.

Генетичні фактори у виникненні порушень статевого розвитку у хлопців-підлітків (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
139 5392
Скачать документ

ІНСТИТУТ ГІГІЄНИ ТА МЕДИЧНОЇ ЕКОЛОГІЇ

ім. О.М. МАРЗЕЄВА АМН УКРАЇНИ

БАГАЦЬКА НАТАЛІЯ ВАСИЛІВНА

УДК 616.692-039.12-053.6:575.1

Генетичні фактори у виникненні порушень статевого розвитку у
хлопців-підлітків

03.00.15 – генетика

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора біологічних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті охорони здоров’я дітей та підлітків АМН
України (м. Харків)

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор КРИВИЧ ІРИНА ПАНТЕЛІЇВНА,

Інститут гігієни та медичної екології АМН України ім. О.М. Марзеєва,
провідний науковий співробітник лабораторії генетичного моніторингу (м.
Київ)

Офіційні опоненти:

– доктор біологічних наук МІШУНІНА ТАМАРА МАР’ЯНІВНА,

Інститут ендокринології і обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН
України, провідний науковий співробітник лабораторії нейрохімії (м.
Київ)

– доктор біологічних наук, професор ШАХБАЗОВ ВАЛЕРІЙ ГАЄВИЧ,

Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна Міністерства
освіти і науки України, професор кафедри генетики і цитології (м.
Харків)

– доктор медичних наук, професор ГЕРМАНОВ ВОЛОДИМИР ТИМОФІЙОВИЧ

Луганський державний медичний університет, завідувач кафедри клінічної
імунології, алергології і генетики (м. Луганськ)

Провідна установа:

Київський національний університет ім. Тараса Шевченка Міністерства
освіти і науки, кафедра загальної і молекулярної генетики (м. Київ)

Захист дисертації відбудеться “13“ травня 2004 р. о 10 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.604.02 Інституту гігієни та
медичної екології ім. О.М. Марзєєва АМНУ за адресою: 02660, м. Київ,
вул. Попудренка, 50.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту гігієни та
медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМНУ за адресою: 02660, м. Київ,
вул. Попудренка, 50.

Автореферат розісланий “25 ” березня 2004 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради
Е.М. Омельченко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Збереження і зміцнення репродуктивного здоров’я
населення України є однією з найважливіших державних і медико-соціальних
проблем на сучасному етапі. Актуальність даної проблеми визначається
тим, що останнім часом в світі, в тому числі й в Україні,
спостерігається погіршення демографічної ситуації, яке призводить до
зменшення народжуваності та збільшення числа неплідних шлюбів. Тому
особливу увагу у програмі ВООЗ “Здоров’я для всіх і кожного до 2000
року” і Національній програмі “Репродуктивне здоров’я 2001-2005”,
прийнятій в Україні в 2001 році, привертають питання, що стосуються
репродукції людини. За визначенням ВООЗ, за нашого часу виділено 22
причини жіночої (Л.І. Іванюта, 1996; Г.В. Тер-Аванесов, 2000) та 16 –
чоловічої неплідності (Т.Я. Пшеничникова, 1992). Так, на долю чоловічого
непліддя приходиться від 30 до 55% (Л.І. Іванюта, А.Г. Корнацька, 1995),
до того ж ендокринозалежні його форми реєструються у 21-55% випадків
(О.Е. Коновалов, 1998; О.М. Демченко і співавт., 1999). В Україні, за
даними досліджень, налічується близько 1 млн. неплідних подружніх пар
(Н.Г. Гойда, В.І. Чебан, 2001). Нерідко джерело виникнення порушень
репродуктивної функції чоловічого організму лежить у пре- або
пубертатному періоді (О. М. Демченко і співавт., 1998; Б.П. Бруй и
соавт., 1999; А.М. Нагорна і співавт., 2001). Однією з найбільш
поширених дисфункцій статевої системи у хлопців пубертатного періоду є
затримка статевого розвитку, яка згідно з Міжнародною статистичною
класифікацією хвороб Х Перегляду визначається як самостійне ендокринне
захворювання (Е.30.0).

Затримка статевого розвитку (ЗСР) – це захворювання, при якому
реєструється запізнення появи кардинальних чинників статевого розвитку
на 2 і більше років від нормативних, не пов’язане з первинним чи
вторинним гіпогонадизмом і обумовлене функціональною недостатністю
нейросекреторних клітин гіпоталамуса – блокуванням пульсаторної секреції
гонадоліберину, що, в свою чергу, спричиняє гальмування активації
гіпофізарно-гонадної системи і початку пубертації (G. von Kalckreuth et
al., 1991; M. Salerno et al., 1996; О.І. Плехова і співавт., 1996,
2000).

Частота ЗСР в різних популяціях реєструється у 3-6% обстежених підлітків
(В.И. Кравченко, А.Г. Смирнов, 1989; Л.А. Стулий и соавт., 1991). Значно
вищою є розповсюдженість захворювання в школах-інтернатах у дітей-сиріт
і дітей, що позбавлені батьківського піклування, в притулках,
спеціалізованих навчальних закладах для дітей з порушеними формами
поведінки, в групах соціального ризику (М.М. Коренєв і співавт., 2003).

На сьогодні існує декілька поглядів на ЗСР як самостійне ендокринне
захворювання. Деякі дослідники вважають ЗСР за крайній варіант норми, що
не потребує терапевтичного втручання (М.А. Жуковский и соавт., 1989,
D.G. Rosenfield, 1990, Э.П. Касаткина, 1998). Разом з тим, розглядаються
й інші точки зору: пропонується використання малих доз статевих (T.
Arrigo et al, 1996; E. Crowne et al., 1997) і анаболічних стероїдів
(D.M. Willson et al., 1995), застосування комплексів негормональної
загальностимулюючої терапії у лікуванні хворих із ЗСР (О.М. Демченко і
співавт., 1985). Доведено доцільність застосування немедикаментозних
методів та психологічної корекції хлопців-підлітків із ЗСР (С.И.
Турчина, 1998; О.І. Плехова і співавт., 1996, 2000; Г.В. Косовцова,
2002, 2003).

Одним з найменш досліджених питань у вивченні проблеми порушень
функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-гонадного комплексу при ЗСР
залишається питання про природу цих порушень. Найбільш розповсюдженим
зараз є погляд про конституційні особливості дозрівання статевої системи
при ЗСР. Дане захворювання описується як конституціональна, проста або
фізіологічна форма ЗСР (В.Л. Лисс, О.Н.Савченко, 1990; С.С.К. Йен, Р.Б.
Джаффе, 1998).

Висловлюється думка про значну роль у формуванні ЗСР чинників
середовища, до яких належать: соціально-економічні умови, хімічні
фактори навколишнього середовища, неповноцінне харчування, фізичне і
психогенне навантаження, токсичні речовини, інфекційні захворювання та
інші (R.L. Dixon, 1982; О. М. Демченко, 2000).

Значний вплив на становлення чоловічої статевої системи і виникнення
можливих її порушень у подальшому може чинити перебіг вагітності в
матерів. Тяжкі гестози вагітності, різні захворювання матері в період
вагітності (екстрагенітальні, інфекційні, запалювальні) призводять до
порушень гонадотропної функції гіпофіза у новонароджених дітей (Л.М.
Скородок, О.Н. Савченко, 1984; E. Taina et al., 1985). Доведено вплив
інфекційних і соматичних захворювань, черепно-мозкових травм у
препубертатний період у хлопчиків на подальше формування у них порушень
статевого розвитку (G.M. Custo et al., 1986). Важливе значення у
виникненні патології статевого розвитку в дитини у майбутньому має
алкогольна інтоксикація плода (H.A. Hadi et al., 1987; Н.Д. Носенко,
1999), пренатальний стрес (О.Г. Резніков, 1998; 2001), вплив іонізуючого
випромінювання (Д.А. Димитриев, 1997; О.І. Плехова, О.О. Хижняк, 1994,
1995; Є.В. Лучицький, 1998). Відомо, що у ряді випадків певні екзогенні
впливи можуть виступати як пускові чинники при генетичній
детермінованості організму до формування захворювань мультифакторіальної
природи.

Сучасна діагностика ЗСР базується на клінічній симптоматиці (И.И. Дедов
и соавт., 1998), а також визначенні кісткового віку та гормонального
статусу хворих (О.М. Демченко і співавт., 1995). Разом з тим, відомо, що
класичний симптомокомплекс реєструється не тільки при ЗСР, але й при
різних формах гіпогонадотропного гіпогонадизму. Приймаючи до уваги
суттєві розбіжності у тактиці лікування ЗСР і гіпогонадотропного
гіпогонадизму, багатьма авторами висловлюється думка про те, що
диференційована діагностика цих захворювань повинна проводитися на
ранніх етапах формування патології (B.T. Rudd, 1998).

До цього часу не проводилися комплексні клініко-генетичні дослідження,
які б включали клініко-генеалогічний, імуногенетичний, цитогенетичний та
дерматогліфічний методи аналізу у хлопців-підлітків із ЗСР та членів їх
сімей, а дослідження були скеровані, в основному, на вивчення генетичних
аспектів первинного або вторинного гіпогонадизму (Е. А. Беникова и
соавт., 1993).

