МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ
імені П.Л. ШУПИКА
ТКАЧЕНКО ВІКТОРІЯ ІВАНІВНА
УДК 616.441-008.64:616.72
Клініко-патогенетична характеристика артропатій у хворих з гіпотиреозом
14.01.02 – внутрішні хвороби
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2007
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти
імені П.Л. Шупика МОЗ України
Науковий керівник
доктор медичних наук, професор
Лисенко Григорій Іванович,
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика,
завідувач кафедри сімейної медицини
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор
Заремба Євгенія Хомівна,
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького,
професор кафедри сімейної медицини
доктор медичних наук, професор
Швед Микола Іванович,
Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського,
завідувач кафедри внутрішньої медицини з клінічною імунологією та
алергологією
Провідна установа Національний медичний університет імені О.О.
Богомольця МОЗ України (м. Київ)
Захист відбудеться “20” лютого 2007 р. о 1100 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Національній медичній
академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул.
Дорогожицька, 9)
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національної медичної
академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул.
Дорогожицька, 9)
Автореферат розісланий “19” січня 2007 р.
Учений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук, доцент Т.М. Бенца
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Загальна розповсюдженість гіпотиреозу (ГТ) в
популяції становить біля 10% з переважанням у старшій віковій групі
[О. Кривошеєв, В. Вороненко, 2003]. В Україні розповсюдженість ГТ за
останнє десятиріччя зросла в середньому в 2 рази, найвищі рівні
захворюваності виявлені в Київській області [І. Матасар, М. Голубчиков,
2002].
Артропатії – вторинний суглобовий синдром, який зустрічається у
20-25% хворих на ГТ [Г. А. Мельниченко, 1999]. На даний час механізм
виникнення артропатій при ГТ залишається маловивченим. Вважається, що
внаслідок дефіциту тиреоїдних гормонів порушується обмін гіалуронідази,
збільшується продукція гіалуронової кислоти та інших мукополісахаридів,
відбувається їх накопичення в суглобах, що призводить до гідратації та
мукоїдного набряку тканин суглобів [Н.Т. Старкова, 2002; R.M. McLean,
1995; M. Cakir, 2003; L. Chaabouni, 2004]. Виникнення артропатії у
хворих на ГТ L. Punzi та співав. (2002) пов’язують з дисбалансом імунної
системи. Вони виявили кореляцію між частотою поліартралгій та рівнем
інтерлейкіну-1в у синовіальній рідині, тиреотропного гормону (ТТГ),
мікросомальних антитіл до щитоподібної залози (ЩЗ) і ШОЕ в крові.
Артропатії при ГТ можуть бути пов’язані з супутньою патологією суглобів
(ревматоїдний артрит, остеоартроз та ін.). Дослідженню імунологічних
показників у таких хворих присвячені поодинокі роботи [Г-Б.І. Ізмайлов,
1999; A.P. Andonopoulos, 1996]. Не визначеною залишається роль
цитокінів. Детальне вивчення клініко-імунологічних показників у хворих
на ГТ з ураженням суглобів різного генезу дозволить розширити уявлення
про патогенетичні механізми розвитку артропатій при ГТ, стане основою
більш раціонального ведення таких хворих.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри сімейної медицини
НМАПО імені П.Л. Шупика: “Аналіз факторів ризику та прогнозування
перебігу автоімунних захворювань” (№ державної реєстрації 0101U000240),
у виконанні якої автором проведено дослідження клініко-патогенетичної
характеристики артропатій у хворих на ГТ.
Мета дослідження. Дослідити клініко-патогенетичні особливості перебігу
артропатій при гіпотиреозі, співставити результати клінічного та
імунологічного обстеження хворих на гіпотиреоз з артропатіями різного
генезу, підвищити ефективність лікування пацієнтів з даною патологією.
Завдання дослідження:
Визначити частоту виникнення артропатій у хворих на гіпотиреоз та
проаналізувати вплив причини гіпотиреозу на їх розвиток і перебіг.
