.

Обгрунтування лікування синдрому ендогенної інтоксикації у хворих на неспецифічний виразковий коліт і хворобу крона (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
122 2643
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ Дніпропетровська державна медична
академія АКАДЕМІЯ МЕдИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут гастроентерології

КРИЛОВА ОЛЕНА Олександрівна

УДК: 616.344-002-031.84:616.348-002.44]-085-092

Обгрунтування лікування синдрому ендогенної інтоксикації у хворих на
неспецифічний виразковий коліт і хворобу крона

14.01.36 – гастроентерологія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті гастроентерології АМН України,

м. Дніпропетровськ

Наковий керівник:

Заслужений діяч науки та техніки України, член-кор. АМНУ, доктор
медичних наук, професор ФІЛІППОВ Юрій Олександрович, Інститут
гастроентерології АМН України, м. Дніпропетровськ, директор

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор СТЕПАНОВ Юрій Миронович, Дніпропетровська
державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри
гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор ЗВЯГІНЦЕВА Тетяна Дмитрівна, Харківська
медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри
гастроентерології

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України,
кафедра госпітальної терапії №2

Захист дисертації відбудеться „10” лютого 2005 р. о 13.00 год. на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської
державної медичної академії МОЗ України та Інституту гастроентерології
АМН України (пр. Правди, 96, м.Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської
державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9,
м.Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий „20” грудня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02,

доктор медичних наук
М.Б.Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на багаторічну історію вивчення
неспецифічного виразкового коліту (НВК) та хвороби Крона (ХК) етіологія
і патогенез їх дотепер залишаються неясними (Г.Адлер, 2001, Е.Белоусова,
2002, В.Передерій, 1998). Ці захворювання уражують переважно осіб
молодого працездатного віку, характеризуються тяжким перебігом і
поширеність їх в останні роки має неухильну тенденцію до зростання.
Через відсутність чітких уявлень про етіологію і патогенез НВК та ХК
лікування їх розроблене недостатньо і часто мало ефективне. Це приводить
до розвитку небезпечних для життя ускладнень, формуванню резистентних
форм захворювань, втрати працездатності та виходу на інвалідність осіб
молодого віку.

Серед ряду патогенетичних факторів НВК і ХК важливу роль надають
імунопатологічним реакціям на фоні генетичної схильності під впливом
екзогенних чинників (Н.Харченко, 2000, Н.Береза, 1999, R.Sartor, 1997).
Відомо, що між показниками імунітету і біохімічних процесів, у тому
числі ліпопероксидації клітинних мембран, є патогенетичний зв’язок
(С.Герасімов, 2000, И.Плутенко, 2000). Разом з тим, тільки поодинокі
дослідження загострюють увагу на цій проблемі при НВК і при ХК
(Н.Береза, 1999).

Зміни імунного статусу, особливо, імунодепресія взаємопов’язані з
ендогенною інтоксикацією (ЕІ) (Н.Макарова и др., 1995, А.Ромоданов и
др., 1991): накопиченням у тканинах і біологічних рідинах організму
кінцевих продуктів обміну речовин, деструкції клітинних і тканинних
структур, руйнування білкових молекул (В.Чаленко и др., 1990,
В.Ваневский и др., 1989). Це приводить до прогресуючих
мікроциркуляторних порушень, гіпоксії тканин і метаболічних розладів,
формуванню вторинного імунодефіциту, поліорганної недостатності
(Е.Сыромятникова и др., 2000, С.Галактионов и др., 1986). Поряд з
порушеннями в системі імунітету до розвитку ендогенної інтоксикації
причетна і кишкова мікрофлора, під впливом якої у просвіті ТК
утворюється ряд токсичних продуктів (В.Бондаренко и др., 1998,
Е.Буданова и др., 1996).

