.

Терапія супроводу альгінатами при хіміотерапії хворих на рак грудної залози та жіночих геніталій (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
120 3393
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

ТАРАСОВА ОКСАНА МИКОЛАЇВНА

УДК 615.277.3:618.19–006+618.1–006

Терапія супроводу альгінатами при хіміотерапії хворих на рак грудної
залози та жіночих геніталій

Niaoe?aeuei?noue 14.01.07 — iieieia?y

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ — 2007

Дисертація є рукопис

Робота виконана в Інституті медичної радіології ім.. С.П. Григор’єва АМН
України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Шальков Юлій
Леонідович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

зав. кафедрою онкології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук Сівкович Світлана Олексіївна,

Інститут онкології АМН України,

зав. відділом системних пухлинних захворювань

доктор медичних наук, професор

Осинський Сергій Петрович,

Інститут експериментальної патології, онкології, радіобіології ім. Р.Є.
Кавецького НАН України,

зав. відділом модифікації протипухлинної терапії

Провідна установа: Донецький державний медичний університет ім. М.
Горького

МОЗ України

Захист відбудеться 23.05. 2007 р. о 1300 годині на засіданні
Спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН
України

(03022, Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту онкології АМН
України

(03022, Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий 22.04. 2007 р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Невпинне зростання онкологічної захворюваності в
Україні, як і у світі в цілому, визначає нагальну необхідність пошуку
засобів ефективного лікування й реабілітації хворих зі злоякісними
пухлинами. Як відомо, досягнення останніх двох десятиріч у пошукові
нових протипухлинних засобів вивели хіміотерапію (ХТ) на чільне місце в
комбінованому лікуванні онкологічних захворювань. Але неспецифічність
дії хіміотерапевтичних засобів (ХТЗ) призводить до ураження не тільки
клітин пухлини, а й клітин нормальних тканин. Найбільш грізним
ускладненням ХТ, що інколи навіть становить загрозу для життя хворого,
безумовно є ураження клітинних структур кісткового мозку. Саме
гематологічні ускладнення насамперед лімітують проведення повноцінного
курсу ХТ, змушуючи знижувати дози препаратів чи навіть припиняти
лікування. За даними різних авторів, гематологічні ускладнення ХТ у
онкологічних хворих трапляються в 88–100 % випадків, шлунково-кишкова
токсичність — у 90 %, нирки уражаються у 30–40 % випадків. Відсутність
ефективного захисту нормальних клітин від ХТ значно погіршує можливості
виліковування онкологічних хворих, позаяк у багатьох випадках
потребується зниження доз ХТЗ, збільшення інтервалів між циклами ХТ, що
збільшує вірогідність збереження резидуального клітинного клону пухлини
з наступним рецидивуванням.

Останнім часом виживаність хворих на більшість злоякісних пухлин істотно
поліпшилася, перш за все завдяки введенню в клінічну практику більш
ефективних цитостатичних ХТЗ та принциповій зміні тактики ведення
пацієнтів — використанню максимальних толерантних доз ХТЗ і жорсткого
дотримування часових інтервалів між курсами ХТ. Зазнала помітних змін
також і супровідна терапія, мета якої — запобігання бактеріальним,
грибковим і вірусним інфекціям та лікування шкідливих ефектів ХТЗ на
гемопоез, імунну, серцево-судинну та травну системи, легені, нирки тощо.
Але, на жаль, проблема захисту нормальних тканин від токсичності ХТЗ
далека від розв’язання, тому за умови використання високих доз ХТЗ й,
особливо, за симультанної хіміопроменевої терапії частота важких
шкідливих ефектів невідворотно зростає. Негативна дія ХТ спонукала
лікарів-дослідників шукати засоби або її нейтралізації (негативної дії),
тобто профілактики шкідливих ефектів, або лікування ускладнень, особливо
якщо вони розвинулися у віддалені терміни. Можна вважати, що це — чи не
найважливіший шлях до поліпшення якості допомоги онкологічним хворим та
підвищення ефективності лікування злоякісних пухлин. Терапевтичні
підходи до пом’якшення токсичних проявів ХТ орієнтовані здебільшого на
корекцію, а не на профілактику ускладнень. Стосовно ж запобігання
токсичним проявам ХТ клінічна практика досі має лише поодинокі препарати
для захисту окремих органів чи тканин, таких як серце, травний тракт,
сечовий міхур (кардіоксан, лейковорин, месна, аміфостин, філграстим
тощо). Їх захисна дія обмежена, як правило, одним видом здорових тканин
(чи одним органом) та справляє захисний ефект від дії одного класу ХТЗ.