Таким чином, вищевказане свідчить про необхідність проведення
комплексних клініко-генетичних методів дослідження, що дозволить оцінити
внесок спадкових факторів у формування ЗСР у хлопців-підлітків і
обґрунтувати необхідність проведення медико-генетичного консультування
цього контингенту, що сприятиме покращанню їх репродуктивного здоров’я у
майбутньому.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Дисертаційна
робота виконувалась в межах Національної програми “Планування сім’ї” і
була фрагментом комплексних НДР, що виконувались в Інституті охорони
здоров’я дітей та підлітків АМН України “Розробка технології
реабілітації хлопців-підлітків з порушенням статевого розвитку” (номер
державної реєстрації 0194U023941, шифр ЦФ.430/5, 1995-1997 рр.) і
“Прогноз порушень чоловічої статевої системи в підлітковому віці і
ефективності їх лікування” (номер державної реєстрації 0197U001584, шифр
ВН.03.04.0042.97, 1998-2000 рр.). Автор дисертації був співвиконавцем
науково-дослідної роботи “Розробка технології реабілітації
хлопців-підлітків з порушенням статевого розвитку” і відповідальним
виконавцем науково-дослідної роботи “Прогноз порушень чоловічої статевої
системи в підлітковому віці і ефективності їх лікування”.

Мета і задачі дослідження. Визначення ролі генетичних факторів у
виникненні порушень статевого розвитку у хлопців-підлітків для
удосконалення медико-генетичного консультування.

Для реалізації даної мети були поставлені наступні задачі:

Дати клініко-генеалогічну характеристику сімей хлопців-підлітків із
затримкою статевого розвитку.

Оцінити частотний розподіл антигенів I і II класу системи HLA y
хлопців-підлітків із затримкою статевого розвитку.

Вивчити морфофункціональні особливості хромосом і поліморфізм
С-гетерохроматинових районів хромосом 1, 9, 16 і Y при затримці
статевого розвитку.

Визначити особливості дерматогліфічних показників у хлопців-підлітків із
затримкою статевого розвитку і оцінити їх інформативність та
прогностичну значущість.

Дослідити розподіл генетичних ознак (імуногенетичних, цитогенетичних,
дерматогліфічних) в ядерних сім’ях хлопців-підлітків із затримкою
статевого розвитку.

З’ясувати характер взаємозв’язків між антигенами системи HLA,
поліморфними районами С-гетерохроматину хромосом 1, 9, 16, Y та
дерматогліфічними показниками при затримці статевого розвитку у
хлопців-підлітків і на основі цього створити факторну модель взаємодії
генетичних ознак.

Визначити критерії прогнозу щодо можливого формування затримки статевого
розвитку у хлопців-підлітків та обґрунтувати їх застосування при
проведенні медико-генетичного консультування.

Об’єкт дослідження – генетичні фактори у формуванні ЗСР у
хлопців-підлітків; розподіл генетичних ознак в ядерних сім’ях хворих
хлопців.

Предмет дослідження – клініко-генеалогічні особливості сімей
хлопців-підлітків із ЗСР; фізичний стан, гормональний статус,
цитогенетичні, імуногенетичні, дерматогліфічні особливості у хлопців –
підлітків із ЗСР та членів ядерних сімей (батьків, матерів).

Методи дослідження – клінічні, біохімічні, радіоімунологічні,
клініко-генеалогічний, сегрегаційний, компонентний, цитогенетичний,
імуногенетичний, дерматогліфічний, статистичні (параметричні і
непараметричні).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше науково обґрунтовано роль
генетичних факторів у виникненні ЗСР у хлопців пубертатного віку.
Доведено, що ЗСР у хлопців є спадково-детермінованим захворюванням.
Успадкування ознак захворювання можливе по батьківській та по
материнській лініях ізольовано або по обох (батьківській і материнській)
лініях одночасно. Виявлено сімейну агрегацію захворювання із
накопиченням ЗСР серед родичів першого ступеня спорідненості та
переважною визначеністю її у осіб чоловічої статі.

Підтверджено мультифакторіальну модель успадкування ЗСР, у формуванні
якої питома вага належить спадковим чинникам. Визначено високий
рекурентний ризик щодо формування затримки статевого розвитку в сім’ях,
який суттєво зростав при наявності захворювання у родичів пробандів.

Вперше доведено, що у хлопців-підлітків із необтяженою і обтяженою
спадковістю щодо ЗСР визначаються схожі відмінності у частотному
розподілі антигенів системи HLA I і II класу порівняно зі здоровими
особами. У підлітків з різними клінічними формами ЗСР визначено
наявність позитивних асоціативних зв’язків між певними антигенами і
досліджуваною патологією; виділено антигени та фенотипи системи HLA, які
можуть спричиняти формування ЗСР або мати запобіжні (протекторні)
властивості у виникненні захворювання.

Визначено особливості у варіабельності С-гетерохроматинових районів
хромосом (С-ГР) 1, 9, 16, Y у хлопців-підлітків із ЗСР, які проявлялися
зменшенням абсолютних і відносних розмірів С-ГР хромосом 1, 9, 16.
Незалежно від клінічного варіанту та спадкової обтяженості у хворих із
ЗСР встановлено схожі відмінності у розмірах С-ГР хромосом 1, 9, 16
порівняно зі здоровими підлітками, що свідчить про можливу участь
С-гетерохроматину в формуванні патології статевого розвитку.

Встановлено відмінності у частоті визначення кількісних і якісних
дерматогліфічних ознак у хворих хлопців. Теоретично обґрунтовано
використання дерматогліфічних показників як прогностичних критеріїв у
формуванні захворювання.

Вперше досліджено накопичення патологічних ознак в ядерних сім’ях
хлопців-підлітків із ЗСР на основі вивчення розподілу імуногенетичних,
цитогенетичних та дерматогліфічних показників, що може свідчити про роль
спадковості у формуванні ЗСР. Підтверджено, що батьки пробандів,
незалежно від наявності або відсутності спадкової обтяженості в
анамнезі, мають схожі відмінності у частотному розподілі антигенів
системи HLA, С–ГР хромосом 1, 9, 16 і дерматогліфічних параметрах.

В результаті проведених досліджень та багатомірного статистичного
аналізу вперше отримано докази значущості імуногенетичних і
дерматогліфічних показників при ЗСР і на підставі цього створено
алгоритм прогнозування захворювання у хлопців-підлітків. Достовірність
запропонованих критеріїв прогнозу ЗСР складала 81,1% за Вальдом і 98,5%
– за дискримінантним аналізом.

Розроблено пропозиції щодо проведення медико-генетичного консультування
в сім’ях з ризиком виникнення досліджуваної патології. Запропоновано
підходи до формування груп підвищеного “ризику” на основі проведення
комплексу клініко-генетичних досліджень при медико-генетичному
консультуванні.

Практичне значення одержаних результатів. Використання отриманих даних
про значущість генетичних факторів і факторів середовища у виникненні
ЗСР у хлопців-підлітків сприятиме ранньому визначенню осіб підвищеного
“ризику” щодо можливого формування захворювання при медико-генетичному
консультуванні.

Впровадження в практику охорони здоров’я України розробленого алгоритму
прогнозування ЗСР у хлопців, ефективність якого дорівнює 81,1% – 98,5%,
суттєво підвисить рівень виявлення хлопчиків із ризиком формування
захворювання, сприятиме своєчасному проведенню їм комплексу
профілактичних заходів та покращанню їх репродуктивного здоров’я у
майбутньому.

Застосування методу прогнозування ЗСР “Спосіб прогнозування формування
затримки статевого розвитку у хлопців-підлітків” (Патент України №32970
АG01N33/48) дозволить ще на доклінічному етапі прогнозувати виникнення
захворювання.

Обґрунтовано доцільність використання розробленого алгоритму генетичного
обстеження сімей хворих із ЗСР в практичній діяльності медико-генетичних
консультацій, клінік і відділень ендокринологічного профілю, що знайшло
відображення в методичних рекомендаціях “Медико-генетичне консультування
хлопців із затримкою статевого розвитку” (Харків, 2000).

Запропонований алгоритм прогнозування виникнення ЗСР у хлопців із групи
підвищеного генетичного “ризику” впроваджено в роботу клініки і
консультативної поліклініки Інституту охорони здоров’я дітей та
підлітків АМН України, Інституту спадкової патології АМН України (м.
Львів), Львівського міжобласного медико-генетичного центру, Одеського
медико-генетичного центру, Луганського медико-генетичного центру.

Теоретичні положення і практичні рекомендації, викладені в дисертаційній
роботі, використовуються в навчальному процесі на курсах стажування та
інформації для підліткових терапевтів, ендокринологів, на кафедрах
удосконалення Харківської державної академії післядипломної освіти,
Харківського державного інституту удосконалення вчителів, у лекційному
курсі для студентів Харківського державного медичного університету,
Харківського Національного університету ім. В.Н. Каразіна, Одеського
державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором дисертаційної роботи самостійно
здійснено планування і організацію наукової роботи, проведено збирання
даних про сім’ю, складання родоводів, клініко-генеалогічний,
сегрегаційний, компонентний аналізи, цитогенетичний аналіз із
використанням методів рутинного та диференційного G- і С-забарвлення
хромосом (оцінка морфофункціональних особливостей хромосом для
визначення рівня хромосомних аберацій і поліморфізму С-ГР хромосом 1, 9,
16, Y), дерматогліфічні дослідження та їх аналіз у хлопців-підлітків із
ЗСР і членів ядерних сімей, здорових однолітків.