Вивчення метаболічних змін та механізмів взаємодії між ведучими
системами в розвитку хронічного запалення при НВК і при ХК дозволить
уточнити патогенетичні зв’язки і розробити рекомендації з діагностики,
лікування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є
фрагментом науково-дослідних робіт, які виконувались в Інституті
гастроентерології АМН України за замовленням МОЗ України: „Вивчити
ефективність індукторної імунотерапії при хронічних неспецифічних
захворюваннях кишечнику” номер держреєстрації 0198U007935 і „Вивчити
клініко-біохімічні та морфологічні зміни у хворих на хронічні
неспецифічні запальні захворювання кишок в сполученні з гепатобіліарною
патологією” номер держреєстрації 0102U000040.

Мета роботи. Підвищити ефективність лікування хворих на НВК і на ХК на
підставі уточнення механізмів їх розвитку.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:

Виявити особливості гістологічних змін макроскопічно найменш уражених
ділянок слизової оболонки товстої кишки у хворих на НВК і на ХК.

Визначити стан біохімічного компоненту синдрому ендогенної інтоксикації
у хворих на неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона.

Дослідити особливості імунного статусу, рівні прозапальних цитокінів
ІЛ-1(, ІЛ-2 та рецептору до ІЛ-2 і визначити характер інтеграції
основних ланок імунітету між собою та з іншими системами, що підтримують
гомеостаз.

Вивчити зміни мікробіоценозу вмісту товстої кишки у хворих на НВК і на
ХК.

Обґрунтувати лікування хворих на НВК і на ХК.

Об’єкт дослідження – хворі на НВК і на ХК.

Методи дослідження – загальноклінічні, інструментальні (ендоскопічні,
рентгенологічні, сонографічні), морфологічні, біохімічні (визначення
вираженості запалення та ендогенної інтоксикації (ЕІ): за рівнем СМ, Г,
ПДФ, КD, МСМ, за станом ПОЛ – АОЗ), імунологічні (рівень CD3+, CD4+,
CD8+, CD19+, CD25+ визначали за допомогою моноклональних антитіл, рівень
IЛ-1( та ІЛ-2 – імуноферментним методом), мікробіологічні (стан
кишкового мікробіоценозу вивчали бактеріологічним методом).
Застосовували методи статистичного аналізу.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено комплексне
вивчення імунних, біохімічних показників та гістологічних змін,
взаємозв’язків між ними та встановлено наявність синдрому ендогенної
інтоксикації у хворих на НВК і на ХК.

Визначено у хворих на НВК і на ХК високий рівень запальних реакцій,
інтенсифікацію процесів перекисного окислення ліпідів та дисбаланс в
системі антиоксидантного захисту, але для НВК більш характерним є
підвищення рівня катепсину D, малонового діальдегіду, а для ХК –
підвищення вмісту основ Шиффа та каталази.

Вперше визначено дисбаланс в цитокіновій системі у хворих на НВК і на
ХК: значне підвищення рівня прозапальних цитокінів IЛ-1( та IЛ-2 та
зниження рецептору до ІЛ-2. Встановлено, що відмінною ознакою НВК є
наявність перинуклеарних антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл
(ПАНЦА), підвищення рівня Ig A, а ознакою ХК – підвищення рівня IgM.
Виявлено значно вищий рівень ЦІК у хворих на НВК в порівнянні з ХК.

Вперше проведене вивчення гістологічних змін слизової оболонки найменш
уражених ділянок товстої кишки дозволило встановити, що НВК
відрізняється від ХК значною вираженістю запалення, алергії, деструкції
та атрофії слизової оболонки.

Встановлено, що зміни мікробіоценозу вмісту товстої кишки у хворих на
НВК і на ХК односпрямовані і відрізняються більшою вираженістю
дисбіотичних порушень при НВК як за глибиною, так і за спектром.

Встановлено, що використання аутоцитокінів та глутаргіну в комплексному
лікуванні хворих на НВК і ХК підвищує ефективність лікування цих хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Практична цінність роботи
полягає у запропонованих практичним лікарям додатковому критерію
диференційної діагностики НВК та ХК по визначенню ПАНЦА; методі
удосконалення лікування хворих на запальні захворювання кишок, який
викладений у інформаційному листі та патенті на винахід; алгоритмах
діагностики і лікування хворих на НВК і на ХК, викладених в монографії
„Клиническая гастроэнтерология: протоколы диагностики и лечения”.

