш., 2002).

Маніфестація клінічних ознак остеопорозу (ОП), його ускладнень у хворих
на ХНЗЗК призводять до формування синдрому взаємного обтяження, суттєво
знижуючи якість життя пацієнтів, погіршуючи клінічну симптоматику,
ускладнюючи лікування та зменшуючи його ефективність (T. Ranzi et al.,
2005, E.J. Schoon, 2005). Крім того, з урахуванням того, що ОП майже не
має специфічних клінічних проявів, аж до виникнення переломів,
необхідним стає виявлення хворих з початковими порушеннями мінеральної
щільності кісткової тканини (МЩКТ) для своєчасного попередження
прогресування втрати кісткової маси та ризику виникнення переломів.

Прогресуюче зниження кісткової маси, хронічний больовий синдром у
кістках, виникнення нетравматичних переломів, зниження якості життя
пацієнтів спонукають до розробки нових методів діагностики і лікування
ОП, який спричинений ХНЗЗК. З’ясування факторів ризику та механізмів
розвитку остеодефіциту при НВК та ХК дозволить покращити методи
профілактики і лікування порушень МЩКТ у цих хворих, що сприятиме
зменшенню кількості позакишкових проявів та ускладнень і покращенню
якості життя пацієнтів.

Відсутність комплексних досліджень з проблеми діагностики, профілактики
і лікування вторинного ОП, асоційованого з ХНЗЗК, визначили необхідність
виконання даної роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи ДУ “Інститут
гастроентерології АМН України” на тему: “Розробити патогенетично
обгрунтовані методи корекції метаболічних та імунологічних розладів у
хворих на хронічні неспецифічні запальні захворювання кишок” (№
держреєстрації 0102U000040). Здобувач є співвиконавцем даної
науково-дослідної роботи.

Мета дослідження: підвищити ефективність діагностики та лікування хворих
на хронічні неспецифічні запальні захворювання кишок з остеодефіцитом на
підставі вивчення провідних патогенетичних механізмів порушень
структурно-функціонального стану кісткової тканини.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:

1. Вивчити стан мінеральної щільності кісткової тканини за даними
денситометрії у хворих на неспецифічний виразковий коліт і хворобу
Крона.

2. Оцінити роль окремих чинників (тривалість захворювання, тяжкість
патологічного процесу, вживання глюкокортикоїдів, вікові та інволютивні
зміни) у формуванні уражень кісткової тканини та визначити фактори
ризику виникнення і прогресування остеодефіциту у хворих на хронічні
неспецифічні запальні захворювання кишок.

3. Дослідити біохімічні показники мінерального обміну у хворих на
хронічні неспецифічні запальні захворювання кишок .

4. Вивчити особливості імунного статусу та продукції цитокінів у хворих
на неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона з остеопенією та
остеопорозом.

5. Оцінити роль порушень мікробіоценозу товстої кишки у формуванні
остеодефіциту у пацієнтів з хронічними неспецифічними запальними
захворюваннями кишок.

6. Удосконалити комплекс профілактичних заходів остеопенії і остеопорозу
та обгрунтувати необхідність проведення остеотропної терапії у пацієнтів
з хронічними неспецифічними запальними захворюваннями кишок.

Об’єкт дослідження: пацієнти з хронічними неспецифічними запальними
захворюваннями кишок (неспецифічним виразковим колітом та хворобою
Крона).