Автором самостійно розроблено програму генетичного обстеження хворих та
членів ядерних сімей, сформовано комп’ютерну базу отриманих даних,
підготовлено матеріали дослідження до математичних розрахунків,
проведено статистичну обробку результатів, інтерпретацію і теоретичне
обґрунтування отриманих даних, виділено прогностичні критерії й
розроблено алгоритм прогнозування ЗСР, проведено апробацію отриманих
результатів. Використовуючи багатомірний статистичний аналіз, автором
створено факторну модель взаємозв’язків генетичних показників при ЗСР,
проведено впровадження результатів дослідження в узгодженні з основними
положеннями і висновками дисертації, проведено обробку даних вітчизняної
та зарубіжної літератури із застосуванням Інтернет – ресурсів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
були представлені на II та III з’їздах медичних генетиків України
(Львів, 1995, 2002), III Міжнародному симпозіумі “Проблемы детской
эндокринологии” (Крим, 1998), Y Міжнародній конференції “Франція та
Україна, науково-практичний досвід у контексті діалогу національних
культур” (Дніпропетровськ, 1998), II Європейській цитогенетичній
конференції “Cytogenetics and Cell Genetics” (Відень, Австрія, 1998),
науково-практичній конференції “Сучасний стан медичної генетики в
Україні” (Київ, 1999), II Конгресі Української асоціації спеціалістів
УЗД в перинатології, генетиці та гінекології “Плід як частина родини”
(Харків, 2000), YI з’їзді ендокринологів України (Київ, 2001), III
Європейській цитогенетичній конференції “Impact of Cytogenetics on Life”
(Париж, Франція, 2001), міжнародній міждисциплінарній конференції
“Сучасні проблеми науки та освіти” (Керч, 2001), науково-практичних
конференціях (Харків, 1995,1998 – 2000, 2002), YII науково-практичній
екологічній конференції “Приспособление организма к действию
экстремальных экологических факторов” (Бєлгород, Росія, 2002), IY
Всеросійській науково-практичній конференції “Актуальные вопросы
эндокринологии” (Перм, Росія, 2002), Всеукраїнській науково-практичній
конференції “Проблеми діагностики та лікування ендокринопатій” (Вінниця,
2003), IX Міжнародному конгресі “Проблемы иммунореабилитации: физиология
и патология иммунной системы” (Анталія, Туреччина, 2003).

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 49 наукових робіт, у
тому числі: монографія (розділ), патент України, 23 – в журналах і
збірках наукових праць (21 з них у виданнях, рекомендованих ВАК
України), решта – тези і матеріали міжнародних конгресів, з’їздів,
симпозіумів, конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 348 сторінках
тексту, включає вступ, огляд літератури (2 розділи), розділ матеріалів
та методів дослідження, 8 розділів власних досліджень, аналіз та
узагальнення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації.
Список використаних джерел налічує 494 найменування (займають 50
сторінок), з яких 187 – з латинською графікою. Робота ілюстрована 78
таблицями та 31 рисунком (займають 27 сторінок).

ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт і методи дослідження. Робота виконувалася в Інституті охорони
здоров’я дітей та підлітків АМН України (ІОЗДП АМН України) протягом
1995–2000 років. Для вирішення поставлених задач було проведено
комплексне клініко-лабораторне обстеження 397 хлопців-підлітків 14-17
років, з яких 297 хворих із затримкою статевого розвитку (ЗСР) I – III
ступеня, українців і росіян і 100 здорових хлопців-підлітків I-II груп
здоров’я з нормальним фізичним і статевим розвитком, а також члени 50
ядерних сімей (50 батьків, 50 матерів, 50 пробандів), 47 сімей із групи
порівняння, 731 здорових донорів, мешканців м. Харкова.

При обстеженні хворих використовувались загальноклінічні, біохімічні,
радіоімунологічні, клініко-генеалогічні, цитогенетичні, імуногенетичні,
дерматогліфічні методи дослідження. Стан здоров’я хлопців-підлітків
оцінювався на основі оглядів спеціалістами: підлітковим терапевтом,
ендокринологом, психоневрологом, отоларингологом, окулістом. При
визначенні у хлопчиків ознак ЗСР проводилося поглиблене їх обстеження в
відділенні ендокринології ІОЗДП АМН України.

Рівень статевого дозрівання оцінювався за індексом маскулінізації (ІМ)
(О.М. Демченко та співавт., 2000). Нормативні значення для кожного віку
були отримані на основі даних огляду спеціалістами ІОЗП АМН України 2956
здорових хлопців 12 – 18 років м. Харкова. Ступінь ЗСР визначався за
дефіцитом статевого дозрівання (різницею між паспортним віком і
досягнутим рівнем статевого дозрівання). Дефіцит статевого розвитку в 2
роки оцінювався як ЗСР I ступеня, 3 роки – ЗСР II ступеня, 4 роки і
більше – ЗСР III ступеня (Л.П. Левчук, 1992).

Оцінка гормонального статусу хлопців-підлітків із ЗСР проводилася на
основі визначення рівня гонадотропних гормонів (лютропіну – ЛГ і
фолітропіну – ФСГ) в крові методом імуноферментного аналізу на фотометрі
Cobas EIA концерну “Ф. Хоффман-Ла Рош” за допомогою комерційних наборів;
концентрацію тестостерону (Т), естрадіолу (Е2) в крові визначали
радіоімунологічним методом з використанням комерційних наборів,
розроблених в Інституті біоорганічної хімії АМН Білорусі; добову
екскрецію 17- кетостероїдів (17 – КС) в сечі – біохімічним методом (В.Г.
Колб, В.С. Камышников, 1982). Нормативні показники гормонів отримано в
лабораторії вікової ендокринології та обміну речовин ІОЗДП АМН України
при обстеженні здорових школярів м. Харкова.

Збирання генеалогічного матеріалу проводилося за П. Харпером (1989).
Перевірку гіпотези відповідно моногенного типу успадкування здійснювали
за методом Вайнберга. Перевірку відповідності захворювання
мультифакторіальній моделі успадкування проводили за методом D. S.
Falkoner (1965).

HLA–фенотип встановлювали у стандартному двоступеневому
мікролімфоцитотоксичному тесті за Терасакі у модифікації Ж. Доссе.
Використовували HLA – гістотипуючі сироватки Санкт-Петербурзького НДІ
гематології і переливання крові (Росія). Досліджували 20 специфічностей
локусу А, 37 – локусу В і 6 – локусу С.

Контрольну групу за HLA-антигенами склали 731 здорових донорів, мешканці
м. Харкова (з них 590 чоловіків і 141 жінка). Дані люб’язно надано
доцентом кафедри терапевтичної стоматології Харківського державного
медичного університету І.І. Соколовою.

Антигени II класу отримували за допомогою пролонгованого
мікролімфоцитотоксичного тесту. Вивчено 8 специфічностей локусу DR і 3 –
локусу DQ.

Цитогенетичний аналіз проводився за стандартною схемою. Матеріалом для
цитогенетичного аналізу були препарати хромосом, отримані з культури
лімфоцитів периферійної крові. Ідентифікація хромосом здійснювалась на
рутинних і диференційно-забарвлених препаратах хромосом за
загальноприйнятою методикою G-забарвлення. Визначення С-поліморфізму
хромосом 1, 9, 16, Y виконували згідно з методикою A.-T.Sumner et al.
(1971).

Дерматогліфи аналізувалися за 49 кількісними (відстанями між пальцевими
і осьовим трирадіусами, кутами, гребеневим рахунком на долонях і
пальцях, кількістю трирадіусів і дельт) і якісними (візерунками на
долонях і пальцях, варіаціями долонних складок, закінченнями головних
долонних ліній) показниками на лівій і правій руці окремо і сумарно на
обох руках за методикою H. Cummins, Ch. Midlo (1961) з урахуванням
уніфікованої Лондонської класифікації з дерматогліфіки.

Всі дані, отримані у ході проведення дослідження, аналізувалися з
урахуванням клінічного варіанту захворювання (I група – ЗСР, що не
супроводжувалась суттєвими відмінностями у фізичному розвитку, і II
група – ЗСР, що супроводжувалась затримкою зросту (ЗСР, ЗЗ), спадкової
обтяженості щодо ЗСР і порушень репродуктивної системи, а також в
залежності від ефективності застосованої терапії у хворих хлопців.

. Для виявлення характеру взаємозв’язків між показниками, що вивчалися,
застосовувався кореляційний аналіз, а також багатомірний статистичний
аналіз – факторний аналіз (метод головних компонентів, “varimax”
обертання, розрахунок індивідуальних значень факторних внесків).
Використовували програми “Excel”, “STATGRAPHICS’ plus 2.1” for Windows.
При розробці алгоритму прогнозу захворювання застосовували
системно-інформаційний аналіз, методику неоднорідної послідовної
статистичної процедури Вальда з визначенням інформаційної міри Кульбака
та дискримінантний аналіз у пакеті статистичних програм “STATGRAPHICS”
(Manugistic Inc. США).