Виявити найбільш характерні біохімічні та імунологічні показники у
сироватці крові хворих на гіпотиреоз з артропатіями різного генезу.
Вивчити роль цитокінів TNF і IFN та функціональної здатності клітин
крові до їх продукції в патогенезі артропатій у хворих на гіпотиреоз.
Провести порівняльну клініко-імунологічну характеристику артропатій,
пов’язаних безпосередньо з порушенням функції щитоподібної залози,
наявністю остеоартрозу чи ревматоїдного артриту.
На підставі проведених досліджень розробити комплексне лікування
артропатій у хворих на гіпотиреоз.
Об’єкт дослідження: артропатії у хворих на гіпотиреоз.
Предмет дослідження: клініко-патогенетична характеристика і лікування
різних артропатій у хворих на гіпотиреоз.
Методи дослідження: загальноклінічне обстеження хворих на гіпотиреоз,
клінічна оцінка суглобового синдрому, визначення рівнів тиреоїдних
гормонів та титрів антитиреоїдних антитіл, імунологічні дослідження
крові з визначенням цитокінового статусу, інструментальні обстеження
(рентгенографія суглобів, УЗД ЩЗ).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у хворих на гіпотиреоз
проведена порівняльна клініко-імунологічна характеристика артропатій,
пов’язаних безпосередньо з порушенням функції щитоподібної залози або
наявністю остеоартрозу чи ревматоїдного артриту, проаналізовано вплив
причин гіпотиреозу та порушень імунної реактивності організму на
розвиток і перебіг артропатій. Доведено роль порушень клітинного і
гуморального імунітету, продукції цитокінів TNF та IFN в патогенезі
артропатій у хворих на гіпотиреоз.
Вперше встановлена залежність між рівнем TNF-б в крові і наявністю та
виразністю деструктивних змін в суглобах у хворих на гіпотиреоз.
Запропонована оціночна шкала їх діагностики.
Вперше досліджена функціональна здатність імунокомпетентих клітин крові
до спонтанної та індукованої продукції TNF, індукованої продукції б-IFN
і г-IFN та визначена їх роль у розвитку артропатій у хворих на
гіпотиреоз.
Встановлено, що наявність автоімунного тиреоїдиту у хворих з
артропатіями пов’язана з більш значним дисбалансом імунної системи та
цитокінового статусу, що може сприяти швидкому прогресуванню
деструктивних змін в суглобах.
Доказано підвищення ефективності комплексного лікування хворих із
гіпотиреоїдними артропатіями при додаванні до замісної терапії
тиреоїдними гормонами нестероїдних протизапальних препаратів і
хондропротекторів.
Обґрунтована доцільність корекції імунної реактивності організму у
хворих на гіпотиреоз у зв’язку з виявленим зниженням факторів
антивірусного імунітету – відносної кількості природних кілерів (CD16)
та індукованої продукції б-IFN.
Практичне значення одержаних результатів. З метою покращання діагностики
та ефективності лікування артропатій у хворих на гіпотиреоз доцільно
проводити комплексне імунологічне дослідження крові з визначенням вмісту
TNF та IFN, дослідженням функціональної здатності імунокомпетентних
клітин крові до спонтанної та індукованої продукції TNF, індукованої
продукції б-IFN і г-IFN.
Для ранньої діагностики деструктивних змін в суглобах у хворих на
гіпотиреоз слід досліджувати рівень TNF-б в сироватці крові
імуноферментним методом за розробленими нами критеріями оцінки (патент
№ 16089 “Спосіб діагностики ураження суглобів при гіпотиреозі”).
Розроблено комплексне лікування хворих з гіпотиреоїдними артропатіями
шляхом додавання до замісної терапії тиреоїдними гормонами нестероїдних
протизапальних препаратів та хондропротекторів (патент № 16090 “Спосіб
лікування артропатій у хворих з гіпотиреозом”).