Практичні рекомендації та висновки роботи можуть бути використані в
практичній діяльності терапевтичних, гастроентерологічних відділень
обласних, районних, міських лікарень, а також у навчальному процесі у
вищих учбових медичних закладах та інститутах удосконалення лікарів.

За матеріалами дисертації отримано патент на винахід „Спосіб лікування
хвороби Крона” та затверджено інформаційний лист „Технологія лікування
хворих на хронічний коліт та хворобу Крона”, які впроваджено в практику
відділення захворювань кишок Інституту гастроентерології АМН України,
гастроентерологічних відділень лікарні N 6, N 11, м. Дніпропетровська,
МСЧ N 6 м.Дніпропетровська, дільничій лікарні станції „Вузлова”, що
підтверджено відповідними актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача.
Дисертантом проведено аналіз наукової і патентної літератури з обраної
проблеми, відбір пацієнтів для дослідження, ендоскопічні дослідження у
всіх досліджених хворих, здійснено статистичну обробку матеріалу,
проаналізовані результати імунологічних, біохімічних, рентгенологічних,
морфологічних досліджень, проведено аналіз ефективності лікування,
теоретичне узагальнення отриманих результатів роботи, їх практичне
застосування, сформульовані висновки, оформлена дисертація.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень та основні
положення роботи висвітленні в доповідях на ІІ Українському конгресі
гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2000), науково-практичній
конференції, присвяченій 80-річчю Харківської МАПО (Харків, 2001),
науково-практичній конференції молодих вчених (Дніпропетровськ, 2003),
Фальк симпозиумі № 134 (Берлін, 2003), І з’їзді колопроктологів України
(Київ, 2003), науково-практичній конференції „Сучасні аспекти
гастроентерології та лікувально-оздоровчого харчування”
(Дніпропетровськ, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 19 наукових робіт: 7
наукових статей у фахових журналах та фахових збірниках з проблем
гастроентерології, визначених ВАК України, 1 патент на винахід, 1
монографія (у співав.), 10 – у матеріалах та тезах конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, 4
розділів, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків,
практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Викладена на 173
сторінках машинописного тексту, ілюстрована 48 таблицями, 21 рисунком.
Список посилань містить 262 джерел, з них 162 – кирилицею, 100 –
латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Проведено комплексне дослідження 145
хворих на НВК і 32 – на ХК, серед них було 72 (40,7%) чоловіків та 105
(59,3%) жінок віком від 16 до 75 років, 88,3% на НВК і 96,9% хворих на
ХК були працездатного віку від 21 до 60 років. Всі хворі були з
хронічним рецидивуючим перебігом захворювання, при НВК перебіг середньої
тяжкості був у 98 хворих, тяжкий – у 47, при ХК – у 23 і 9 хворих,
відповідно. Контрольна група – 30 практично здорових осіб (донорів).

Всім хворим проводили загальноприйняте клініко-лабораторне дослідження –
загальні аналізи крові та сечі, біохімічний аналіз крові з визначенням
АСТ, АЛТ, білірубіну та його фракцій, кількості білка та його фракцій,
інструментальні дослідження – УЗД органів черевної порожнини,
рентгенологічні дослідження органів шлунково-кишкового тракту,
ендоскопічне дослідження ТК з біопсією СО та подальшим морфологічним
дослідженням біоптату.

Клітинні показники імунітету вивчали у цитотоксичному тесті з
застосуванням моноклональних антитіл класів СD3+, СD4+, СD8+., СD19+,
СD16+. Визначали рівень рецепторів до ІЛ-2 (СD25+), рецептори апоптозу
(СD95+) та HLA-DR. У сироватці крові визначали рівні Іg А, М, G методом
радіальної імунодифузії (G.Mancini, 1965), рівень циркулюючих у крові
імунних комплексів (ЦІК) методом зсідання поліетиленгліколем (П.Стручков
и др., 1985), продукцію

ІЛ-1? та ІЛ-2 імуноферментним методом з тест-системами фірми
“Протеиновый контур” (Санкт-Петербург, Росія).