Предмет дослідження: структурно-функціональний стан кісткової тканини,
кальцій-фосфорний обмін, показники загального імунного статусу,
цитокінової регуляції, стан мікробіоценозу товстої кишки, ефективність
лікування остеодефіциту у хворих на хронічні неспецифічні запальні
захворювання кишок.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні (ендоскопічні,
морфологічні, ультразвукова денситометрія), біохімічні (визначення
концентрації кальцію, фосфору, магнію, лужної фосфатази в сироватці
крові та концентрації кальцію в сечі), мікробіологічні (аналіз
мікрофлори вмісту товстої кишки), імунологічні (визначення загального
імунологічного статусу та рівня прозапальних цитокінів: інтерлейкіну
(ІЛ)-1(, ІЛ-8, фактору некрозу пухлини-( (ФНП-(), статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчено особливості
розвитку остеодефіциту при ХНЗЗК в залежності від статі, віку пацієнтів,
тривалості хвороби, тяжкості перебігу захворювання та особливостей
базисної терапії. Визначено, що найвагомішими факторами ризику та
прогресування остеодефіциту у хворих на ХНЗЗК є тяжкий перебіг
захворювання, часте (або тривале) вживання глюкокортикоїдів, термін
захворювання більше 5 років, індекс маси тіла менше 20 кг/м2 та доведено
прогностичну значущість цих критеріїв.

Встановлено залежність між рівнем ІЛ-1(, ІЛ-8, ФНП-( в сироватці крові
та вираженістю порушень мінеральної щільності кісткової тканини в
обстежених пацієнтів, що дозволило довести роль цитокін-оопосередкованих
механізмів у патогенезі остеодефіциту у хворих на ХНЗЗК.

Вперше виявлено зв’язок між порушенням мікрофлори кишечнику та
структурно-функціональним станом кісткової тканини у хворих на НВК та
ХК. Встановлено, що зміни мікробіоценозу вмісту товстої кишки у хворих з
остеопенією та остеопорозом відрізняються більшою вираженістю як за
глибиною, так і за спектром в порівнянні з пацієнтами з нормальною
мінеральною щільністю кісткової тканини.

Визначено, що порушення мінерального обміну у хворих на ХНЗЗК з
остеодефіцитом полягають у формуванні гіпокальціемії, гіпомагніемії та
гіперкальціурії. Виявлено взаємозв’язок цих змін із ступенем втрати
кісткової маси та тяжкістю перебігу захворювання.

Вперше обгрунтовано доцільність остеотропної терапії з використанням
препарату “Кальцій Д3 Нікомед” у хворих на ХНЗЗК та визначено її
ефективність.

Практичне значення отриманих результатів. В результаті проведених
досліджень визначено основні чинники, які впливають на
структурно-функціональний стан кісткової тканини у хворих на ХНЗЗК.
Встановлено прогностичні критерії розвитку остеопорозу у даних
пацієнтів, за цими результатами отримано 1 деклараційний патент України.
Запропоновано схему динамічного спостереження та
лікувально-профілактичних заходів, яка дозволяє попередити розвиток
остеодефіциту на ранніх стадіях, а також мінімізувати в подальшому ризик
остеопоротичних переломів. Обгрунтовано необхідність проведення
остеотропної терапії у хворих на ХНЗЗК з використанням препарату
“Кальцій Д3 Нікомед”. Доведено ефективність даної терапії в комплексному
лікуванні хворих на НВК та ХК, що підтверджено позитивною динамікою
денситометричних показників, покращенням стану мінерального обміну та
поліпшенням якості життя хворих (на спосіб лікування отримано 1
деклараційний патент України).

Практичні рекомендації і висновки роботи можуть бути використані в
роботі лікарів терапевтичних, гастроентерологічних відділень обласних,
міських і районних лікарень, особливо на етапі диспансерного
спостереження за хворими на ХНЗЗК, а також у навчальному процесі у вищих
учбових медичних закладах та інститутах удосконалення лікарів.

За результатами роботи видано 1 інформаційний лист МОЗ України:

Бойко Т.Й., Сорочан О.В., Мосалова Н.М. Спосіб корекції остеопенічного
синдрому у хворих на хронічні неспецифічні запальні захворювання кишок /
Інф. лист МОЗУ № 32-2007 – К.: Укрмедпатентінформ, 2007. – 3 с. Автором
самостійно проведено лікування хворих та аналіз його ефективності.

