Міністерство охорони здоров’я України
Харківський державний медичний університет
КОСТЯ ЮРІЙ ПРОХОРОВИЧ
УДК 616 – 089: 616 – 009. 17: 591. 147. 8
Хірургічне лікування хворих на міастенію: удосконалення та оцінка
ефективності
14.01.03 – хірургія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового
ступеня кандидата медичних наук
Харків – 2004Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Інституті загальної та невідкладної хірургії АМН
України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Бойко Валерій Володимирович,
Інститут загальної та невідкладної хірургії АМН України, директор;
Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри
госпітальної хірургії
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, профессор
Береснєв Олександр Васильович,
Харківський державний медичний університет, професор кафедри загальної
хірургії №1
доктор медичних наук, профессор
Флорікян Аршавір Карапетович,
Харківська медична академія післядипломної освіти, професор кафедри
торакоабдомінальної хірургії
Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України, кафедра факультетської хірургії та хірургії інтернів.
Захист відбудеться “27” січня 2004 р. о 1330 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.02 при Харківському державному
медичному університеті (61022, Харків, проспект Леніна,4,
тел.707-73-27).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного
медичного університету (61022, Харків, проспект Леніна,4).
Автореферат розісланий “25” грудня 2004 року
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук
Ягнюк А.І.
Загальна характеристика роботи.
Актуальність проблеми. Не зважаючи на сучасні досягнення в галузі
торакальної хірургії, застосування нових антихолінестеразних препаратів,
сучасної гормонотерапії та інших засобів імунодепресії, лікування
хворих на міастенію залишається важливою проблемою клінічної медицини
(Гехт Б.М. 1986, 2002; Андреева И.И. 1991, 2000; Евсеев В.А. 1980; Бойко
В.В., Криворучко І.А., Клімова О.М 2000-2003). На сучасному етапі
тимектомія, як спосіб хірургічного лікування хворих на міастенію,
безсумнівно, є базовим способом лікування. Однак, ранні та віддалені
результати після тимектомії свідчать про відносну стабілізацію
міастенічного статусу лише в 60,0-65,0% оперованих (Бойко В.В., 2003),
тоді як відсутність клінічного ефекту після тимектомії реєструється у
(20,0-25,2)% хворих, а посилення міастенічної симптоматики та погіршення
загального статусу відмічається в 7,0-10,0% хворих (Андреева И.И. 1991;
Vincent A., 1988; Гехт М.Б. 1998; Ostlie N. 2001).
Слід зазначити, що клінічний перебіг міастенії досить часто
характеризується не лише прогредієнтним, але й прогресуючим клінічним
перебігом, ускладнюючись розвитком міастенічних та холінергічних
кризових станів, що в свою чергу призводить до летальних наслідків (Гехт
Б.М. 1998; Ветшев П.С. 2001; Ланцова В.Б. 1997,). У літературі останніх
років, присвяченій проблемам торакальної хірургії значна увага
приділяється покращенню соціальної та психологічної адаптації та вцілому
якості життя хворих на міастенію ( Гехт М.Б. 2001; Сепп Е.К. 2003).
Серед новітніх підходів у розробці патогенетичної терапії міастенії
запропоновано нову хірургічну технологію, яка базується на застосуванні
імплантації плодового тимуса людини, як альтернативу нефункціонуючому,
або видаленому тимуса (Сепп Е.К., Ланцова В.Б. 2002; Бойко В.В.,
Криворучко І.А., Клімова О.М 2003).