У 90-ті роки зростає інтерес до біологічних модифікаторів токсичності.
До них входили цитокіни, природні полісахариди, ейкозаноїди, синтетичні
імуномодифікатори, нітроксиди, вітаміни, антиоксиданти, рослинні
екстракти та ін. Низка препаратів класу полісахаридів мали водночас
профілактичні і лікувальні властивості. Серед речовин класу
полісахаридів особливе місце посідають природні cполуки, відомі під
загальною назвою альгінати, які становлять собою альгінову кислоту —
довгий полімер, що складається із залишків мануронової та гіаулуронової
кислот [McDowell, 1977]. Ці сполуки за останні 10–15 років знайшли в
медичній практиці різнобічне застосування: в хірургії, ортопедії,
дерматології, стоматології, трансплантології тощо. Встановлена їх
ранозагоювальна та коагуляцієстимулююча дія при використанні в
хірургічних тампонах і пов’язках. Альгінати стимулюють імунний відгук,
активують ретикулоендотеліальну систему, підсилюють фагоцитоз макрофагів
і навіть пригнічують ріст асцитичної карциноми Ерліха, що дослідники
розцінюють як протипухлинний ефект. Альгінати з успіхом використовують
також з метою формування сферичних мікрокапсул для трансплантації клітин
хрящів суглобів, паратироїдноподібних залоз тощо.

Дослідженнями, проведеними в ІМР ім. С.П. Григор’єва АМНУ (Л.А. Френкель
та співавт.), встановлено профілактичні та лікувальні протирадіаційні
властивості альгінатів з морських бурих водоростей. Результатом цих
робіт було створення вітчизняного лікувального засобу Альгігель,
застосовуваного при зовнішньому опромінюванні. Засіб проявляє
гемостимулюючу дію, нормалізує травну систему. Таким чином, цей засіб
може бути моделлю речовин класу альгінатів.

Мета роботи — вивчити вплив на токсичні ефекти цитостатичних засобів
хіміотерапії хворих на рак грудної залози і жіночих геніталій альгінатів
природного походження та можливість поліпшення за їх допомогою якості
життя хворих.

Для досягнення вказаної мети були визначені такі задачі:

1. вивчити характер, частість і ступінь ускладнень стандартних курсів
ХТ-лікування хворих на рак грудної залози та жіночих геніталій;

2. вивчити характер, частість і ступінь ускладнень стандартних курсів
ХТ-лікування хворих на рак грудної залози та жіночих геніталій за
профілактичного приймання альгінатів;

3. вивчити можливі механізми профілактичної дії альгінатів за
стандартних курсів хіміотерапії хворих на рак грудної залози та жіночих
геніталій.

Об’єкт дослідження: жінки із захворюванням на рак грудної залози і
геніталій.

Предмет дослідження: небажані ефекти ХТ раку і альгінати як засіб їх
профілактики.

Методи дослідження: клінічні ? вивчення анамнезу, скарг хворого, оцінка
хворими якості свого життя, фізикальне обстеження хворих,
електрокардіографія; клініко-лабораторні ? клінічний аналіз крові,
біохімічний аналіз крові, клінічний аналіз сечі; променеві ?
ультразвукова діагностика, рентгенофлюороскопія ШКТ; лабораторні ?
цитометричне визначення електричної тривкості поверхневих мембран
еритроцитів і їх об’ємів та розкиду навколо середнього значення,
фотометричне визначення вмісту в еритроцитах натрію і калію;
морфологічні ? верифікація пухлин; статистичні ? аналіз та узагальнення
одержаних даних.