Результати досліджень та їх обговорення. Дані клінічного обстеження
хлопців із ЗСР свідчили про наявність неінфекційної патології у
переважної кількості хворих (90%), серед якої у 78,4% превалювали
захворювання серцево-судинної (диспластична і функціональна кардіопатія,
вегето-судинна дистонія) та в 65,2% травної (дискінезія жовчовивідних
шляхів, гастрити, гастродуоденіти) систем; в 55,8% діагностувалися
граничні нервово-психічні розлади за типом неврастенії та
посттравматичної церебрастенії (p?Таблиця 1 Частота затримки статевого розвитку серед родичів першого, другого і третього ступенів спорідненості з пробандом Категорії обстежених родичів Загальна кількість (N) Із них родичів із ЗСР Р N % ± m Батьки пробандів: 454 174 38,33±2,28 Батьки 227 101 44,49±3,29 Матері 227 73 32,16±3,10 Таблиця 2 Оцінка рекурентного ризику затримки статевого розвитку в сім'ях хлопців - підлітків, % Шлюб “Здоровий х Здоровий” S/R 0 1 2 3 4 0 3,1 - - - - 1 2,9 6,2 - - - 2 2,9 5,9 9,1 - - 3 2,8 5,8 8,8 11,8 - 4 2,7 5,6 8,5 11,4 14,5 Шлюб “Хворий х Здоровий” S/R 0 1 2 3 4 0 3,2 - - - - 1 3,0 8,5 - - - 2 3,0 8,0 13,2 - - 3 2,7 7,6 12,5 17,5 - 4 2,6 7,3 11,9 16,6 21,3 Шлюб “Хворий х Хворий” S/R 0 1 2 3 4 0 4,9 - - - - 1 3,0 41,6 - - - 2 2,2 30,0 57,9 - - 3 1,7 23,5 45,3 67,1 - 4 1,4 19,3 37,2 55,1 72,9 Примітка. S (по вертикалі) - кількість дітей в сім'ї, R (по горизонталі) – кількість уражених дітей в сім'ї Досліджено розподіл антигенів системи HLA при ЗСР з урахуванням спадкової обтяженості, клінічного варіанту та застосованої медикаментозної терапії. Так, при вивченні розподілу антигенів системи HLA I класу у 112 хлопців-підлітків із обтяженим сімейним анамнезом щодо ЗСР встановлено наявність статистично значущих відмінностей у частоті антигенів А24, А25, А26, А28, В14, В40 і В51 порівняно зі здоровими особами. =0,11). У 54 хлопців-підлітків із необтяженим сімейним анамнезом щодо ЗСР значно частіше, ніж у здорових осіб, виявлялися антигени А24, В38, В40 і В51. =0,20), що достовірніше може вказувати на їх можливу участь у виникненні ЗСР. При порівнянні частоти визначення антигенів в обох групах хворих хлопців не встановлено статистично значущих розбіжностей за жодним антигеном, що може свідчити про імуногенетичну однорідність досліджуваних груп. У хлопців-підлітків з різними клінічними формами ЗСР встановлено схожі відмінності в антигенному складі системи HLA порівняно із контрольною групою: підвищення частоти антигенів А24, А25, А26, В40, В51, зменшення - антигенів А2, А9, В16. При зіставленні частоти антигенів системи HLA у хворих підлітків в залежності від форми захворювання встановлено, що для хворих з ізольованою ЗСР характерне підвищення частоти антигену В40 (30,65%), а для хворих із ЗСР, ЗЗ - антигену А28 (30,65%). Аналіз розподілу антигенів системи HLA у підлітків з урахуванням ефективності проведеної терапії свідчив про підвищену частоту антигену В40 у хлопців-підлітків із ЗСР, лікування яких було найбільш ефективним. =0,27) і ЗСР. Найбільш частими фенотипами локусу А і В у підлітків із ЗСР були: А1А26, А25А28, А11А28, А2А9, А2А10, В14В40. =-0,06), що вказує на можливий протекторний ефект окремих алелей. Найбільш високі значення превентивної фракції встановлено для антигенів А9 (PF=2,54) і В16 (PF=2,29). Це дозволяє припустити, що наявність в фенотипі хворих антигенів А9 і В16 може сприяти генетично детермінованій опірності формуванню ЗСР. =0,0), для цих же гаплотипів були визначені негативні асоціативні зв'язки і найбільші значення превентивної фракції, які свідчать про захисні властивості даних гаплотипів. При вивченні антигенного складу II класу системи HLA (DR, DQ) у 45 хлопців із ЗСР визначено більш високу частоту антигену DRI і знижену – антигенів DR6, DR52, DQ1. Дослідження частоти фенотипів HLA у обстежених хворих показало, що найбільш частими фенотипами в локусі DR були: DR1DR7 (17,78%), DR2DR7 (11,11%), DR1DR5 (8,89%), DR2DR5 (8,89%). Частота фенотипів DR у хворих із ЗСР при різних клінічних варіантах захворювання не відрізнялася за жодним фенотипом HLA. Отже, отримані дані дозволяють вважати, що присутність певних антигенів і гаплотипів системи HLA може спричиняти виникнення ЗСР у хлопчиків або мати превентивне значення у виникненні цієї хвороби. Цілком ймовірно, що цю схильність можуть модулювати й різні чинники навколишнього середовища (стрес, несприятливий екологічний вплив тощо). Встановлені асоціації між антигенним складом тканин і захворюванням визначають специфіку взаємодії спадкових чинників і чинників середовища, які беруть участь в формуванні цієї патології. Це також передбачає можливість використання антигенів системи HLA як для оцінки ризику формування ЗСР, так і для прогнозування її перебігу. З метою визначення ролі хромосомного поліморфізму у варіабельності фенотипових ознак при ЗСР було проведено цитогенетичне дослідження, яке дозволило отримати об'єктивну інформацію про морфофункціональні особливості хромосом і розміри С-ГР хромосом 1, 9, 16, Y у 55 обстежених пробандів і 25 здорових однолітків. За результатами цитогенетичного аналізу, проведеного при ЗСР, у всіх обстежених підлітків встановлений нормальний чоловічий каріотип (46, XY). Однак у 18,18% підлітків виявлено аберації хромосом (хроматидного та хромосомного типу), рівень яких складав 1,01%. Середня частота аберації на клітину становила 0,012, що відповідає популяційному рівню (0,0124). В результаті проведеної бальної і кількісної оцінки С-поліморфізму хромосом 1, 9, 16, Y були виявлені особливості в частоті визначення різних варіантів С-гетерохроматину у підлітків із ЗСР. У хворих підлітків зареєстроване більш часте виявлення С-сегментів маленького (2 бали) і середнього (3 бали) розміру, ніж у здорових однолітків на хромосомах 1, 9, 16. С-гетерохроматинові ділянки Y-хромосоми у хворих підлітків відповідали розмірам С-сегментів даної хромосоми у здорових підлітків. Частота екстремальних варіантів, які оцінювалися балами 1 і 4-5, спостерігалася у хворих хлопців рідше, ніж у контролі. Відомо, що при низькій кількості С-гетерохроматину відбувається порушення гомеостазу розвитку, яке виражається в затримці зросту та зниженні резистентності ембріонів до впливу зовнішніх і внутрішніх патогенних чинників (О.А.Подугольникова и соавт., 1986, 1992). Це, в свою чергу, може вказувати на значну роль гетерохроматину в порушенні ембріонального розвитку і формуванні патології зросту і статевого дозрівання. Внаслідок вимірювань С-ГР хромосом 1, 9, 16 і Y, з урахуванням частоти і ступеня гетероморфізму їх гомологів, були отримані середні абсолютні розміри С-сегментів вказаних хромосом в групах хлопців-підлітків із ЗСР і здорових однолітків (табл.3). Таблиця 3 ± m Хромосома Група спостереження Кількість хромосом Хлопці із ЗСР (n=55) Кількість хромосом Здорові однолітки (n=25) P 1 550 1,22±0,01 250 1,36±0,02 0,05

?С- сегмент

275

7,05±0,04

250

7,55±0,18

@

l

e

$

&

(

@

B

p

NAee

i

&

`„A

`„Aa$

???\???????

”y?

o

”y?

o

”y?

o

”y?

o

”y?

o

”y?

o

”y?

o

”y?

o

”y?

o

”y?

o

Ykd(

”y?

o

Ykdue

”y?

o

”y?

o

§kd¤

”y?

o

”y?

o

”y?

o

„A`„A

??????ричних інверсій С-сегментів хромосом 1, 9, 16, Y як повних, так і
неповних (часткових) в групах порівняння також не встановлено. Отже,
можна вважати, що виявлені морфофункціональні особливості хромосом у
хлопців-підлітків із ЗСР свідчать про хромосомний поліморфізм С-ГР
хромосом 1, 9, 16, Y, причому ступінь виявлених відмінностей при ЗСР не
пов’язаний з формою захворювання і наявністю спадкової обтяженості щодо
ЗСР.