Оцінювали вираженість ЕІ по вмісту молекул середньої маси (МСМ) у
сироватці крові (В.Николайчик и др., 1991), вмісту серомукоїдів (СМ)
(В.Лифшиц и др., 2000), продуктів розщеплення фібриногену (ПРФ)
(В.Балуда и др., 1980), концентрації гістаміну (Г) (С.Мещерякова и др.,
1974), активності катепсину D (КD) (Ф.Комаров и др., 1976). Стан ПОЛ
аналізували за наявністю проміжних, первинних і кінцевих продуктів:
дієнових та оксадієнових кон’югатів (ДК, ОДК), малонового діальдегіду
(МДА), ізольованих подвійних зв’язків (ІПЗ), основ Шиффа (ОШ)
(Л.Овсяннікова з співавт., 1999, В.Гаврилов и др., 1989, И.Волчегорский
и др., 1989, М.Аношина и др., 2000). Стан антиоксидантного захисту (АОЗ)
вивчали за активністю церулоплазміну (ЦП), супероксиддисмутази (СОД) і
каталази (К) (В.Камышников, 2000, Т.Сирота, 1999). Визначали загальну
антиоксидантну активність (АОА) плазми крові, перекисну резистентність
еритроцитів (ПРЕ) (Е.Спектор и др., 1984).

Статистична обробка результатів досліджень здійснювалась за допомогою
стандартних пакетів прикладних програм Stadia 6.0, Statisticа for
Windows 6.0 з застосуванням кореляційного і факторного аналізу
(В.Сергиенко и др., 2001).

Результати дослідження та їх обговорення. Серед обстежених хворих на НВК
хворіли практично однаково часто чоловіки (42,1%) і жінки (57,9%), а
частота ХК серед жінок була майже в 2 рази вищою (65,6%), ніж серед
чоловіків (34,4%), що співпадає з літературними даними (Т.Кравченко,
2000).

У всіх хворих клінічна картина була характерною для досліджуваної
нозології. Розходження визначалися в локалізації й інтенсивності болю,
частоті випорожнень, наявності видимої крові в калі, позакишкових
проявах. При НВК переважало дистальне ураження товстої кишки (ТК) –
55,1%, при ХК – ураження термінального відділу тонкої кишки – 81,2%.

При порівняльному аналізі результатів морфологічних досліджень виявлені
особливості гістоструктури макроскопічно найменш ушкоджених ділянок
слизової оболонки (СО) ТК, стан якої залежав від форми нозології. У всіх
обстежених пацієнтів виявлена морфологічна картина хронічного
неспецифічного запалення, атрофічна спрямованість змін була найбільш
характерною для хворих на НВК. При цьому визначалась посилена
десквамація поверхневого епітелію, ослаблення його бар’єрної функції,
посилена втрата клітин поверхневого епітелію, атрофічні зміни в криптах.
На відміну від НВК, при ХК структура поверхневого епітелію СО ТК
зберігала свою цілісність, а атрофічні перебудови в залозистому апараті
були в 5 разів рідше. У хворих на НВК в клітинному інфільтраті переважав
імунний компонент запалення. Алергічний компонент запалення, для ХК був
менш характерним.

Аналіз біохімічних показників дозволив встановити у всіх хворих
наявність синдрому ЕІ, про що свідчить вираженість змін показників
системної запальної відповіді та їх кореляція з головними клінічними,
макро- і мікроскопічними проявами захворювань. Виявлено інтенсивність
запальних реакцій (рівень СМ підвищений у 85,1% хворих на НВК і у 81,3%
пацієнтів з ХК, p0,05).