Результати дисертаційного дослідження впроваджено в
лікувально-діагностичний процес відділення захворювань кишечнику ДУ
“Інститут гастроентерології АМН України” (акти впровадження від 12.09.06
та

11.01.07), терапевтичного відділення Дніпродзержинської міської лікарні

№ 9 Дніпропетровської області (акт впровадження від 20.10.06),
терапевтичного відділення Дніпродзержинської СМСЧ-8 Дніпропетровської
області (акт впровадження від 14.03.07), Дніпропетровської міської
лікарні

№ 5 (акт впровадження від 18.04.07). Основні положення дисертації
використовуються в лекційному курсі та на практичних заняттях кафедри
гастроентерології та терапії ФПО Дніпропетровської державної медичної
академії (акт впровадження від 03.05.07).

Особистий внесок дисертанта. Здобувачем самостійно здійснено
інформаційно-патентний пошук, на підставі чого розроблено основні
завдання та методологію дослідження. Самостійно проведено відбір хворих
та клінічне спостереження за ними, виконано лабораторні дослідження
показників мінерального обміну (визначення концентрації кальцію,
фосфору, магнію в сироватці крові та кальцію в добовій сечі), частині
хворих виконано ендоскопічне дослідження (ректороманоскопія). Здобувачем
сформовано базу даних, проведено статистичну обробку отриманих
результатів, аналіз, теоретичне їх узагальнення та практичне
застосування. Автором самостійно сформульовані основні положення
дисертації, висновки та практичні рекомендації, проведено впровадження
отриманих результатів та їх апробацію.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного
дослідження доповідались та були обговорені на науково-практичній
конференції “Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики”
(Харків, 2005), конференції молодих вчених “Досягнення молодих –
майбутнє медицини” (Харків, 2005), Всеукраїнській науково-практичній
конференціїї з міжнародною участю “Сучасні досягнення молодих вчених на
допомогу практичній медицині” (Харків, 2006), Х Міжнародному медичному
конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 2006), Всеукраїнській
науково-практичнїй конференціїї з міжнародною участю “Вклад молодих
вчених в розвиток медичної науки і практики”, присвяченої пам’яті
академіка Л.Т.Малої (Харків, 2006), VI з’їзді Наукового товариства
гастроентерологів Росії (Москва, 2006), Всеукраїнській
науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми
медико-соціальної експертизи, профілактики та реабілітації інвалідів”
(Дніпропетровськ, 2006), Фальк-симпозиумі № 154 “Inflammatory Bowel
Diseases – Diagnostic and Therapeutic Strategies” (Москва, 2006),
Всеукраїнській науково-практичній конференціїї з міжнародною участю
“Сучасні досягнення молодих вчених на допомогу практичній медицині”
(Харків, 2006), VIІ з’їзді Наукового товариства гастроентерологів Росії
(Москва, 2007), науково-практичній конференції “Щорічні терапевтичні
читання: роль медичної науки в рішенні проблем внутрішніх хвороб”
(Харків, 2007), науково-практичній конференції з міжнародною участю
“Сучасна гастроетерологія і гепатологія: фундаментальні і прикладні
аспекти” (Полтава, 2007).

Публікації. Основні положення дисертації викладені в 19 наукових працях,
з них 7 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України,
2 деклараційні патенти України на корисну модель, 10 тез у матеріалах і
збірниках конференцій та конгресів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 149
сторінках друкованого тексту та складається зі вступу, огляду
літератури, матеріалів та методів дослідження, 3 розділів власних
досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків,
практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота ілюстрована
31 таблицею, 19 рисунками, 5 виписками з медичних карток стаціонарних
хворих. Список використаних літературних джерел включає 290 джерел, з
яких кирилицею – 180, латиною – 110.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Проведено обстеження 101 пацієнта з
ХНЗЗК, в тому числі 26 хворих на ХК та 75 на НВК. Вік хворих коливався
від 17 до 68 років та в середньому склав 39,9±2,16 років. Всі пацієнти
були розподілені на вікові групи (згідно рекомендацій ВООЗ, 2000):
молодий вік (до 29 років) – 17 хворих (16,8%), середній вік (30-44 роки)
– 46 хворих (45,5%), зрілий вік (45-59 років) – 34 хворих (33,7%),
похилий – (60 і старші) – 4 хворих (3,9%). Серед пацієнтів було 36
чоловіків та 65 жінок. Серед жінок, хворих на ХНЗЗК, 18 пацієнток
(27,7%) знаходились в постменопаузальному періоді, у 11 з яких, період
менопаузи тривав понад 5 років.

