АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ДУ „ІНСТИТУТ НЕФРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ”
ШЕВЧЕНКО ОЛЕНА ГЕННАДІЇВНА
УДК: 616.611-002-036.12:612.94.015.2
Роль цитокінів (інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-12) у прогресуванні
хронічного гломерулонефриту
14.01.37 – нефрологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Харківському національному медичному університеті МОЗ
України.
НАУКОВИЙ КЕРІВНИК
доктор медичних наук, професор Семидоцька Жанна Дмитрівна,
Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 2
ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:
доктор медичних наук, професор Никула Тарас Денисович,
Національний медичний університет імені О. О. Богомольця, завідувач
кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 2;
доктор медичних наук, професор Топчій Іван Іванович, ДУ „Інститут
терапії ім. Л. Т. Малої АМН України”, м. Харків, завідувач відділу
нефрології.
Захист відбудеться „21„ березня 2008 року о 12 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д26.565.01 при ДУ„Інститут нефрології АМН
України” за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9-А.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці при ДУ „Інститут
нефрології АМН України” за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю.
Коцюбинського, 9-А.
Автореферат розісланий „20„ лютого 2008 року
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук,
старший науковий співробітник
М.Б. Величко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Хронічний гломерулонефрит (ХГН) – захворювання, яке
характеризується постійним прогресуванням; розпочавшись, процес
поступово призводить до склерозування ниркової тканини (Atkins R., 2000;
Абрамова Т.В., 2005; Шулутко Б.І., 2005). Гальмування хронічної ниркової
недостатності (ХНН) залишається основною проблемою в нефрології. Ця
проблема актуальна більше тим, що на ХГН страждають в більшості
випадків особи молодого віку (Мухін І.В., 2000; Рябов С.И., 2000;
Тарєєва І.Є., 2000; Бездетко Т.В., 2001). В Україні середній вік хворих
з ХНН на тлі гломерулонефриту становить 39,4-5,4 років. Найчастішою
причиною ХНН є гломерулонефрит – 33-45 % ( Пиріг Л.А., Іванов Д.Д. та
ін., 2004; Колесник М.О., Сайдакова Н.О., 2006). Захворюваність на ХГН
складає 85-119 на 100 тис. населення (Никула Т.Д., Синяченко О.В.,
Семидоцька Ж.Д., 2003; Колесник М.О., Сайдакова Н.О., 2006 ).
Більшість гломерулопатій супроводжується появою у зоні пошкодження та
склерозу мононуклеарних лейкоцитів, що можуть продукувати широкий спектр
цитокінів (Богомазова С.Ю., Гладких О.П., Іванов А.А. та ін., 1997;
Топчій І.І., Щербань Т.Д., 2002; Bolton C.H., Downs L.G., 2001; Ohse T.,
Ota T., Kieran N., 2004;). Склеротичні зміни в нирковому інтерстиції
відбуваються як наслідок імунних та запальних процесів. У ґенезі цих
процесів особливу увагу приділяють дії цитокінів, чинників росту, їх
рецепторів та антагоністів (Ратнер М.Я, 1997; Гейниць О.О., Калюжин
В.В., 2004; Шишкин О.М., 2005; Корякова Н.Н., 2005).
Останнім часом у клінічній імунології активно вивчається та знаходить
подальший розвиток новий клас пептидів імунної системи – цитокіни
(Ковальчук Л.В., 1997; Segerer S., Nelson P.J., Schlondorf D., 2003;
Синяченко О.В., Ігнатенко І.В., Мухін І.В., 2006). Цитокіни – речовини
білкової природи, які продукуються клітинами переважно імунної системи
та є своєрідними медіаторами міжклітинних взаємодій (Медуніцин Н.В.,
1999; Тарєєва І.Є., 2000; Corwin E.J., 2000; Демьянова А.В., Котов А.Ю.,
Симбирцев А.С., 2003). Вони контролюють процеси проліферації,
диференціровки та функціональну активність всіх імунокомпетентних клітин
(Фрейдлін І.С., 1999; Шилов Є.М., 2000). Пропонують виділяти три групи
основних цитокінів, які мають велике значення у розвитку
гломерулонефриту: прозапальні, проліферативні та склерозуючі (Тарєєва
І.Є., 2000; Окороков А.Н., 2002; Caglar K., Reng Y., Pupim L.B., 2002).