На основі комплексного дерматогліфічного аналізу, який передбачав
вивчення особливостей дерматогліфічних ознак у 270 хлопців-підлітків із
ЗСР та з’ясування їх інформативності та прогностичної значущості, були
встановлені розбіжності в кількісних (відстанях, кутах, гребеневому
рахунку) та якісних (візерунках на міжпальцевих подушечках і пальцях,
закінченнях головних долонних ліній, варіантах долонних складок)
показниках, які відмінні від дерматогліфічних ознак у здорових
однолітків. У хлопців із ЗСР виявлено статистичне зменшення відстаней
“ad, bt, ct, dt, at” між осьовими і пальцевими трирадіусами, збільшення
кута “atb”, гребеневого рахунку “а”, частоти візерунків Lu на гіпотенарі
і AR/С.Л. на тенарі, зменшення гребеневого рахунку “ab”, “bc”, кількості
малих петель (l) на III і збільшення частоти малих петель (l) на IY
міжпальцевій подушечках, зменшення кількості завитків (W) на правій
руці, малих ульнарних петель (lu) на II пальці, дуг (А) на 1 пальці
правої руки, зниження значень індексів Фуругати на правій і обох руках.
До того ж, у хлопців-підлітків із ЗСР ульнарні петлі (Lu) переважали на
Y > III > I > IY > II, завитки (W) – на IY > II >I > III > Y, дуги (А) –
на II > III > IY > I >Y, радіальні петлі (LR) – на II > III > IY > Y, що
відрізнялося від розподілу візерунків на пальцях у здорових однолітків.

У 88,89% підлітків із ЗСР спостерігалися змінені закінчення головних
долонних ліній А в 4 полі і у 70,74% – В у 5? полі на обох руках, які
також мали високу інформативність як прогностичні критерії при цьому
захворюванні.

В 2,22% випадків на лівій і в 0,74% на правій руках у хлопців-підлітків
із ЗСР визначалася чотирипальцева (мавпяча) борозна, в той час як в
групі здорових однолітків така аномальна складка була відсутня взагалі
(частота визначення в популяції складає менше 1,0%).

Отже, зміна деяких дерматогліфічних параметрів при ЗСР, гребеневого
рахунку, зокрема, може бути зумовлена модифікуючим впливом статевих
хромосом та інших чинників, котрі призводять до зміни параметрів
дерматогліфіки.

Визначено схожий характер зміни дерматогліфічних ознак у хворих з
різними клінічними формами захворювання та із обтяженою і необтяженою
щодо ЗСР спадковістю, а також відмінності між цими групами. При обох
клінічних варіантах ЗСР відмічалися аналогічні розбіжності в закінченнях
головних долонних ліній А, В, С, Д порівняно зі здоровими однолітками,
що було характерно й для хворих із ЗСР загалом. При зіставленні
дерматогліфічних показників між хворими із ЗСР та ЗСР, ЗЗ статистично
значущі відмінності були встановлені лише в частоті завитків (W) на III
і Y пальцях правої руки, причому за рахунок їх збільшення у хворих із
ЗСР, ЗЗ. Закінчення головних долонних ліній А, В, С, Д та інші параметри
дерматогліфіки в обох групах порівняння не розрізнювалися.

Звертає увагу однотипність виявлених відмінностей у хлопців-підлітків із
обтяженою і необтяженою щодо ЗСР спадковістю за такими показниками
дерматогліфіки, як: відстані між пальцевими і осьовими трирадіусами,
гребеневий рахунок “cd”, “а”, частота малих петель (l) на Ш міжпальцевій
подушечці та малих ульнарних петель (lu) на II пальці, закінчення
головних долонних ліній А, В, С, Д порівняно зі здоровими підлітками. У
підлітків із обтяженою щодо ЗСР спадковістю відмічалося тільки
збільшення відстані “dt” на правій руці (62,34±0,77 і 59,14±1,33,
рf1 – можливість виникнення ЗСР
вважається малоймовірною.

Для практичного застосування наведеного вище алгоритму прийняття
експертного рішення про наявність ознак схильності щодо ЗСР необхідно
обстежити хворого за 19 вищезазначеними дерматогліфічними ознаками.

Пробанд, що обстежується, належить до тієї групи (I – носіїв маркерів
спадкової схильності (МСС) або II – осіб, які не мають МСС),
класифікаційна функція якої є більшою. Тобто у хворого визначається
спадкова схильність щодо ЗСР, якщо перша класифікаційна функція набуває
більшого значення (f1>f2), або її відсутність, якщо друга класифікаційна
функція переважає (f2>f1).

На основі кривої залежності частоти виникнення ЗСР від величини f1
визначено 3 ступені ймовірності прогнозу. При f1>0,8 ймовірність
розвитку ЗСР вважали високою, при f1=0,5-0,8 – середньою, а при f1 45 +3

-0,2

-4

0,31

18. Гребеневий рахунок “cd” на ЛР 40 +3

-0,5

-4

0,31

19. Гребеневий рахунок “a” на ПР 20 -1

+1

+3

0,31

Критерії прогнозування формування ЗСР у хлопців – підлітків (бали)

Таблиця 5

Матриця коефіцієнтів і постійних складових для обчислення

функцій класифікації

Дерматогліфічні

ознаки (xi) Матриця коефіцієнтів функцій класифікації

Наявність МСХ

до ЗСР (С1i) Відсутність МСХ

до ЗСР (С2i)

x1 Закінчення головних долонних ліній у полях на ЛР:

A в 3 полі

49,85

81,69

x2 A в 4 полі 4,19 -28,89

x3 B в 5’полі -2,89 -4,89

x4 Закінчення головної долонної лінії в A в 4 полі на ПР

17,78

20,82

x5 Відстані на ЛР: ad 1,76 2,07

x6 ct 0,49 0,80

x7 bt 5,90 6,92

x8 dt -2,37 -1,54

x9 at -0,66 -2,05

x10 Відстані на ПР: ad -5,07 -5,52

x11 ct -0,15 -0,71

x12 bt -2,06 -2,42

x13 at 4,21 5,88

x14 Кути на ЛР: atd 7,09 7,98

x15 btс 1,12 2,03

x16 ctd -0,65 -1,73

x17 dat 4,27 3,55

x18 atb -1,27 -2,16

x19 Кути на ПР: atd 4,42 5,39

x20 dat 1,08 0,98

x21 Гребеневий рахунок на ЛР:

bc

-1,91

-2,74

x22 a 4,61 5,63

x23 cd -0,91 -1,11

w0j Постійна складова -522, 68 -622,51

Таким чином, комплексне генетичне дослідження, проведене у
хлопців-підлітків із ЗСР та членів ядерних сімей, дозволило визначити
роль спадковості у формуванні досліджуваного захворювання. Серед причин
виникнення ЗСР у хлопців-підлітків необхідно виділити й чинники
середовища, які беруть участь в цьому процесі. Приймаючи до уваги, що
такі негативні чинники середовища як неповноцінне харчування, стрес,
хронічні захворювання у хлопців-підлітків із ЗСР, шкідливі умови роботи
батьків, неповні сім’ї, алкоголізм батьків та інші сприятимуть виявленню
спадкової схильності щодо формування досліджуваного захворювання, цілком
закономірно, що їх усунення зменшить ймовірність виникнення ЗСР. Широке
використання розроблених критеріїв прогнозування ЗСР при
медико-генетичному консультуванні сприятиме ранньому виявленню хлопчиків
з високим генетичним “ризиком” щодо виникнення ЗСР і дозволить проводити
у них своєчасні профілактичні заходи, які запобігатимуть формуванню
даного патологічного стану.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведене теоретичне обґрунтування та представлено нове
вирішення наукової проблеми щодо визначення ролі генетичних факторів у
формуванні затримки статевого розвитку (ЗСР) у хлопців-підлітків на
підставі проведення комплексного клініко-генетичного обстеження хворих
та членів ядерних сімей. Розроблено алгоритм прогнозування захворювання,
впровадження якого в охорону здоров’я України сприятиме ранньому
визначенню осіб підвищеного “ризику” та проведенню їм своєчасної
реабілітації.

2. Затримка статевого розвитку у хлопців-підлітків у 71,83% випадків є
спадково детермінованим захворюванням. Передача патологічних ознак серед
поколінь можлива як по обох лініях (батьківській і материнській)
одночасно (36,20%), так й ізольовано по батьківській (33,74%) або
материнській (30,06%) лініях. Доведено сімейну агрегацію ЗСР серед
родичів першого ступеня спорідненості з переважним ураженням осіб
чоловічої статі. Обґрунтовано розрахунок рекурентного ризику щодо
формування захворювання в сім’ях, що звернулися за медико-генетичною
допомогою.

3. Підтверджено мультифакторіальну модель успадкування ЗСР, у формуванні
якої беруть участь спадкові чинники (72,0%) і чинники середовища
(28,0%). Визначено негативні чинники середовища в сім’ях хворих хлопців:
патологічний перебіг вагітності та пологів у матерів; вогнища хронічних
інфекцій у дітей; професійну шкідливість у батьків до народження дитини;
неповноцінне харчування та емоційний стрес у дитини на ґрунті
несприятливого психологічного клімату в сім’ї і школі; неповні сім’ї;
алкоголізм батьків; емоційний стрес, який відчувала матір протягом
вагітності.

4. У хлопців-підлітків із обтяженим і необтяженим сімейним анамнезом
щодо ЗСР, визначено схожі відмінності в частотному розподілі антигенів
системи HLA I і II класу порівняно зі здоровими особами. Встановлено
наявність позитивних і негативних асоціативних зв’язків між антигенами
системи HLA і ЗСР. Виділено антигени (А24, А25, А26, А28, В38, В40, В51)
й гаплотипи (А2-В51, А24-В8, А3-В51, А28-В40, А28-В8), які мають
позитивні асоціації із захворюванням і можуть спричиняти формування
схильності до ЗСР, а також антигени (А9, В16) і гаплотипи (А2-В7,
А2-В13), котрі сприяють запобіганню ЗСР. Для хворих із ізольованою ЗСР
характерне підвищення частоти антигену В40, а для ЗСР, ЗЗ – антигену
А28. У хворих з ефективним лікуванням ЗСР визначено підвищену частоту
антигену В40. Встановлені асоціації між антигенним складом тканин і
захворюванням визначають специфіку взаємодії спадкових чинників і
чинників середовища, які беруть участь в формуванні ЗСР.