Хірургічне лікування хворих на міастенію є базовим методом, який
удосконалюється за рахунок розвитку гетерогенної клітинної імплантації,
що потребує поглибленого клінічного дослідження з метою оптимізації
хірургічного лікування та оцінки його ефективності. Актуальність
дослідження базується на тому, що доповнення хірургічного лікування
(тимектомії) гетерогенною клітинною імплантацією (плодовий тимус)
дозволить не тільки знешкодити аутоімунний вплив пошкодженого тимуса,
але й забез-печити пускові механізми функціональної компенсації
відсутнього тимуса, за рахунок чого призупинити розвиток патогенетичних
механізмів міастенії та зменшити тяжкість перебігу.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом комплексної НДР Інституту загальної та невідкладної
хірургії АМН України ВН 01.99 “Органна та поліорганна недостатність, як
основна причина несприятливих наслідків при тяжкій політравмі та інших
механічних ушкодженнях“ (№ держреєстрації 0100U003484), НДР ВН.3.2002
“Обгрунтування індивідуального застосування імунотропних препаратів, у
тому числі – клітинних та тканинних біотрансплантатів у невідкладних
хірургічних хворих“ (№ держ-реєстрації 0102U003238) та наукового
договору з Інститутом кріобіології та кріомедицини НАН України “Про
сумісну роботу клініко-експериментального обгрунтування доцільності
застосування кріоконсервованих препаратів у комплексному лікуванні
гнійно-септичних ускладнень у хірургічних хворих”.
Мета та задачі дослідження. Метою роботи є поліпшення результатів
хірургічного лікування хворих на міастенію шляхом розробки комплексних
методів лікування. Визначення показань та критеріїв для хірургічного
лікування хворих на міастенію, оцінки компенсації міастенічного процесу.
Для досягнення поставленої мети дослідження вирішувались такі задачі:
1. Науково обгрунтувати концептуальну програму комплексного
дослідження особливостей клініко-патогенетичних взаємозв’язків
міастенічного процесу у хворих з різною тяжкістю перебігу захворювання.
2. Вивчити клініко-етіологічні фактори, які визначають своєчасність
та комплексність хірургічного лікування хворих на міастенію.
3. Провести порівняльне дослідження рівня основного обміну,
імунологічного стану, стану респіраторної функції, біохімічних
показників нейротрансміттерних процесів з подальшим
клініко-синдромологічним аналізом тяжкості перебігу міастенії, як
передумови оптимізації хірургічного лікування шляхом тимектомії та
імплантації фрагмента плодового тимусу.
4. Вивчити клініко-патогенетичні взаємозв’язки при різній тяжкості
перебігу та особливості органометрично-ультраструктурної організації
вилочкової залози у хворих на міастенію для обгрунтування критеріїв
оцінки тяжкості перебігу та показань до тимектомії.
5. Визначити систему показників для оцінки рівня компенсації
міастенічного процесу, як прояву ефективності хірургічного методу в
системі комплексного лікування хворих на міастенію.
Об’єкт дослідження. Генералізована форма міастенії.
Предмет дослідження. Діагностична і лікувальна тактика у хворих на
міастенію.
Методи дослідження. Розв’язання поставлених задач проводилось за
допомогою загальноклінічних, біохімічних, електрофізіологічних,
функціональних, загальноімуно-логічних, ультраструктурно-морфометричних,
ультразвукових досліджень, комп’ютер-ної томографії та
пневмомедіастенографії переднього середостіння .
Наукова новизна отриманих результатів. Робота є комплексним
дослідженням, у якому виявлені нові патогенетичні закономірності
перебігу міастенії. Запропоновані способи профілактики міастенічних
кризів (“Спосіб профілактики міастенічного кризу”; деклараційний патент
на винахід № 58284 А). Реалізовано комплексний підхід до вивчення
тяжкості міастенії, як передумови для ефективного застосування
хірургічного методу з поглибленим дослідженям клініко-функціонального
стану хворих до тимектомії, у віддалені терміни після тимектомії й після
виконання імплантації плодового тимусу (“Спосіб оцінки тяжкості перебігу
міастенії”; деклараційний патент на винахід № 69155 А).
Проведено систематизоване вивчення клінічної феноменології тяжкості
міастенії з визначенням абсолютних та відносних показань до виконання
тимектомії на базі багатофакторної клініко-синдромологічної оцінки з
урахуванням специфічних та загальнопатологічних критеріїв. За даними
ретроспективно-проспективного аналізу досліджено госпіталізовану
захворюваність та фактори, які впливають на хірургічну активність серед
хворих на міастенію. На основі системного аналізу виявлено кількісні
взаємовідносини ультраструктурно- органометричних показників тимуса
залежно від тяжкості міастенії. Поглиблене вивчення функції
респіраторної системи хворих з різною тяжкістю перебігу міастенії у до-
та післяопераційному періодах дозволило вивчити ефективність тимектомії
(TE) та імплантації плододового тимуса (ІПТ).