Результати дисертаційної роботи впроваджено в лікувально-діагностичний
процес Київської обласної клінічної лікарні, Центральної поліклініки
Дарницького району м. Києва, Навчально-практичного центру сімейної
медицини Дарницького району м. Києва, в педагогічний процес кафедри
сімейної медицини НМАПО імені П.Л. Шупика (використовуються в лекційному
курсі та при проведені практичних і семінарських занять). На основі
матеріалів дисертації опубліковані методичні рекомендації.
Особистий внесок здобувача полягає в обґрунтуванні актуальності та
аналізі глибини вивчення теми роботи, здійсненні патентно-інформаційного
пошуку, виборі та опрацюванні методів дослідження. Автор самостійно
проводила опитування та огляд хворих і клінічну оцінку суглобового
синдрому в динаміці. Дослідження імунологічних показників проводилось
спільно з співробітниками лабораторії клінічної імунології Київської
обласної клінічної лікарні, а дослідження цитокінів – спільно з
співробітниками лабораторії кафедри вірусології НМАПО імені
П.Л. Шупика та відділом нейроімунології Інституту нейрохірургії імені
акад. А.П. Ромоданова АМН України. Дисертантом самостійно проведено
статистичну обробку та аналіз отриманих результатів, написано текст
дисертації, зроблено, відповідно до завдань, висновки, підготовлено до
друку результати дослідження. Спільно з науковим керівником розроблено і
впроваджено в роботу клінік комплексне лікування артропатій у хворих на
гіпотиреоз, видані методичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати
дослідження викладені на І Всеукраїнській науково-практичній конференції
“Аутоімунні захворювання: імунопатогенез, імунодіагностика,
імунотерапія” (Київ, 2003), Пленумі Асоціації ревматологів України “Стан
хрящової та кісткової тканин при ревматичних захворюваннях: можливості
профілактики та лікування” (Київ, 2004), науково-практичній конференції
“Наукові розробки молодих вчених КМАПО імені П.Л. Шупика” (Київ, 2005),
І Національному конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2005), ІV
Національному конгресі ревматологів (Полтава, 2005), Всеукраїнській
науково-практичній конференції “Сімейна медицина в Україні: наукові
дослідження та практика впровадження” (Київ, 2005), 59
Науково-практичній конференції студентів та молодих вчених Національного
медичного університету імені О.О. Богомольця з міжнародною участю (Київ,
2005), 11-й та 12-й Конференціях Європейського товариства лікарів
загальної практики – сімейної медицини Wonca Europe (Kos Island,
3-7.09.2005; Florence, 27-30.08.2006).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 20 наукових праць,
серед яких 7 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (3 –
самостійні), методичні рекомендації, 2 деклараційних патенти на корисну
модель і 10 тез в матеріалах наукових конгресів, пленумів, конференцій
(3 – у закордонних виданнях).
Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 163 сторінках
друкованого тексту. Робота складається з вступу, 7 розділів (огляд
літератури, матеріали і методи, 4 розділи власних досліджень, аналіз та
узагальнення отриманих результатів), висновків, практичних рекомендацій,
списку використаних джерел літератури, що містить 237 найменувань
(105 кирилицею та 132 латиницею), 4 додатків (акти впровадження). Робота
ілюстрована 49 таблицями і 18 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ
Матеріали та методи дослідження. До обстеження було включено 133 жінки з
раніше встановленим діагнозом ГТ, середнім віком 43,2±0,85 років і
середньою тривалістю захворювання 6,83±0,4 років.
Суглобовий синдром спостерігався у 103 (77,4%) хворих. В залежності від
його етіології хворі були поділені на три дослідні групи: І групу склали
35 (26,3%) хворих з гіпотиреоїдною артропатією; до ІІ групи увійшли 49
(36,8%) хворих на ГТ в поєднанні з остеоартрозом, встановленим на
підставі критеріїв Американської колегії ревматологів (ACR, 1990); до
ІІІ – 19 (14,3%) хворих на ГТ із супутнім ревматоїдним артритом,
встановленим згідно з критеріями AСR (1996). Контрольну групу склали 30
(22,6%) хворих на ГТ без патології суглобів. Крім того, було обстежено
20 практично здорових осіб середнім віком 32,58±1,5 років.