5. Аналіз морфофункціональних особливостей хромосом свідчив, що каріотип
у обстежених хлопців із ЗСР становив 46, ХY. Рівень хромосомних аберацій
дорівнював 1,01%, що відповідає популяційному рівню. У хлопців-підлітків
із ЗСР виявлено зменшення абсолютних і відносних розмірів С-ГР
гомологічних хромосом 1, 9, 16 та сумарного С-сегмента цих хромосом. При
обох клінічних варіантах ЗСР (ЗСР і ЗСР, ЗЗ) та обтяженому або
необтяженому сімейному анамнезі встановлені схожі відмінності в розмірах
С – ГР хромосом 1, 9, 16, Y, які не розрізнялися між собою також і в
групах хворих з ефективним і неефективним лікуванням ЗСР.

6. При ЗСР визначено особливості дерматогліфічного статусу
хлопців-підлітків, які виражалися в зміні деяких кількісних та якісних
показників. У хворих із обтяженим та необтяженим сімейним анамнезом
виявлено однотипні відмінності в таких ознаках дерматогліфіки, як
відстані між пальцевими і осьовими трирадіусами, гребеневий рахунок
“cd”, “а”, частота малих петель (l) на Ш міжпальцевій подушечці і малих
ульнарних петель (lu) на II пальці, закінчення головних долонних ліній
А, В, С, Д порівняно зі здоровими підлітками, що вказує на генетичну
однорідність груп порівняння. Визначено розбіжності у частоті деяких
ознак дерматогліфіки у підлітків із різними клінічними варіантами ЗСР та
в залежності від проведеної терапії.

7. На основі вивчення розподілу генетичних (імуногенетичних,
цитогенетичних і дерматогліфічних) ознак в ядерних сім’ях
хлопців-підлітків із ЗСР встановлено накопичення патологічних ознак, яке
підтверджує роль спадкових чинників при ЗСР. У батьків пробандів,
незалежно від наявності або відсутності спадкової обтяженості в
анамнезі, встановлено схожі відмінності в частотному розподілі антигенів
системи HLA, С-гетерохроматинових районах хромосом 1, 9, 16 і
дерматогліфічних параметрах.

8. Визначено наявність кореляційних зв’язків між антигенами системи HLA,
поліморфними районами С-гетерохроматину, дерматогліфічними показниками і
гормонами, що мають позитивну або негативну спрямованість при ЗСР. За
результатами факторного аналізу виділено 6 головних чинників, які несуть
основне факторне навантаження і є найбільш значущими при ЗСР; створено
факторну модель взаємодії імуногенетичних і дерматогліфічних ознак.
Внесок головних чинників становив 82,0% від загальної дисперсії, що
вказує на досить високу інформативність, яка міститься в цих показниках.
Отримані дані свідчать про генетичну детермінованість процесів, які
беруть участь у формуванні ЗСР.

9. Виділено прогностичні критерії щодо формування ЗСР у
хлопців-підлітків (дерматогліфічні та імуногенетичні ознаки), серед яких
найбільш інформативними є: закінчення головної долонної лінії А в 4 полі
на обох руках, наявність антигенів А24, В51, DR1, А26 і гаплотипу
А24-В8. Надійність розроблених критеріїв прогнозу ЗСР становить 81,1% –
за методом Вальда і 98,5% – за дискримінантним аналізом.

10. Медико-генетичне консультування сімей, особливо тих, які мають
обтяжену щодо ЗСР і порушень функції репродуктивної системи спадковість,
повинне бути обов’язковим, комплексним і передбачати оцінку генетичного
ризику щодо виникнення ЗСР, котрий суттєво збільшується при наявності
хворих родичів пробандів, а також прогнозування формування захворювання
у хлопців на віддалений період життя.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для прогнозування виникнення ЗСР у хлопців і визначення осіб
підвищеного генетичного “ризику” необхідно проводити медико-генетичне
консультування сімей, які звернулися за консультацією, використовуючи
алгоритми, розроблені з урахуванням відмінностей в клінічних проявах
захворювання, гормональних, клініко-генеалогічних, цитогенетичних (для
виключення хромосомно обумовлених хвороб), імуногенетичних,
дерматогліфічних параметрах.

2. На першому етапі обстеження сімей потрібно провести
клініко-генеалогічний аналіз для виявлення спадкової обтяженості щодо
ЗСР і порушень репродуктивної системи серед родичів першого, другого,
третього ступенів спорідненості, визначення негативних чинників
середовища, які мали місце у пробандів та їх батьків. Використання
таблиці рекурентного ризику виникнення ЗСР в сім’ях дозволить виявити
осіб, у яких потенційно може сформуватися ЗСР. Осіб із обтяженою
спадковістю щодо ЗСР, особливо чоловічої статі, необхідно включати в
групу підвищеного “ризику” щодо можливого формування захворювання.

3. На другому етапі медико-генетичного консультування потрібно провести
комплекс клініко-генетичних досліджень (цитогенетичний, імуногенетичний
і дерматогліфічний аналізи).

4. При ЗСР у хлопців найбільш несприятливими прогностичними ознаками є:
закінчення головної долонної лінії А в 4 полі на обох руках, наявність
антигенів А24, В51, DR1, А26 і гаплотипу А24-В8, закінчення головної
долонної лінії Д в 9 полі на лівій і правій руці. Хлопчики, у яких
виявляються прогностично несприятливі ознаки, потребують ретельного
диспансерного спостереження ендокринолога, педіатра, генетика і
проведення їм комплексу профілактичних заходів.

5. Розроблений на основі цих методів алгоритм прогнозування затримки
статевого дозрівання з достовірністю 81,1% – 98,5% поліпшить прогноз ЗСР
на ранніх етапах формування цієї патології, що дозволить провести
своєчасні профілактичні і реабілітаційні заходи у осіб з високим
генетичним “ризиком” ще на доклінічному етапі, а це, в свою чергу,
сприятиме поліпшенню фізичного стану організму і соціальній адаптації
осіб з групи “ризику”.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Задержка полового развития мальчиков /Е.И.Плехова, О.О.Хижняк,
Л.П.Левчук, Н.В.Багацкая, С.И. Турчина / Под ред. проф. Е.И. Плеховой –
М.: Знание-М, 2000.-112 с. Набір матеріалу, статистична обробка,
написання глави про роль генетичних факторів та факторів середовища.

2. Багацкая Н.В. Генеалогический анализ задержки полового развития у
мальчиков-подростков // Вісник проблем біології і медицини.-1998.-Вип.
15.-С. 86-90.

3.Багацкая Н.В. Распределение антигенов системы HLA І класса при
задержке полового развития у мальчиков-подростков // Вісник проблем
біології і медицини.-1998.-Вип. 23.-С. 81-86.

4.Кривич И.П., Деменкова И.Г., Багацкая Н.В. К вопросу о роли системы
HLA при возникновении задержки полового развития у мальчиков-подростков
// Імунологія та алергологія. -1999.- № 1-2.-С. 82-86. Обстеження
хворих, підготовка до друку.

5.Багацкая Н.В. Исследование С-гетерохроматина хромосом 1, 9, 16, Y при
задержке полового развития // Вісник проблем біології і
медицини.–1999.-Вип. 5.–С. 34-38.

6.Деменкова И.Г., Багацкая Н.В. Ассоциативные связи антигенов II класса
системы HLA и задержки полового развития у мальчиков-подростков //
Вісник проблем біології і медицини. – 1999.-Вип.12.–С. 29-34. Аналіз
даних, підготовка до друку.

7.Особенности распределения HLA антигенов в популяции г. Харькова /
Н.В.Багацкая, И. И. Соколова, И.Г. Деменкова, В.Ф. Иванисенко, Т.Г.
Федорова / Зб. наук. пр. співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика.–К.-1999.–Вип.
2, кн. 2.–С. 5-12. Аналіз літератури, узагальнення даних, написання
статті.

8.Некоторые особенности дерматоглифических показателей у здоровых
подростков в популяции г. Харькова / Н.В.Багацкая, И.П. Кривич, С.Р.
Толмачева, Т.А. Начетова // Експериментальна і клінічна
медицина.-2000.-№ 1.–С. 110-113. Набір матеріалу, статистична обробка,
написання статті.

9.Антигены системы HLA при задержке полового развития / Н.В.Багацкая,
И.П.Кривич, И.Г. Деменкова, В.И. Ковалева // Цитология и генетика. –
2000. – Т. 34, № 1.–С. 43-47. Набір матеріалу, статистична обробка,
підготовка до друку.

10.Багацкая Н.В., Соколова И.И., Деменкова И.Г. Частота HLA-фенотипов у
здоровых доноров г. Харькова // Медицина сегодня и завтра. Медицина
сьогодні і завтра.- 2000. – №4.- С. 19-22. Аналіз літератури,
статистична обробка, підготовка до друку.

11.Багацкая Н.В. Анализ ладонной и пальцевой дерматоглифики у
мальчиков-подростков с задержкой полового развития // Проблеми
екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр. –
К, 2000.-Вип.2 (28).–С. 37-41.