Усім пацієнтам проводили загальноприйняті клініко-лабораторні
обстеження. За спеціально розробленою схемою у хворих, які перебували
під спостереженням вивчали анамнестичні дані, суб’єктивні та об’єктивні
характеристики. Діагноз НВК та ХК встановлювався на основі
загальноприйнятих діагностичних критеріїв (клінічної симптоматики,
рентгенологічного дослідження органів шлунково-кишкового тракту, даних
ендоскопічного дослідження товстої кишки з біопсією слизової оболонки та
подальшого морфологічного дослідження біоптату). При постановці діагнозу
й оцінці тяжкості перебігу захворювань користувалися уніфікованою
клініко-статистичною класифікацією (Ю.О. Філіппов із співавт., 2003).
Залежно від тяжкості перебігу захворювання хворі були розподілені
наступним чином: 41 (54,7%) пацієнт з НВК та 16 (61,5%) з ХК мали
середній ступінь тяжкості захворювання, 34 (45,3%) хворих на НВК та 10
(38,5%) – на ХК – тяжкий перебіг. Тривалість захворювання коливалася від
півроку до 32 років, в середньому склала 7,82±1,43 роки. При проведенні
антропометричного дослідження пацієнтів виявилось, що індекс маси тіла
(ІМТ) коливався в межах від 15,1 до 34,7 кг/м2. У 27 (26,7%) осіб
визначався дефіцит маси тіла, а в 13 (12,8%) випадках – її надлишок.
Контрольну групу склали 30 здорових осіб, репрезентативних за віком і
статтю.

Оцінка стану губчастої КТ у всіх пацієтів здійснювалася за допомогою
ультразвукової денситометрії п’яткової кістки на приладі “Achilles+”
(Lunar, США). Метод базується на вимірюванні швидкості поширення
ультразвуку в кістці. Дані досліджень порівнювалися з реферативною базою
даних, створеною при проведенні популяційних досліджень, статистично
достатніх за обсягом масивів практично здорових осіб із урахуванням
найбільш сталих етнічних показників (раса, стать, вага, зріст).
Досліджували і аналізували наступні денситометричні параметри: 1)
швидкість поширення ультразвуку (ШПУ), яка являє собою швидкість
проходження ультразвуку крізь кістку, виражається в м/с і залежить від
еластичності кістки; 2) широкосмугове ослаблення ультразвуку (ШОУ) –
показник, що характеризує втрату інтенсивності ультразвуку в середовищі
його поширення, виражається в дб/Мгц і залежить від щільності кістки,
кількості, розмірів та просторової орієнтації трабекул, та є хорошим
предиктором переломів; 3) індекс міцності кістки

(ІМ, %), який відображає стан губчастої КТ обстежуваного відносно такої
в дорослих людей у віці 20 років. Крім параметрів, які надавали
інформацію про архітектуру кістки, визначали: 1) Z-індекс (Z-score) –
показник, що відображає відхилення мінеральної щільності кістки від
середнього значення цього показника в контрольній групі відповідного
віку; подається у % і одиницях стандартного відхилення цього показника
(SD); 2) Т-індекс (Т- score) – відхилення від референтного значення
пікової кісткової маси здорових людей молодого віку, подається в
аналогічних одиницях Z-індексу. Саме за

Т-індексом, згідно класифікації ВООЗ, визначався ступінь щільності
кісткової маси (остеопенія І, ІІ, ІІІ ступенів та остеопороз).

Концентрацію кальцію в сироватці крові та добовій сечі, фосфору в крові,
активність лужної фосфатази визначали уніфікованими методами за
допомогою фотоколориметричного обладнання з використанням тест-систем
фірми “Felicit” (Україна), рівень магнію в крові – з використанням
тест-систем фірми “SIMKO Ltd” (Україна) (Н.У. Тиц с соавт.,1997, В.С.
Камышников, 2000).