Зв’язок з науковими напрямками роботи інституту. Дисертація виконана в
межах наукової роботи “Науково обґрунтувати, розробити та впровадити
нові засоби профілактики й лікування ускладнень хіміо- та променевої
терапії онкологічних хворих” (№ держреєстрації 0195U022885).

Наукова новизна. Вперше доведено ефективність альгінатів як засобу
зниження частості та ступеня токсичних ефектів ХТ онкологічних хворих,
що проявляється в послабленні ступеня лейкопеній та анемій, зниженні
частості тяжкої нудоти та блювання, серцево-судинних ускладнень протягом
проведення ХТ та можливості завершення її в усіх хворих без зниження доз
ХТЗ, а також поліпшенні якості їх життя. Вперше в клінічну практику
впроваджено кількісну оцінку шкідливих ефектів ХТ відповідно до вимог
GCP (Good Clinical Practice) за системою CTC v.3.0.

Практичне значення. Впровадження в практику онкологічних закладів
України препаратів альгінату в різних формах сприятиме зниженню частості
виникнення та тяжкості перебігу небажаних ефектів ХТ, створенню
можливості проведення ХТ у максимальних дозах та в повному обсязі,
полегшенню суб’єктивного стану хворих під час ХТ і, в кінцевому
підсумку, підвищенню ефективності лікування онкологічних хворих.

Впровадження результатів дослідження в практику. Застосування
лікарського засобу Альгігель як моделі альгінатів медичного призначення
для профілактики ускладнень ХТ апробовано та впроваджено в практику
клініки ІМР ім. С.П. Григор’єва АМНУ, Полтавського обласного клінічного
онкодиспансеру. Матеріали дисертації використовуються в лекційних курсах
кафедр онкології Харківського державного медичного університету і
Української медичної стоматологічної академії. За результатами роботи
підготовлено і видано методичні рекомендації “Профілактика і лікування
ускладнень хіміо- та променевої терапії в онкологічних хворих
фармакологічними препаратами рослинного походження” (1998).

Апробація результатів дослідження. Дисертаційну роботу обговорено на
спільному засіданні клінічного відділу та наукових лабораторій Інституту
медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України. Матеріали роботи
доповідалися на конференціях і з’їздах: Міжнародному симпозіумі
“Лекарственные препараты на основе модифицированных полисахаридов”
(Мінськ, 1998), ІІ з’їзді Українського біофізичного товариства (Харків,
1998), ІІІ з’їзді онкологів та радіологів країн СНД (Мінськ, 2004),
Науково-практичній конференції “Актуальні питання радіохіміотерапії в
онкології” (м. Полтава, 2004), ІІ з’їзді радіаційних онкологів України
(м. Алушта, 2005).

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно здійснено: 1. вибір
теми дослідження, 2. підбір тематичних хворих, 3. забезпечення їх
клінічного обстеження до початку і протягом усіх циклів лікування, 4.
проведення клінічної курації, 5. оцінку результатів лікування і ступеня
ускладнень, 6. збирання лабораторних даних, 7. статистичний аналіз і
остаточну інтерпретацію усіх отриманих результатів.

Публікації. Результати наукових досліджень викладено в 13 публікаціях: 4
статтях у фахових журналах (2 — одноосібно), 4 матеріалах з’їздів та
конференцій (2 — одноосібно), 3 тезах доповідей на конференціях різного
рівня, 1 методичних рекомендаціях та 1 інформаційному листі.

Структура та обсяг роботи. Дисертація складається із вступу,
характеристики матеріалу та методів, двох розділів власних досліджень,
обговорення результатів, висновків, списку використаних джерел, який
налічує 178 джерел. Робота викладена на 144 сторінках машинописного
тексту, ілюстрована 50 рисунками та 10 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

У вступі подана загальна характеристика роботи, проведено аналіз стану
проблеми, обґрунтовано актуальність теми, визначені наукова новизна й
практична цінність роботи.

У першому розділі проаналізовано наукові публікації, присвячені
токсичним проявам хіміотерапії та пошукам нових засобів супровідної
терапії, метою якої є їх профілактика та лікування.