В залежності від етіології ГТ в кожній групі було виділено дві підгрупи
– з автоімунним тиреоїдитом (АІТ), встановленим за критеріями Російської
асоціації ендокринологів (2003), і з післяопераційним (П/О) ГТ (після
оперативного лікування аденоми або раку ЩЗ). Всі хворі ІІІ дослідної
групи мали АІТ.
При поступленні в стаціонар хворим проводилось загальноприйняте клінічне
обстеження, лабораторні та інструментальні дослідження. Визначення ТТГ
проводили імунорадіометричним методом, рівнів антитіл до
тиреопероксидази тироцитів (АТ-ТПО) – радіоімунним методом з
використанням наборів “IMMUNOTECH”. Нормальні величини ТТГ у здорових
донорів знаходяться в межах 0,17-4,05 мМО/л, АТ-ТПО – не перевищують 50
МО/мл.
Суглобовий синдром оцінювали згідно з рекомендаціями OMERACT III та
Асоціації ревматологів України та Росії за допомогою наступних
показників: кількості болісних суглобів, виразності болі за
десятибальною візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), тривалістю ранкової
скутості у хвилинах, комплексною оцінкою суглобового синдрому за
допомогою суглобового, больового та запального індексів Річі. Оцінку
функціонального статусу пацієнта проводили за допомогою Стенфордської
анкети оцінки здоров’я – HAQ – Health Assessment Questionnaire
[J. F. Fries, 1980]. Рентгенологічне дослідження суглобів здійснювали за
загальноприйнятою методикою в прямій і боковій проекціях.
Рентгенологічну стадію остеоартрозу встановлювали за J. H. Kellgren та
J. S. Lawrence (1957), ревматоїдного артриту – за O. Steinbrocker
(1949).
Імунний статус пацієнтів оцінювали за рівнем Т- і В-лімфоцитів, основних
класів імуноглобулінів (Ig), циркулюючих імунних комплексів (ЦІК),
фагоцитарною активністю та здатністю до продукції цитокінів. Визначення
субпопуляційного складу лімфоцитів проводили методом непрямої
імунофлюоресценції за допомогою використання тест-систем моноклональних
антитіл до кластерів СD3, СD4, СD8, СD16, СD22. Вираховували також
імунорегуляторний індекс СD4/СD8. Визначення IgА, М, G у сироватці крові
проводили методом простої радіальної імунодифузії в гелі за Manchini
(1965). Визначення рівня ЦІК здійснювалось осадженням їх
поліетиленгліколем з молекулярною масою 6000 в концентрації 3,75%.
Фагоцитарну активність нейтрофілів визначали за допомогою латекс-тесту,
розраховуючи фагоцитарний індекс та фагоцитарне число. З метою
дослідження цитокінів проводилось визначення в крові хворих вмісту TNF-б
імуноферментним методом за допомогою набору реагентів альфа-ФНП-ІФА-БЕСТ
А-8756 (ЗАО “ВЕКТОР-БЕСТ”, Росія). Висновок про здатність до продукції
TNF робили мікрометодом [І.В. Дзюблик та співав., 2001] за
співставленням вмісту TNF у сироватці крові, рівня спонтанної продукції
TNF і рівня індукованої продукції TNF. Для оцінки інтерферонового
статусу мікрометодом [І.В. Дзюблик та співав., 2002] визначали рівень
сироваткового циркулюючого IFN, продукцію б-IFN і г-IFN у відповідь на
адекватну індукцію.