Субпопуляційний склад лімфоцитів визначали методом непрямої
імунофлюоресценції за допомогою моноклональних антитіл фірми “Сорбент
ТМ” (Росія) до кластерів: CD3+, CD19+, CD4+, CD8+, CD25+, CD16+, CD95+,
HLA-DR+ (А.М. Сочнер с соавт., 1989). Вміст Ig А, М, G в сироватці крові
визначали імуноферментним методом за допомогою тест-систем ТОВ НВЛ
“Гранум” (Харків, Україна). Вимірювання оптичної щільності проводили за
допомогою імуноферментного аналізатору “Stat Fax 303 Plus” фірми
“AWARENESS TECHNOLOGY INC” (США). Циркулюючі імунні комплекси (ЦІК)
визначали методом селективної преципітації з розчином поліетиленгліколю
(V. Haskova, 1978), продукцію ІЛ-1?, ІЛ-8, ФНП-( – методом кількісного
імуноферментного аналізу за допомогою тест-систем ЗАО “Вектор-Бест”
(Новосибірськ, Росія).

Дослідження видового та кількісного складу мікрофлори вмісту товстої
кишки проводили методом посіву десятикратних розведень (10-1–10-9)
фекалій на стандартний набір елективних та диференційно-діагностичних
поживних середовищ для виділення аеробних та анаеробних мікроорганізмів

(Н.М. Грачева с соавт., 1987).

Статистична обробка результатів досліджень здійснювалася методами
варіаційної статистики, реалізованими стандартним пакетом прикладних
програм Statistica for Windows 6.0 із застосуванням кореляційного і
факторного аналізу (С.Н. Лапач, 2002, А. Петри, 2003).

Результати дослідження та їх обговорення. При клінічному обстеженні
хворих на ХНЗЗК встановлено високу частоту скарг з боку опорно-рухового
апарату (67,3%). Найбільш часто зустрічався біль у хребті (54,5%).
Втричі з меншою частотою спостерігались осалгії – у 19,8% хворих,
артралгії виявились у 11,9% спостережених. Переломи кісток в анамнезі
мали місце у 4 (3,9%) пацієнтів. Кореляційний аналіз цих скарг дозволив
встановити їх залежність від тяжкості перебігу захворювання: (rs=0,52;
рE? ? ? U TH a ????????| B r t v x z | ~ ? ‚ ° Ue TH ??? ?? ?????th???? Gр ?g 8 КУО/г), більш, ніж в півтора рази частіше виявлялась підвищена
концентрація вмісту дріжджоподібних грибів (C. albicans).

Показники критерію Т виявились достовірними (р ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ІМ ( індекс міцності кістки ІМТ ( індекс маси тіла ІЛ ( інтерлейкін КТ – кісткова тканина МЩКТ – мінеральна щільність кісткової тканини НВК – неспецифічний виразковий коліт ОП – остеопороз ФНП – фактор некрозу пухлини ХК – хвороба Крона ХНЗЗК – хронічні неспецифічні запальні захворювання кишечнику ШПУ – швидкість поширення ультразвуку ШОУ – широкосмугове ослаблення ультразвуку SD – стандартне відхилення Т – критерій порівняння “молоді-дорослі” Z – критерій порівняння з однолітками ДЛЯ ПРИМІТОК Сорочан Олена Вікторівна Остеодефіцит у хворих на хронічні неспецифічні запальні захворювання кишок та його корекція (Автореферат) Здано 19.09.2007 р. Підписано до друку 18.09.2007 р. Формат 60х84/16. Папір офсетний. Гарнітура Times New Roman Друк офсетний. Ум. друк. арк. 0,9. Тираж 100 прим. Зам. 1259д Поліграфічне видання ВК “Орбіта-сервіс” 49089, Дніпропетровськ, вул. Енергетична, 9 а тел. 785-22-31, 31-26-30, т/факс: 372-75-48 Свідоцтво про внесення суб’єкта видавничої справи до Державного реєстру ДП № 45 від 13.10.2000 р. PAGE 26

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020