Інтерлейкін – 6 (ІЛ-6) відноситься до основних інтерлейкінів, які
приймають участь у цитокіновій реакції у гломерулярній зоні та
інтерстиції (Fernandez-Real J. M., Vayreda M., 2001; Pecoits-Filho R.,
Lindholm B., Axelsson J., Stenvinkel P., 2003). Інтерлейкін – 12
(ІЛ-12), спочатку відомий як NKSF (natural killer cellstimulatory
factory) останнім часом розглядається як основний чинник, який
забезпечує зв?язок фагоцитів та лімфоцитів у регуляції адаптивного
імунітету (Кетлінський С.А., Калиніна Н.М., 1995; Ярилін О.О., 1997;
Фрейдлін І.С., 1999; Timoshanko J. R., Kitching A. R., 2001).
Спрямованість та ефективність дії цитокінів пов’язана з наявністю
рецепторів, які знаходяться на поверхні мембрани клітин-мішеней (Gately
M.K., Renzetti L.M., 1998; Postiglione L., Cianciaruso B., 2000; Bolton
C.H., Downs L.G., Victory J.G., 2001). Інтерлейкін – 6 та інтерлейкін –
12 мають загальну субодиницю – гликопротеїн gp130, яку використовують
для проведення сигналу до клітини. Наявність загального трансдуктора
сигналу передбачає ще й спільність біологічних функцій цитокінів (Ross
R., 1999; Wolert K.C., Drexler H., 2000; Jones S.A., Horiuchi S., Topley
N., Yamamoto N., Fuller G.M., 2001).
Посилення продукції деяких цитокінів запалення або чинників, які
стимулюють утворення лімфоцитів, може лежати в основі багатьох
захворювань. У той же час зниження рівня низки цитокінів також може
провокувати розвиток і прогресування захворювання (Бреннер Б.М., 1999;
Ватурина Т.В., Сергеева Т.В., 2002). Тому, ми вважали доцільним вивчити
роль прозапальних цитокінів, а саме інтерлейкіну–6 та інтерлейкіну–12, у
прогресуванні хронічного гломерулонефриту на різних стадіях хронічної
хвороби нирок.
Зв?язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обране
дослідження входить до плану науково-дослідних робіт Харківського
національного медичного університету. Дисертаційна робота виконана у
руслі науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішньої медицини
№2 ХНМУ “Хронічна ниркова недостатність: особливості перебігу та чинники
прогресування”, державний реєстраційний № 0199U001776. Дисертант вивчила
рівень інтерлейкіну–6 та інтерлейкіну–12 у хворих на ХГН на різних
стадіях хронічної хвороби нирок.
Біоетичною експертизою схвалено проведення даного дисертаційного
дослідження.
Мета дослідження: покращення діагностики та прогнозування темпів
прогресування хронічного гломерулонефриту на різних стадіях хронічної
хвороби нирок з урахуванням дослідження інтерлейкіну-6 та
інтерлейкіну-12.
Задачі дослідження:
Вивчити клініко-лабораторні особливості та характер перебігу хронічного
гломерулонефриту на різних стадіях хронічної хвороби нирок.
Дослідити рівень інтерлейкіну-6 у крові хворих на хронічний
гломерулонефрит на різних стадіях хронічної хвороби нирок.
Дослідити рівень інтерлейкіну-12 у крові хворих на хронічний
гломерулонефрит на різних стадіях хронічної хвороби нирок.
Порівняти стан показників інтерлейкінів з функціональним станом нирок у
хворих на хронічний гломерулонефрит.
На підставі оцінки клініко-лабораторних особливостей гломерулонефриту
встановити цитокінові чинники ризику його прогресування.
Об?єкт дослідження : ХХН: хронічний гломерулонефрит.
Предмет дослідження: вміст інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-12 у плазмі
крові хворих на хронічний гломерулонефрит на різних стадіях ХХН.