На початку обстеження всі хворі приймали тироксин в індивідуально
підібраних дозах. В залежності від рівня ТТГ у сироватці крові
здійснювалась корекція раніше призначеної дози. З метою усунення
суглобового синдрому хворим І та ІІ дослідних груп призначали курс
нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) відповідно до виразності
суглобового синдрому (100-200 мг/добу німесуліду протягом 2-4 тижнів) в
комплексі з довготривалим призначенням хондропротекторів (терафлекс):
хворим І дослідної групи місцево у вигляді крему протягом 3 місяців
(двічі на добу), хворим ІІ дослідної групи – per os по 1 таб. двічі на
добу протягом 6 місяців, при цьому підгрупі хворих на П/О ГТ (у зв’язку
з більш вираженим суглобовим синдромом) пероральний прийом доповнювався
призначенням крему. Пацієнти ІІІ дослідної групи перед дослідженням
приймали метотрексат у дозі 5,0-7,5 мг/тиждень та індивідуально
підібрані стабільні дози НПЗП. Нами здійснювалась корекція доз терапії в
залежності від показників активності процесу.
З метою оцінки ефективності лікування і контролю побічних явищ вище
перелічені показники моніторували до і в динаміці з інтервалом в 3
місяці. Віддалені результати оцінювали за клінічними показниками через 3
місяці після лікування. Терапевтичну ефективність лікування оцінювали в
балах лікарем та пацієнтом.
Статистична обробка отриманих даних проводилась на персональному
комп’ютері з використанням програм Microsoft Excel 2003 та STATISTICA
v.5.5а.
Результати досліджень та їх обговорення. Проведені дослідження показали,
що, не дивлячись на прийом тиреоїдних гормонів, у хворих відбувалось
прогресування функціональної недостатності ЩЗ, яке супроводжувалось
підвищенням рівня ТТГ, зміною загального стану пацієнтів, появою
найбільш типових клінічних проявів ГТ. Симптоми ГТ у обстежених хворих
були, в основному, однотиповими, але ступінь їх прояву – різним. У
переважної більшості хворих провідне місце займали порушення
нервово-психічної сфери – 111 (83,45%) хворих і серцево-судинної системи
– 109 (81,95%). Виражені також були набряковий синдром – у 104 (78,2%)
хворих, ектодермальні порушення – у 110 (82,7%), порушення
шлунково-кишкового тракту – у 74 (55,6%). Частота артеріальної
гіпертензії була досить високою у 61 (45,9%) хворих, тоді як згідно з
літературними даними – 30% [П.М. Боднар, 2002; Н.А. Петунина, 2002; Н.Т.
Старкова, 2002].
Суглобовий синдром у 35 (26,3%) хворих був пов’язаний з розвитком
гіпотиреоїдної артропатії, у 49 (36,8%) – з супутнім остеоартрозом, у 19
(14,3%) – з супутнім ревматоїдним артритом. Гіпотиреоїдна артропатія
виникала через 4,41±0,55 роки після початку ГТ, ознаки остеоартрозу –
через 4,76±1,02 роки, ревматоїдного артриту – через 2,47±1,87 роки.
Суглобовий синдром в підгрупах з П/О ГТ розвивався раніше, ніж при АІТ.
Кількість уражених суглобів у хворих І групи становила 11,1±0,42 і була
достовірно меншою, ніж у хворих ІІ [14,41±0,3 (р0pc|
‚
?
e
8
????8
:
0p?|
~
?
‚
?
e
?????
?
E
E
?????
?ів, у хворих на ГТ спостерігали ранню стадію деструктивних змін в
суглобах. Якщо вміст TNF-б перевищував норму в 7 разів і більше,
розвилися глибокі деструктивні зміни в суглобах, ймовірна наявність
остеоартрозу. При показниках TNF-б більше норми в 3-5 разів перебіг ГТ
був більш сприятливим, деструктивних змін суглобів не виявлено. Незначне
підвищення вмісту TNF-б в крові хворих ІІІ групи вказує на
імуносупресивний ефект комплексної терапії з включенням метотрексату,
яку вони приймали до початку дослідження.
Рис. 1. Рівень TNF-б в крові хворих різних груп
Примітки: * – p
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