З позицій аналізу інтегральних показників рівня основного обміну
досліджена клінічна феноменологія тяжкості міастенії, яка пояснюється
компенсаторними енерготратами; обгрунтовано систему оцінки клініко
-функціональної компенсації міастенії під впливом хірургічного лікування
та при комплексному підході.
Практична значимість отриманих результатів.
Удосконалена система спеціалізованої хірургічної допомоги хворим на
міастенію, попередження летальності та забезпечення патогенетичного
лікування з обгрунтуванням двохетапної технології: на першому етапі –
виконання тимектомії, на другому – виконання імплантації плодового
тимуса, як засобу замісної корекції.
Для клінічної стандартизації оцінки тяжкості впроваджено спеціальну
технологію оцінки тяжкості перебігу міастенії, як інтегрального
клініко-функціонального показника патогенетичної ефективності
хірургічного втручання в системі комплексного лікування.
Доведено, що виконання тимектомії з наступною імплантацією плодового
тимуса повинно враховувати клінічний гістерезис компенсації та варіанти
імунологічного стану, що потребує індивідуалізованого підходу при виборі
хірургічної тактики.
При виконанні тимектомії та імплантації плодового тимуса слід
використовувати обгрунтований комплекс показників функціонального стану
респіраторної системи, які визначають рівень функціональної компенсації
дихальних порушень та враховують різну інтенсивність основного обміну
(ОО) і енерготрати, які серед хворих з легким перебігом достовірно вище
референтного значення та знижені при тяжкому перебігові міастенії. Для
визначення ефективності хірургічного лікування обґрунтована
класифікація варіантів клініко-функціональної компенсації
у хворих на міастенію, яка враховує повноту та стабільність відновлення
функціональних порушень у віддаленому післяопераційному періоді
(повна, часткова стабільна, часткова нестабільна). З
урахуванням компенсаторних ефектів, які формуються при послідовному
виконанні ТЕ і ІПТ, запропонована клінічна схема оцінки ефективності
хірургічного лікування міастенії.
Результати дослідження впроваджені в роботу хірургічних відділень
Харківської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги, у хірургічній
клініці Інституту медичної радіології АМН України, а деякі положення
дослідження використовуються в навчальному процесі на кафедрі
госпітальної хірургії Харківського державного медичного університету. За
результатами дослідження підготовлено два нововведення.
Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно визначені мета й
задачі, обгрунтовано методи дослідження. Здобувач виконав аналіз
фактичного матеріалу і його статистичну обробку. Здобувачеві належать
ідеї та розробки щодо комплексності оцінки стану хворих на міастенію та
застосування плодового тимуса. Безпосередньо здобувачем або за його
безпосередньою участю виконано 75% обсягу хірургічних втручань: 108
тимектомій та 17 імплантацій плодового тимуса (ІПТ) людини.
Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційної
роботи оприлюднені на засіданнях Харківського наукового медичного
товариства (1999, 2002, 2003), науково-практичній конференції хірургів
України “Актуальні питання невідкладної хірургічної допомоги населенню
України” (Харків, 2002), Міжнародному конгресі з питань управління
медичною допомогою населенню (Харків, 2004).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових праць, з них 6
– у журналах, які входять до переліку ВАК України (3 – без співавторів);
3 деклараційні патенти України на винаходи, два нововведення, які
включені до Інформаційного бюлетеня АМН України.
Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 201 сторінці
машинопису, складається з вступу, огляду літератури та трьох розділів, у
яких викладено результати власних досліджень, висновків, практичних
пропозицій, та додатків (містять зразки первинних документів, таблиці з
узагальненям допоміжних статистичних даних та інші матеріали
дослідження). Текст ілюстрований 29 таблицями, 23 рисунками, 10
мікрофотографіями, що складає 37 сторінок. Список літератури включає 172
посилань (130 – вітчизняних та 42- іноземних джерел).
Основний зміст роботи.