У другому розділі подано загальну характеристику клінічних спостережень,
описані протоколи хіміотерапії обстежуваних хворих та методи
дослідження.

У дослідження включено 129 хворих на рак грудної залози (РГЗ), тіла
матки (РТМ) та яєчника (РЯ), що лікувалися у клініці ІМР
ім. С.П. Григор’єва АМНУ, у двох групах: І — контрольній (59 осіб) та ІІ
— основній (70 осіб). Групи рандомізовані зі стратифікацією за віком і
стадією захворювання.

Переважна більшість хворих припадає на вікові групи 41—50 та 51—60
років, тобто працездатних жінок середнього віку. Обрані групи хворих
адекватно репрезентують загальні тенденції вікової захворюваності на
досліджувану онкологічну патологію жінок України і, з іншого боку,
підтверджують соціальну значущість проблеми захворюваності жінок на РГЗ
та РЖГ і актуальність пошуку заходів підвищення ефективності лікування
цих жінок.

Комплексне лікування хворих на РГЗ: T1-2N0M0 Ї мастектомія за Пейті + ХТ
(CAF чи CAMF); за локалізації пухлини в центральному чи внутрішніх
квадрантах: додатково перед ХТ післяопераційна променева терапія (ПТ);
T1-2N0M0 та T2N0M0 Ї мастектомія за Пейті + післяопераційна ПТ + ХТ (до
6 циклів CAF чи CAMF); T3N0-3M0 Ї неоад’ювантна ХТ (CAF чи CAMF) або ПТ
+ мастектомія за Пейті + хірургічна кастрація + післяопераційна ПТ + ХТ
(CAMF); T4N1-2M0 у репродуктивному віці ? хірургічна кастрація + ХТ (CAF
або CAMF 2—3 цикли) + ПТ + мастектомія за Пейті чи Холстедом + ХТ (CAF
або CAMF до 5—6 циклів). За набряково-інфільтративної форми
застосовували протокол лікування такий самий, як і за стадії T4N1-2M0.

Комплексне лікування хворих на РТМ: T1-3N1M0-1 Ї розширена екстирпації
матки з придатками за Бохманом або операцію Вертгайма + ПТ на малий таз
на т. А/В + за поширеності пухлини на цервікальний канал чи піхву
додатково внутріпорожнинна ПТ на куксу піхви та вагінальну трубку + ХТ
(3 цикли САР) + гормонотерапія; T1-2N0M0 Ї екстирпація матки з
придатками з біопсією сальника + ХТ (САP) з інтервалами 3 тижні + ПТ на
малий таз (т. А/В); T3N0M0 Ї екстирпація матки з придатками +
оментектомія або циторедукційна операція + ХТ (6 циклів САP) + ПТ на
малий таз (т. А/В).

Відповідно до вимог GCP (Good Clinical Practice) облік ускладнень ХТ
проводився за допомогою таблиці ускладнень системи CTC v. 3.0. Для
визначення ступеня токсичних проявів ХТ у вибраній системі вживається
шестибальна шкала ступенів шкідливого ефекту, де “0” означає відсутність
токсичних проявів, а “5” — смерть хворого як результат токсичної дії
ХТЗ.

Зважаючи на найбільш часті прояви шкідливих ефектів ХТЗ для лікування
РГЗ (метотрексат, фторурацил, циклофосфан, адріабластин) та раку тіла
матки і яєчника (циклофосфан, адріабластин, цисплатина), відібрано 31
критерій у 9 групах: для кровотворної, серцево-судинної, нервової,
сечовидільної, гепатобіліарної і травної систем, слизових оболонок та
метаболізму.

Кількісні дані контрольної та основної груп порівнювались за критерієм
Ст’юдента t, а дані повторних досліджень, виконаних до, протягом і по
завершені лікування — за критерієм Вілкоксона—Манна—Уїтні (U).

Третій розділ роботи присвячено викладенню та аналізу даних щодо
характеру, частості і ступеня ускладнень ХТ раку грудної залози і
жіночих геніталій.