Методи дослідження: клінічні, лабораторні: біохімічні, імунологічні,
імуноферментні, інструментальні та статистичні.
Наукова новизна результатів дослідження. Вперше у даній дисертації
отримала подальший розвиток проблема прогресування хронічного
гломерулонефриту. Результати проведених досліджень розширили уяву про
патогенез гломерулонефриту, його прогресування та розвиток хронічної
ниркової недостатності. Поруч з гемодинамічними та метаболічними
чинниками прогресування була виявлена роль цитокінів, а саме
інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-12 у прогресуванні гломерулонефриту та
хронічної ниркової недостатності, можливість прогнозування темпів їх
розвитку.
Було встановлено збільшення вмісту інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-12 у
крові хворих на хронічний гломерулонефрит на різних стадіях ХХН.
Доведено, що збільшення вмісту інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-12 у
крові відображає важкість запального процесу у нирках та стан імунної
системи організму.
Практичне значення отриманих результатів. Результати проведеного
дослідження дозволяють рекомендувати вивчення вмісту інтерлейкіну-6 та
інтерлейкіну-12 у процесі динамічного спостереження за хворими на
хронічний гломерулонефрит як критерій прогнозування перебігу
захворювання. Збільшення рівнів інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-12 у
плазмі крові є маркерами прогресування хронічного гломерулонефриту та
відображають важкість захворювання.
Результати дисертаційної роботи впроваджені у практичну діяльність
лікувальних та наукових закладах м. Харкова (Обласного клінічного центру
урології та нефрології ім. В.І.Шаповала; ДУ „Інститут терапії ім. Л.Т.
Малої АМН України”) та м. Києва (Київська міська клінічна лікарня № 3,
поліклініка № 3 Оболонського району).
Теоретичні та практичні результати використовуються у педагогічному
процесі на кафедрах терапевтичного профілю Харківського національного
медичного університету.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено
патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури за темою, що
вивчалася, організація підбору тематичних хворих та їх обстеження.
Автором самостійно було розроблено та заповнено формалізовану карту
історії хвороби пацієнтів, оформлено первинну медичну документацію
тематичних хворих, сформовано та статистично оброблено комп’ютерну базу
даних, сформульовані основні положення дисертації, висновки та практичні
рекомендації. Оформлення всіх розділів дисертаційної роботи,
автореферату автором було проведено самостійно. Дисертант виконала
підготовку публікацій до друку та матеріалів для доповідей. У
публікаціях, що надруковані у співавторстві, автор проводила огляд
сучасної літератури, забезпечувала підбір та обстеження пацієнтів, брала
участь у проведенні лабораторних досліджень, проводила статистичну
обробку отриманих результатів, проводила підготовку до друку.
Дисертантом не було використано результатів та ідей співавторів
публікацій.
Апробація роботи. Основні положення та результати дисертаційної роботи
доповідалися та обговорювалися на науково-практичних конференціях
кафедри ПВМ № 2 ХДМУ (2002-2005), Пленумі української асоціації
нефрологів (Одеса, 2007), II Національному конгресі з алергології та
клінічної імунології (Миргород, 2007 р.), на засіданні апробаційної
вченої ради Харківського національного медичного університету ( Харків,
2007).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 8 наукових
робіт, з яких 4 статті у наукових журналах, рекомендованих ВАК України,
в тезах – 3, отриманий патент України на корисну модель № 21492.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 142
сторінках машинописного тексту та складається зі вступу, огляду
літератури, матеріалів та методів дослідження, двох розділів власних
досліджень та обговорення їх результатів, висновків, практичних
рекомендацій та переліку використаних літературних джерел, який містить
251 найменування (123 кирилицею та 128 латиницею), що складає 26
сторінок. Робота ілюстрована 17 таблицями, 19 рисунками, 10 витягами з
історій хвороб.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач нами
було обстежено 85 осіб, з яких 75 – хворі на ХГН, що знаходилися на
лікуванні у нефрологічному відділенні Харківського обласного клінічного
центру урології та нефрології ім. В.І. Шаповала та 10 відносно здорових
осіб, які склали групу контролю. Більшість хворих знаходилась у віці від
31 до 40 років (26,6%), у віці від 21 до 30 років – 22,7%, від 41 до 51
років – 22,7%, від 51 до 60 років – 16%, старіше 61 року – 8% та тільки
4% складали хворі у віці до 20 років. Серед обстежених осіб більшість
складали жінки (56%). У роботі використано загальні клінічні методики:
вивчення анамнезу, об’єктивних даних, результатів загальних аналізів
крові, сечі, біохімічних показників крові (сечовини та креатиніну,
загального білку, електролітів), визначення добової протеїнурії.