12.Багацкая Н.В. Распределение дерматоглифических признаков в ядерных
семьях мальчиков-подростков с задержкой полового развития //
Експериментальна і клінічна медицина.-2001.- №1.- С. 94-96.

13.Багацкая Н.В. Результати імуногенетичного аналізу у хлопців-підлітків
із затримкою статевого розвитку // Експериментальна і клінічна
медицина.-2001.- №4.- С. 94-98.

14.Багацкая Н.В. Полиморфизм С-гетерохроматиновых районов хромосом у
подростков с задержкой полового развития // Вісник проблем біології і
медицини.–2001.-Вип.2.– С. 54-58.

15.Багацька Н.В., Кривич І.П. Мінливість С-гетерохроматину в ядерних
родинах хлопців із затримкою статевого розвитку // Біологія та
валеологія: Зб. наук. пр. Харківського державного пед. університету ім.
Г. Сковороди. – Х., 2001.–Вип.4.–С.179–186. Набір матеріалу, аналіз,
статистична обробка, підготовка до друку.

16.Багацкая Н.В. О корреляционных связях между некоторыми генетическими
признаками при задержке полового развития у мальчиков-подростков //
Проблеми медичної науки та освіти. – 2002. – №1.-С. 49-50, 54.

17.Багацкая Н.В. Генетические признаки в прогнозировании задержки
полового развития у мальчиков-подростков // Вісник проблем біології і
медицини.–2002.–Вип.2–С. 63-66.

18.Багацкая Н.В. Факторы наследственности и среды при задержке полового
развития у мальчиков-подростков // Стан репродуктивного здоров’я та
шляхи його покращання: Зб. наук. пр. – Київ, 2002. – С. 70-72.

19.Багацкая Н.В. Вивчення розподілу антигенів системи HLA 1 класу в
сім’ях хлопців із затримкою статевого розвитку // Вісник Вінницького
державного медичного університету.–2003. – №1/2. – С. 216-218.

20.Багацкая Н.В. Клинико-генеалогическое исследование – основа
профилактики задержки полового развития мальчиков // Актуальні проблеми
акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб.
наук. пр. – Київ – Луганськ, 2003.-Вип.9.-С. 226-232.

21.Багацкая Н.В., Плехова Е.И., Сулима Т.Н. Дерматоглифические маркеры
наследственной предрасположенности к задержке полового развития у
мальчиков-подростков // Проблемы эндокринной патологии.-2003.-№3.-С.
35-40. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

22. Багацкая Н.В., Плехова Е.И. Иммуногенетическая характеристика
ядерных семей подростков с задержкой полового развития // Лікарська
справа. Врачебное дело.–2003. – №.3-4. – С. 56-59. Набір матеріалу,
статистична обробка, підготовка до друку.

23.Сулима Т.Н., Багацкая Н.В. Прогнозирование задержки полового развития
у мальчиков по дерматоглифическим маркерам //Вісник Харківського
національного університету ім. В.Н. Каразіна. Серія Медицина. – 2003. –
Вип.6, №.597. – С. 75-79. Набір матеріалу, узагальнення отриманих даних,
підготовка до друку.

24.Багацкая Н.В., Ковалева В.И., Деменкова И.Г. Характеристика
иммуногенетических показателей при некоторых эндокринных заболеваниях
//Труды по фундаментальной и прикладной генетике: Сб. науч. тр. ХНУ им.
В.Н. Каразина – Х, 2003.- Вып.2.-С. 178-186. Набір матеріалу,
статистична обробка, підготовка до друку.

25.Пат. України №32970, АG01N33/48. Спосіб прогнозування формування
затримки статевого розвитку у хлопців-підлітків / О.І.Плехова,
Н.В.Багацька, І.П.Кривич, І.Г. Деменкова; Заявлено 04.09.98; Опубл.
15.02.01, Бюл.№ 1-2 с. Статистична обробка, узагальнення і апробація
отриманих даних, підготовка до друку.

26. Багацька Н.В., Кривич І.П., Деменкова І.Г. Особливості розподілу
антигенів системи HLA і дерматогліфічних показників при порушеннях
статевого розвитку у хлопчиків підліткового віку //Матеріали II з’їзду
мед. генетиків України.-Львів.–1995.–С. 12. Аналіз і оцінка показників,
підготовка до друку.

27. Багацкая Н.В., Кривич И.П., Ковалева В.И. Особенности дерматоглифики
в семьях мальчиков-подростков с задержкой полового развития // Материалы
научно-практ. конф. “Актуальные проблемы детской и подростковой
эндокринологии”. – Х.-1995.-С. 9-10. Набір матеріалу, статистична
обробка, підготовка до друку.

28.Le Role de la composante genetique et ambiante a le naissance du
retardement du developpement sexuels des garcons-adolescents /
H.I.Plekhova, N.V.Bagatskaya, I.P.Krivitch, I.G.Diemenkova // Astes de
la Conference Internationale “France et Ukraine, experience scientifigue
et pratique dans le contexte du dialogue des cultures
nationales”.-Dnepropetrovsk.-1998. – Vol.3. – P. 88-89. Набір матеріалу,
статистична обробка, підготовка до друку.

29.Определение вклада наследственных факторов в формирование задержки
полового развития у мальчиков-подростков / Е.И.Плехова, Н.В.Багацкая,
И.П. Кривич, И.Г. Деменкова // Материалы III Междунар. Симп. “Проблемы
детской эндокринологии”. – Крым.–1998.–С. 50-51. Набір матеріалу,
статистична обробка, підготовка до друку.

30.Средовые и наследственные факторы в формировании задержки полового
развития у мальчиков-подростков / Е.И.Плехова, Н.В.Багацкая, И.П.
Кривич, И.Г. Деменкова // Матеріали науково-практ. конф.
“Медико-соціальні аспекти стану здоров‘я дітей і підлітків”. – Х. –
1998.–С. 75 – 76. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до
друку.

31.Bagatskaya N.V., Krivich I.P. C-Heterochromatin polymorphism of 1, 9,
16 and Y-chromosomes in teenage boys with delayed puberty // Abstracts
of the Second European Cytogenetics Conf. “Cytogenetics and Cell
Genetics”.-Vienna (Austria). – 1999.- P. 138. Набір матеріалу, аналіз,
статистична обробка, підготовка до друку.

32.Багацкая Н.В. Изучение некоторых генетических факторов при задержке
полового развития у мальчиков-подростков //Матеріали науково-практ.
конф. “Сучасний стан медичної генетики в Україні”.-К. – 1999.-С. 14.

33.Багацкая Н.В. Результаты цитогенетического анализа у
мальчиков-подростков с ретардацией полового созревания // Матеріали ІІ
Конгресу Укр. асоціації УЗД в перинатології, генетиці та гінекології
“Плід як частина родини”. – Х. – 2000.–Том 1.–С.233-234.

34.Багацкая Н.В. Медико-генетическое консультирование семей с риском
формирования задержки полового развития у мальчиков // Матеріали
науково-практ. конф. УНДІОЗДП “Здоров‘я школярів на межі тисячоліть”.–Х.
– 2000.-С. 105.

35.Багацкая Н.В., Деменкова И.Г. Использование методов генетического
анализа в прогнозе задержки полового развития у мальчиков-подростков //
Матеріали науково-практ. конф. “Медико-соціальні аспекти реабілітації
дітей-інвалідів”.-Х. – 2000.-С. 8-10. Набір матеріалу, аналіз,
статистична обробка, підготовка до друку.

36.Багацкая Н.В., Ковалева В.И., Деменкова И.Г. Генетические аспекты
задержки полового развития (семейные исследования) // Ендокринологія. –
Т.6. – 2001.-С. 10. Набір матеріалу, аналіз, статистична обробка,
підготовка до друку.

37.Bagatskaya N.V., Bagatsky R.V. Research of C-heterochromatin
polymorphism in nuclear families of teen-age boys with delayed puberty
// 3rd European Cytogenetics Conf.- 2001, Paris (France). – P. 175.
Набір матеріалу, аналіз, статистична обробка, підготовка до друку.

38.Современные аспекты изучения проблемы задержки полового развития у
мальчиков-подростков / Н.В. Багацкая, И.П. Кривич, В.И. Ковалева, И.Г.
Деменкова // Матеріали Міжнар. міждисципл. наук.-практ. конф. “Сучасні
проблеми науки та освіти”. – Х.- 2001.-Ч.1.-С. 83-84. Набір матеріалу,
статистична обробка, підготовка до друку.

39.Багацька Н.В. Особливості генетичної регуляції статі у хлопчиків
//Фізіологія та патологія становлення чоловічої статевої системи: Наук.
симпозіум. – Х.- 2002.-С. 7-12.

40.Багацька Н.В. Генетичні чинники при затримці статевого розвитку у
хлопців-підлітків // Матеріали III з’їзду мед. генетиків
України.-Львів.-2002.-С. 32-33.

41.Багацкая Н.В, Начетова Т.А. Средовые факторы и их роль в формировании
патологии полового созревания мужского и женского организма //Материалы
YII Междунар. научно-практ. экологич. конф. “Приспособление организма к
действию экстремальных экологических факторов”. – Белгород.-2002.-С. 98.
Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

42.Багацкая Н.В., Деменкова И.Г., Ковалева В.И. Роль
медико-генетического консультирования в профилактике отдельных
эндокринных заболеваний //Матеріали науково-практ. конф. “Актуальні
проблеми організації медичного забезпечення дітей та підлітків”.-Харків.
-2002. – С. 42-44. Розробка етапів медико-генетичного консультування,
підготовка до друку.