Кровотворна система. В групі хворих на РГЗ середні значення
рівнягемоглобіну (Hb), кількості тромбоцитів (Plt) та лейкоцитів (WBC) у
периферичній крові до початку лікування було в межах норми і становило,
відповідно, (M±?) 121,8 ± 14,7 г/л, 232,7 ± 71,4 (Ч109/л) і 5,4 ± 2,1
(*109/л). Після курсу ХТ середній рівень гемоглобіну знизився за нижню
межу норми (112,3 ± 15,5 г/л, p = 0,012). Разом з тим, середня кількість
тромбоцитів у цей період знизилась, залишившись в межах норми
(232,7±71,4 (*109/л)) (р = 0,001). При аналізі вмісту гемоглобіну у
крові індивідуально кожної хворої на РГЗ за критеріями CTC v.3.0
виявлено, що у 88 % з них рівень його був у межах значень норми, а у 12
% — відповідав 1-й ст. зниження. У середині курсу ХТ нормальний рівень
гемоглобіну крові залишився у 82 % хворих, а у 6 % хворих виявлено
відхилення 2-го ст. По завершенні курсу ХТ його рівень не вийшов за
нижню межу норми тільки в 64 % хворих, у 18 % відповідав 1-му ст.
відхилення, у 12 % — 2-му і в 6 % досяг рівня 3-го ст.

Кількості тромбоцитів у крові хворих на РГЗ до початку лікування була в
100 % у межах норми, але в середині курсу ХТ у частини хворих значення
показника знижується: у 6 % — до 1-го ст. та 2-го — теж у 6 % хворих (р
0,05). Наприкінці курсу він відмічався майже в половини
хворих (41 %) і тяжкість його збільшилась: 2-й ст. — у 12 %, 3-й — теж у
12 %, а в 2 % — навіть 4-й. В останньому випадку порушення природного
шляху харчування збільшувало тяжкість стану хворої у такій мірі, що
вимагало невідкладних заходів для запобігання можливого летального
кінця.

Фарингіт та езофагіт виникали за ХТ РГЗ рідше, ніж стоматити, і прояви
їх були слабшими. У середині курсу лікування ці ускладнення 1-го ст.
проявились лише у 3 % випадків (p > 0,05), а до кінця курсу ХТ їх
частість зросла до 24 % (p 0,05). У середині курсу лікування вміст
білірубіну та активність лужної фосфатази відхилявся від меж норми в 15
% хворих (p
0,05). Після повного курсу ХТ аритмії як прояв токсичної дії лікування
на функцію автоматизму серця стали вірогідними за частотою і тяжкістю (p
0,05). В
середині курсу ХТ у частини хворих (20 %) у крові підвищується вміст
усіх вимірюваних величин до рівня 1-го ст. тяжкості (p 0,05
порівняно з термінами “в середині” та “після” курсу ХТ).

Серцево-судинна система. По завершенні ХТ частість і тяжкість аритмій та
ішемії міокарда стали вищими (p 0,05), а в кінці курсу ХТ зросла їх тяжкість: у 8 % випадків випіт
розцінено як перикардити 2-го ст. тяжкості (p 0,05), але до кінця курсу ХТ такі прояви зросли як за
частістю (52 % хворих), так і за тяжкістю: крім ураження поверхневих вен
(32 % хворих) констатувались також прояви ураження глибоких вен (3-й
ст.) у 20 % хворих (p 0,05).

Сечовивідна система. Статистично вірогідні (р 0,05), а по його
закінченні — 36 %, з яких у 20 % — біль кваліфіковано як 1-й ст.
ускладнення, у 12 % — 2-й і в 4 % — 3-й (p 0,05), а по завершенні ХТ частота і
ступінь її не збільшилась (p > 0,05). Частішим і тяжчим ускладненням ХТ
РГЗ на фоні прийому альгігелю залишилась ішемія міокарда. У середині
лікування вона виявлена в 15 % 1-го ст. та у 2 % — 2-го (p > 0,05).
Після повного курсу ХТ частість ішемії міокарда зросла: у 23 % випадків
діагностовано 1-й її ст. і у 12 % — 2-й (p 0,05).