Основними характерними порушеннями імунної системи були глибока
Т-лімфопенія на фоні зниження кількості лейкоцитів, тобто ознаки
імунодефіциту, найчастіше 3 ступеня, які визначались більше ніж у
половини обстежених пацієнтів (у 58,0% – при НВК і 53,1% – при ХК),
причому ці зміни корелювали з тяжкістю перебігу захворювання (r=0,76,
pTH– I h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ 0 2 † ¶ ? ? 1/4 3/4 A A ? & h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ h¬ Проведена терапія сприяла зменшенню вираженості ендоскопічних ознак виразкового коліту у всіх хворих (при рецидивуванні в 44,1% випадках), зменшенню щільності запальної інфільтрації власної пластинки (при рецидивуванні – 58,8%), рівня активності і ступеня вираженості алергійного компоненту запалення, причому, послаблення запальної інфільтрації через 3-6 місяців після лікування було більш відчутним, ніж безпосередньо після завершення лікувального курсу. Після лікування у 12 хворих на НВК (8,3%) та у 4 хворих на ХК (12,5%) відзначено нормалізацію всіх вивчених показників імунного статусу. У хворих на НВК суттєво збільшився кількісний вміст як Т-клітин, так і хелперної їх субпопуляції (р0,05).

У хворих на ХК суттєво збільшився як кількісний вміст Т-клітин, так і
хелперної їх субпопуляції (р0,05). При рецидивуванні хвороби інтенсивність
запалення була нижчою, ніж у вихідному стані. Хвороба Крона більш
резистентна до лікування і ці хворі потребують більш тривалого часу для
реконвалесценції гострого запального процесу. Проте, при рецидивуванні
захворювань вираженість синдрому ендогенної інтоксикації була менш
значною, ніж до застосування лікувального комплексу, що, ймовірно,
пов’язано з активацією захисних механізмів організму. Лікування у хворих
на НВК позитивно впливало на антиоксидантний захист, що проявлялось в
нормалізації та тенденції до неї активності ферментативних компонентів
антиоксидантної системи. Можливо це опосередковано впливало на процеси
неспецифічного імунного захисту та утилізації первинних продуктів ПОЛ. У
хворих на ХК активність антиоксидантної системи також підвищується, але
позитивна динаміка менш виражена, ніж при НВК.

Після комплексного лікування кількість хворих з еубіозом збільшилась при
НВК на 21,4%, при ХК – на 21,9%. Зменшився відсоток хворих з
дисбактеріозом IІ та IIІ ступеня (при НВК – на 22,1% і 19,3%, при ХК –
на 22,1% і 19,3%, відповідно) за рахунок переходу в більш легкий ступінь
дисбіозу і повного відновлення нормалізації стану мікробної флори вмісту
ТК.

Таким чином, застосування запропонованого терапевтичного комплексу
сприяло відновленню регуляторної функції імунної системи у більшості
хворих, в результаті чого став можливим адекватний імунологічний нагляд
за запальними реакціями, при цьому зменшилась інтенсивність запальних
реакцій і вираженість ендогенної інтоксикації, покращився стан
мікробіоценозу вмісту ТК.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне обґрунтування і вирішення
науково-практичного завдання, які полягають в уточнені характеру
імунологічних та метаболічних порушень при НВК і ХК, визначені ролі
ендогенної інтоксикації в їх розвитку та рецидивуванні, удосконаленні
лікування хворих.

1. Для НВК в слизовій оболонці макроскопічно найменш уражених ділянок
товстої кишки характерна різко виражена поліморфноклітинна інфільтрація,
різко виражений алергічний компонент, зменшення числа келихоподібних
клітин, крипт-абсцеси, посилена десквамація епітелію та атрофія. Для ХК
поліморфноклітинна інфільтрація та алергічний компонент менш характерні,
структура поверхневого епітелію слизової оболонки зберігає свою
цілісність, а атрофічні перебудови в залозистому апараті були в 5 разів
рідше.

2. Хворим на НВК і на ХК властивий високий рівень запальних реакцій
(підвищення рівня сіркомукоїдів, продуктів деградації фібриногену,
гістаміну, МСМ). Відмінною ознакою НВК є підвищення рівня катепсину D
(p

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020