43.Клинико-генеалогические и иммуногенетические особенности патологии
полового созревания у подростков / Н.В. Багацкая, С.Р. Толмачева, Т.Н.
Сулима, В.И. Волосова // International Journal of
Immunorehabilitation.-2003.-Vol.5, N1. – P. 80-81. Набір матеріалу,
статистична обробка, підготовка до друку.

44. Кривич І.П., Багацька Н.В., Дємєнкова І.Г., Левчук Л.П.
Медико-генетичне консультування при затримці статевого розвитку у
хлопців: Метод. рек. // Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків МОЗ
України.-Х.-2000.-20 с. Розробка напрямків медико-генетичного
консультування, підготовка до друку.

45. Новий метод прогнозування затримки статевого розвитку хлопців на
підставі медико-генетичного обстеження / О.І. Плехова, Н.В. Багацька,
І.П.Кривич, І.Г. Деменкова // Реєстр наукових нововведень. – К.-1998.-
Вип. 8-9.-С. 23. Розробка методу прогнозу, підготовка до друку.

АНОТАЦІЯ

Багацька Н. В. Генетичні фактори у виникненні порушень статевого
розвитку у хлопців-підлітків. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук за
спеціальністю 03.00.15 – генетика, Інститут гігієни та медичної екології
ім. О.М. Марзеєва АМН України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена генетичним аспектам однієї з поширених
ендокринопатій – затримки статевого розвитку (ЗСР) у хлопців-підлітків.

У роботі обґрунтовано роль генетичних факторів у виникненні ЗСР у
хлопців пубертатного віку. Доведено, що ЗСР у хлопців є
спадково-детермінованим захворюванням, при якому спостерігається сімейна
агрегація захворювання із накопиченням ЗСР серед родичів I ступеня
спорідненості та переважною визначеністю її у осіб чоловічої статі.
Підтверджено мультифакторіальну модель успадкування ЗСР, у формуванні
якої питома вага належить спадковим чинникам. Визначено суттєве
зростання рекурентного ризику щодо формування ЗСР в сім’ях пробандів.
Відмічено особливості розподілу імуногенетичних (антигенів системи HLA I
та II класу), цитогенетичних (С-гетерохроматинових районів хромосом 1,
9, 16, Y) і дерматогліфічних показників у хлопців із ЗСР залежно від
спадкової обтяженості, варіанта захворювання, ефективності проведеної
терапії та у членів ядерних сімей.

На основі багатомірного статистичного аналізу створено алгоритм
прогнозування ЗСР у хлопців-підлітків, визначено високу ефективність
запропонованих критеріїв прогнозу захворювання.

Ключові слова: затримка статевого розвитку, хлопці-підлітки, сім’ї,
родоводи, хромосоми, антигени системи HLA, дерматогліфіка, прогноз.

АННОТАЦИЯ

Багацкая Н. В. Генетические факторы в возникновении задержки полового
развития у мальчиков-подростков. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук по
специальности 03.00.15 – генетика, Институт гигиены и медицинской
экологии им. А.М.Марзеева АМН Украины, Киев, 2004.

Диссертация посвящена генетическим аспектам одной из распространенных
эндокринопатий подросткового возраста – задержки полового развития (ЗПР)
у мальчиков-подростков. На основании комплексного клинико-генетического
обследования больных с ЗПР впервые обоснована роль генетических факторов
в возникновении заболевания.

Доказано, что ЗПР – наследственно детерминированное заболевание, причем
наследование признаков ЗПР возможно по отцовской или материнской линиям,
а также по обеим (отцовской и материнской) линиям одновременно. Выявлена
семейная агрегация заболевания с накоплением ЗПР среди родственников
первой степени родства и преимущественным выявлением ее у лиц мужского
пола. Выделены негативные факторы среды, имевшие место в семьях
пробандов с ЗПР.

Подтверждена мультифакториальная модель наследования ЗПР, в формировании
которой основной удельный вес принадлежит наследственным факторам.
Установлен высокий рекуррентный риск формирования ЗПР в семьях, который
существенно возрастает при наличии ЗПР у родственников пробандов.

Изучено частотное распределение антигенов системы HLA I и II класса у
мальчиков-подростков с наследственной отягощенностью по данной
патологии, различными клиническими формами ЗПР, с эффективным и
неэффективным лечением, получены доказательства существования
ассоциативных связей между антигенами системы HLA и заболеванием.
Выделены антигены и фенотипы системы HLA, которые имеют положительные и
отрицательные ассоциации с заболеванием и, вероятно, могут
предрасполагать к формированию ЗПР или обладать протекторными
свойствами.

Выявлены особенности в вариабельности С-ГР хромосом 1, 9, 16, Y у
мальчиков-подростков с ЗПР. Установлено уменьшение абсолютных и
относительных размеров С-ГР хромосом 1, 9, 16 при ЗПР, причем,
независимо от клинического варианта заболевания и отягощенного семейного
анамнеза, обнаружены сходные отличия в размерах С–ГР хромосом 1, 9, 16 в
сравнении со здоровыми подростками, что указывает на возможное участие
гетерохроматина в формировании патологии полового созревания.

Выделены дерматоглифические признаки, характерные для больных с ЗПР.
Дано теоретическое обоснование использования выделенных
дерматоглифических признаков в качестве прогностических маркеров при
ЗПР.

Установлено накопление патологических признаков в ядерных семьях
мальчиков-подростков с ЗПР в результате изучения распределения
иммуногенетических, цитогенетических и дерматоглифических признаков. У
родителей пробандов, независимо от наличия наследственной отягощенности
в анамнезе, зарегистрированы сходные различия в частотном распределении
антигенов системы HLA, С-гетерохроматиновых районов хромосом 1, 9, 16 и
дерматоглифических параметрах.

На основании многомерного статистического анализа разработан алгоритм
прогнозирования ЗПР у мальчиков–подростков, определена высокая
эффективность разработанных критериев прогноза заболевания (81,1% по
Вальду и 98,5% – по дискриминантному анализу).

Обоснована целесообразность использования разработанного алгоритма
генетического обследования больных с ЗПР в практической деятельности
медико-генетических консультаций. Внедрение в практику здравоохранения
Украины предложенного алгоритма повысит уровень прогнозирования ЗПР у
мальчиков, что будет способствовать своевременному проведению им
комплекса профилактических мероприятий и повышению их репродуктивного
здоровья в будущем.

Ключевые слова: задержка полового развития, мальчики-подростки, семьи,
родословные, хромосомы, антигены системы HLA, дерматоглифика, прогноз.

ABSTRACT

Bagatskaya N. V. Genetic factors formation of sexual development
disorders in adolescent boys. – Manuscript.

Competitive Thesis for the Degree of Doctor of Science (Biology).
Speciality – 03.00.15 – Genetics, Institute of Hygiene and Medical
Ecology of the AMS of Ukraine, Kyiv, 2004.

The thesis deals with genetic aspects of one widespread endocrinopathy –
sexual development delay (SDD) in adolescent boys.

The work substantiates of genetic factors importance in SDD formation in
boys of pubertal age. It has been proved that SDD in boys is a
hereditary-determined disease. In this disease, family aggregation with
SDD accumulation among I-degree relatives and its predominant
uncertainty revealing in males is observed. Multifactorial model of SDD
inheritance, which formation is determined significantly by hereditary
factors, has been proved. A considerable growth of recurrent risk of SDD
formation in probands families has been determined. The features of
immunogenetic (I and II class antigens of HLA system), cytogenetic
(С-heterochromatin regions of 1, 9, 16, Y chromosomes) and
dermatoglyphic parameters allocation in boys with SDD and in nuclear
families members were observed.

The algorithm for SDD prediction in adolescent boys was elaborated on
the basis of multi-dimensional statistic analysis and high effectiveness
of the suggested criteria for the disease prognosis was determined.

Key words: sexual development delay, adolescent boys, families, family
trees, chromosomes, HLA system antigens, dermatoglyphics, prognosis.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

Дерматогліфічні показники:

ad, ct, bt, dt, at – відстані між осьовими і
пальцевими

трирадіусами

atd, btc, ctd, btc, dat – кути між осьовими і
пальцевими

трирадіусами

ab, bc, cd, a – гребеневий
рахунок на долоні

Аu – ульнарні дуги, Ас –
карпальні дуги,

АR – радіальні дуги

TRC – загальний
гребеневий рахунок

id, iD – додатковий пальцевий
трирадіус, який

поєднується з малою або
великою петлею

HY – гіпотенар

Th/1 – тенар з 1 міжпальцевою
подушечкою

Lu – ульнарні, LR –
радіальні, Lc – карпальні

петлі

С/В – складні візерунки

V – сліди візерунків

W – завиток

Е2 – естрадіол

ЗСР – затримка статевого розвитку

ЗЗ – затримка зросту

І – інформативність

ЛГ – лютропін

ПК – прогностичний коефіцієнт

С-ГР, С-сегменти – гетерохроматинові райони хромосом

HLA – лейкоцитарний чоловічий
антиген

Т – тестостерон

ФСГ – фолітропін

17-КС – 17- кетостероїди

RR – відносний ризик

– атрибутивний ризик

PAGE 39

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020