Матеріали та методи дослідження. У відповідності до основної мети та для
виконання задач дослідження нами опрацьовано програму комплексного
клінічного та інструментально-лабораторного дослідження хворих на
міастенію в доопераційному періоді та в різні терміни після проведення
ТЕ та ІПТ. Дослідження виконано на трьох рівнях складності:
перший – клініко-технологічний аналіз хірургічної тактики та
виконання ТЕ;
другий – багатофакторний аналіз результатів імунологічного,
ультраструктурного, електроміо-графічного обстеження в контексті
обгрунтування хірургічної тактики та оцінки ефективності ТЕ та у її
поєднанні з ІПТ;
третій – дослідження рівня компенсації міастенічного стану в
різні періоди хірургічного лікування.
Для проведення аналізу хірургічної тактики нами застосовано метод
безпосеред-
нього клінічного нагляду 185 хворих на міастенію, які знаходилися на
стаціонарному лікуванні в профільному відділенні ІЗНХ АМН України за
період 1994 – 2003 р.р., у т. ч. – 17 хворих на міастенію, яким було
виконано ІПТ. Розподіл хворих за віком та тяжкістю перебігу міастенії з
урахуванням статі представлено в таб. №1.
Таблиця 1
Розподіл хворих на міастенію за віком, статтю, тяжкістю перебігу
міастенії
Тяжкість перебігу міастенії Хворі на міастенію уцілому
легкий середньої тяжкості тяжкий
особи чоловічої статі до 20 років – 8 6 14
20-29 років 2 6 5 13
30-39 років 3 5 – 8
40-49 років 4 1 – 5
50-59 років 2 4 1 7
60 років і старші – 1 3 4
Всього чловіків 11 24 15 50
особи жіночої статі До 20 років 3 18 10 31
20-29 років 10 24 8 42
30-39 років 3 18 3 24
40-49 років 6 11 4 21
50-59 років 4 2 3 9
60 років і старші – 4 4 8
Всього жінок 26 77 32 135
Серед хворих зазначених груп суттєвої різниці в розподілі за ознакою
віку та статі не виявлено. Із 150 хворих на міастенію розподіл за статтю
такий: 50 осіб чоловічої 27,0±3,1% та 135 осіб 73,0±3,1% жіночої статі.
Середній вік обстежених складає 39,5±3,9 років; серед осіб чоловічої
статі 38,0±4,0 років; жіночої 41,0±3,4 років.
Діагноз міастенії встановлювався на підставі загально клінічних методів
дослідження та типових клінічних ознак захворювання. Проведення
електроміографії (ЕМГ) застосовано для функціональної діагностики стану
неврово-мязової передачі імпульсу (електроміограф Schwarzer MYOS plus),
що в переважній більшості випадків дозволило уточнити та верифікувати
діагноз. Комп’ютерна томографія (КТ) органів переднього середостіня
виконувалась на КТ Select SP (Marconi).Ультразвукові дослідження (УЗД)
виконано на апараті Sonolyne Y- 50. Імунологічне дослідження
базувалося на визначенні Е-РУК загальних та Е-РУК активних, кількості
Т-(CD-3+) і В-(CD-22+) лімфоцитів, вмісту імуноглобулінів та
циркулюючих імунних комплексів (ЦІК). Аналіз стану клітинного імунітету
хворих на міастенію проводили за допомогою оцінки рівня вмісту CD-3+ і
CD-22+ лімфоцитів, визначення яких виконували за уніфікованою методикою.
Характеристика гуморального імунитету проведена шляхом аналізу вмісту
IgА, IgМ, IgЕ сироватки крові за стандартним методом, основаним на
здатності імуноглобуліну радіально дифундувати в агаровий гель при
утворенні з антигенною сироваткою ланки преципітації. Рівень
сенсибілізації антитіл хворих на міастенію вивчався за допомогою ЦІК
методом преципітації з поліетиленгліколем при наступній
спектрофотометрії та виміру рівня ЦІК в одиницях оптичної щільності.
Клінічна морфометрія видалених вилочкових залоз проведена за
методикою Автандилова Г.Г., 1990 р. Контрастування гістологічних
препаратів проводили цитратом свинця та досліджували зрізи під
електронним мікроскопом ЭМВ-100БР в умовах прискореної напруги до75 кв.
При клініко-статистичному аналізові результатів дослідження, а також для
розробки алгоритмів використовувалися ліцензовані програмні продукты
(”STATISTICA”, “Excel” з додатковим набором програм ) на ПЕОМ “Pentium
III”, що дозволило забезпечити необхідну стандартизацію процесу клініко
– статистичного та інформаційного аналізу.