Сечовивідна система. Навіть на фоні прийому альгігелю дизуричні розлади
у хворих, лікованих із приводу РГЗ, були частими. У середині курсу ХТ їх
відмічено в 30 % хворих: у 25 % — 1-й ст. і у 5 % — 2-й (p 0,05), тобто у 10 % хворих проти 32 % у
контролі. Таким чином, нудота і особливо блювання за ХТ-лікування РЖГ на
фоні прийому альгігелю були значно рідшими (блювання — в 3 рази) та
відзначалися легшим перебігом. Частішою і тяжчою за блювання була
діарея. Без істотного розладу стула в середині та по завершенні
лікування залишалось відповідно 63 % та 59 % хворих, а розлади 1-го та
2-го ст. наприкінці ХТ РЖГ на фоні прийому альгігелю були відповідно у
33 % та 8 % хворих (p
0,05): була відсутньою у 83 % від усіх хворих, а у 17 % інших — 1-го ст.
До кінця курсу ХТ її частість зростала і тяжкість збільшувалась: 1-го
ст. тяжкості встановлена в 43 % хворих, у 10 % — 2-го (p > 0,05) — разом
у 53 % проти 80 % у контролі (різниця в 1,5 разу).

Гепатобіліарна система. Усі включені в дослідження показники
функціонального стану гепатоцитів у кожної хворої дещо знижувались уже в
середині курсу ХТ і наприкінці лікування у чверті пацієнток їх рівень
відповідав 1-му, а 3 % з них — 2-му ст. токсичних реакцій (p 0,05). Частіть
проявів ішемії міокарда протягом ХТ лікування хворих цієї групи не була
більшою в середині курсу ХТ ніж до лікування (p > 0,05), а наприкінці —
зросла (p = 0,05): у 33 % хворих ішемія міокарда встановлена 1-го ст., у
7 % — 2-го та у 3 % — 3-го. Випадків перикардіального випоту у
досліджуваних хворих на середині лікування не виявлено жодного разу, і
тільки наприкінці курсу ХТ у 6 % лікованих встановлено УЗ-ознаки
наявності невеликої кількості випоту (1-й ст. ускладнення) в перикарді
(p 0,05 по завершенні ХТ). Наприкінці
лікування флебіти були зареєстровані в 14 % проти 52 % у контролі, тобто
в 3,7 разу рідше.

Сечові шляхи. У середині курсу ХТ РЖГ у 17 % хворих виникли дизуричні
явища (p
0,05). Це означає, що альгігель сприяє репарації ушкоджень мембран
еритроцитів від токсичних факторів як параканкрозної інтоксикації, так і
цитотоксичної дії ХТ.

Таким чином, отримані результати свідчать про наявність у онкологічних
хворих мембранної неповноцінності еритроцитів крові і подальше
збільшення її при проведенні ХТ. Використання ж альгінатів забезпечує
захист та відновлення поверхневих мембран клітин, що клінічно
проявляється поліпшенням стану здоров’я хворих та якості їх життя.

Ще одним підтвердженням позитивного впливу альгігелю на функціональний
стан мембран еритроцитів є динаміка вмісту калію та натрію в еритроцитах
крові. Лікування цитотоксичними препаратами без альгігелю (контрольна
група хворих) супроводжується достовірним зниженням вмісту калію в
еритроцитах крові з 79,7 ± 1,0 мМоль/л на початку лікування до 69,4 ±
0,9 мМоль/л по його завершенні (p СПИСОК СКОРОЧЕНЬ ПТ — променева терапія РГЗ — рак грудної залози РЖГ — рак жіночих геніталій РТМ — рак тіла матки РЯ — рак яєчників ХП — хіміопрепарат ХТЗ — хіміотерапевтичний засіб ХТ — хіміотерапія ШКТ — шлунково-кишковий тракт ALT — аланін-амінотрансфераза AST — аспартат-амінотрансфераза __________________________________________________________________ Підписано до друку 17.04.2007 р. Формат 60 ? 84/16 Ум. друк. арк. 1,9. обл.-вид. арк.1,6 Наклад 100 ___________________________________________________________________ Видруковано в Інституті медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України PAGE 1

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020