Функціональний стан нирок оцінювався за швидкістю клубочкової фільтрації
(ШКФ), розрахованою за формулою Cockroft-Gault:
кліренс креатиніну = 140–вік (роки) x маса тіла (кг) x 810
креатинін сироватки (ммоль/л)
Рівні інтерлейкінів (ІЛ-6 та ІЛ-12) визначали за допомогою
імуноферментного набору CYTELISATM фірми CYTIMMUNE (США).
Діагноз формулювали на підставі класифікації хронічної хвороби нирок
(ХХН) запропонованої (NKF USA від 2002 року) та затвердженої на II
З’їзді нефрологів України у вересні 2005 року.
Усі хворі були поділені на 5 груп: 1 група – 18 хворих із ХХН I стадії
(ШКФ – 112,09+3,6 мл/хв.); 2 група – 18 хворих із ХХН II стадії (ШКФ –
74,0+1,5 мл/хв.); 3 група – 12 хворих із ХХН III стадії (ШКФ – 42,6+1,5
мл/хв.); 4 група – 11 хворих із ХХН IV стадії (ШКФ -21,76+1,2 мл/хв.); 5
група – 16 хворих із ХХН V стадії (ШКФ – 8,9+0,5 мл/хв.). Хворі були
розподілені на підгрупи за умови наявності нефротичного синдрому,
синдрому артеріальної гіпертензії, ізольованого сечового синдрому,
анемії. Кількість хворих з наявністю ізольованого сечового синдрому
(ІСС) зменшувалася по мірі зростання ниркової недостатності та складала
у групі хворих з ХХН I стадії – 38,9% (7 осіб), у групі хворих з ХХН II
стадії – 38,9% (7 осіб). У хворих з ХХН III стадії, ХХН IV стадії та
ХХН V стадії до сечового синдрому приєднувався синдром артеріальної
гіпертензії, анемія. Хворі з наявністю анемії у групі з ХХН IV стадії
складали 36,4 % (4 особи), у підгрупі з ХХН V стадії складали 100% (16
осіб). Кількість хворих з синдромом артеріальної гіпертензії (САГ)
збільшувалася від I до V стадії ХХН та складала у групі хворих з ХХН I
стадії – 38,9% (7 осіб), у групі хворих з ХХН II стадії – 27,8% (5
осіб), у групі хворих з ХХН III стадії – 58,3% (7 осіб), з ХХН IV стадії
– 72,7% (8 осіб) та у групі хворих з ХХН V стадії – 68,8% (11осіб).
Підгрупа хворих з нефротичним синдромом складала при ХХН I стадії –
22,2% (4 особи), при ХХН II стадії – 33,3% (6 осіб), при ХХН III стадії
– 41,7% (5 осіб), при ХХН IV стадії – 27,3% (3 особи), при ХХН V стадії
– 31,2% (5 осіб).
Статистичний аналіз результатів виконано у відповідності з
загальноприйнятими методами обробки емпіричних даних. Показники, які
підкорювалися нормальному розподіленню, були представлені у вигляді М
(середнє значення) та стандартної похибки середнього (m). При виявленні
статистичної різниці між групами проводили парне порівняння груп з
використанням t-критерію Ст’юдента та коефіцієнта кореляції.
Статистичний показник вважався достовірним у випадку р:\N
v
z
?
e
?
1/4
a
ae
^N
P
x
z
i
yooooooooyyyyyooyyyynnnnnnnn
@
i
@
_H
_H
_H
§
§
+
+
0?:?T?V?X?I?N‰P‰V‰th‰oeizulll`T
4
6
H
J
?y
# - p
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