Результати дослідження. Вивчення факторів, які впливають на хірургічну
активність серед хворих на міастенію, свідчать, що при легкому
перебігові хірургічна активність становить – 40,0%, при середній
тяжкості перебігу – 77,3%, при тяжкому – 93,7%, складаючи вцілому –
77,1%, що дозволяє зробити висновок про вищу хірургічну активність серед
хворих з тяжким перебігом та, водночас, обгрунтовує необхідність
виконання ТЕ у хворих з легким перебігом захворювання.
Опрацьована система клініко-технологічного контролю перебігу
післяопераційного періоду, що базується на модифікованій нами
класифікації, яка доповнена кризовими станами, що виникають у
післяопераційному періоді з їхнім розподілом на міастенічні,
холінергічні та змішаного походження. Частота ускладнень операційного
періоду становить 8,3±2,7% за рахунок випадків пошкодження плеври на
тлі топографічних особливостей вилочкової залози (атипове розташування
ВЗ) та пошкодження перикарду.
З огляду на патогенез міастенії, значно більш важливим є розвиток, як у
ранньому, так і у віддаленому періодах, функціональних порушень органів
та систем, зокрема дихальної. Формування в ранньому післяопераційному
періоді життєво-значимих порушень дихальної функції зареєстровано у
8,3±2,7%, післяопераційна летальність складає 1,9±1,3% за рахунок
функціональних порушень дихальної системи, як кінцевого прояву
міастенічного кризу. Розвиток кризових станів серед прооперованих нами
108 хворих мало місце серед 44,4±4,8% хворих. У структурі цих кризів на
першому місці за частотою – міастенічні, наявність яких діагностовано у
37,0±4,6% хворих.
Досліджено органометрично-ультраструктурні особливості ВЗ у хворих на
міастенію. Органометрична характеристика вилочкової залози за
даними різних методів свідчать, що і КТ,
і УЗД, і пряма морфометрія демонструють закономірність достовірного
(рb
d
?
I
???o
.`
d
?
E
I
O
@?
&
h.Z?@?oy@міастенічного процесу, клінічна картина перебігу міастенії в
дохірургічному періоді ТЕ відображається значною кількістю енерго -
обмінних, метаболічних та інших порушень, які носять різноспрямований
характер.
У системі клініко-функціональних показників досліджено
клініко-імунологічний профіль хворих на міастенію. З’ясовано, що він
визначається тяжкістю і є гетерогенним, зокрема: при виконанні
тимектомії у хворих на міастенію з легким перебігом в узагальненому
вигляді вказані зміни можна трактувати як формування імунологічного
профілю у віддаленому періоді після ТЕ з характерною клітинною та
імуно-токсичною перебудовою; при виконанні ТЕ у хворих на міастенію з
середньоютяжкістю перебігу міастенії– формується функціональна
напру-женість клітинних та гуморальних механізмів у віддаленому періоді;
у віддаленому періоді після ТЕ у хворих з тяжким перебігом міастенії має
місце виснаженість клітинних та гуморальних механізмів.
Усе вищенаведене свідчить на користь гетерогенності імунологічного стану
хворих на міастенію у віддаленому періоді після тимектомії та
обгрунтовує необхідність його індивідуалізованої корекції, особливо
серед хворих з середньо-тяжким перебігом. Дослідження ефективності ТЕ
стосовно формування показників дихального об’єму у віддаленому
післяопераційному періоді серед хворих на міастенію з різною тяжкістю її
перебігу показало, що лише серед хворих з легким перебігом досягнуто
достовірної динаміки (до ТЕ – 98,9±2,02%; після ТЕ – 92,0±1,8%), тоді як
серед хворих з середньо-тяжким перебігом міастенії достовірних зрушень
не зареєстровано.
Інтегральним пооясненням ефекту ТЕ у віддаленому періоді можна вважати
достовірне підвищення показників основного обміну хворих у віддаленому
періоді, як механізму функціональної компенсації порушень
нейротрансміттерних процесів. Так, вцілому серед усіх прооперованих
рівень основного обміну (р
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
