.

Вплив антитромботичної терапії на експресію цитокінів у хворих на гострий коронарний синдром (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
128 2955
Скачать документ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЛИТВИН ОЛЕНА ІВАНІВНА

УДК
616-005.8+616.12-009.72]-085.273.5-036.8-07

Вплив антитромботичної терапії на експресію цитокінів у хворих на
гострий коронарний синдром

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків, 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті терапії Академії медичних наук України,
м.Харків

Науковій керівник – доктор медичних наук, академік АМН, НАН України,
професор Мала Любов Трохимівна

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Власенко Михайло Антонович, Харківська
медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідуючий кафедри
терапії та нефрології;

доктор медичних наук, професор, Ніколенко Євген Якович, Державне
підприємство “Харківський науково-дослідний інститут гігієни праці та
професійних захворювань”, директор.

Провідна установа – Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска
АМН України, відділ реанімації та інтенсивної
терапії, м. Київ

Захист відбудеться “_10_” _вересня 2004_р. о _10_ годині на засіданні
Спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04. при Харківському державному
медичному університеті (61022, м. Харків, просп. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного
медичного університету (61022, м. Харків, просп. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “__3__” серпня_ 2004 р.

Вченій секретар

спеціалізованої вченої ради,

доцент
Л. І. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Соціальна значимість загострення перебігу ішемічної
хвороби серця – гострого коронарного синдрому (ГКС) – обумовлена його
значною поширеністю, наявністю важких ускладнень, частою інвалідізацією
та летальністю серед осіб не тільки похилого, але й молодого віку
(Коваленко В.М., 2003). Недостатнє знання причин і механізмів розвитку
ГКС, як і труднощі, які мають місце в проведенні антитромботичної
терапії – одного з головних видів патогенетичного лікування даного
захворювання, обумовлюють необхідність подальшої наукової розробки цієї
проблеми.

Розвиток ГКС може бути викликаний посиленням запальних процесів в
атеросклеротичній бляшці, розташованій в інфаркт-обумовлюючій артерії
(Лутай М.І., 2001, Willerson J. T., 2002). Відкриття в останні роки
медіаторів запалення – цитокінів потребує оцінки ролі цих речовин у
процесах місцевої та загальної нейрогуморальної регуляції (Rоss R.,
1999, Hezard N., 2000). На теперішній час не до кінця зрозуміла їх
участь в координації молекулярних і клітинних реакцій, які ініціюються
ішемією та підвищеним тромботичним потенціалом, притаманних ГКС (Platzky
J., 2001, Чазов Е.И., 2001).

Цитокіни є низькомолекулярні пептиди, які секретуються макрофагами та
Т-лімфоцитами (Хаїтов Р.М., 2000). Їх фізіологічна роль полягає в
здійсненні взаємодії між клітинами імунної системи, ендотелієм судин,
міоцитами, тромбоцитами та факторами згортання крові (Arbustini E., et
al., 1999). Такі цитокіни, як фактор некрозу пухлин ( (ФНП(),
інтерлейкіни – 1(, – 4, – 6 (ІЛ-1(, ІЛ-4, ІЛ-6), мають не тільки
паракринну, але й ендокринну активність (Dinarello C.A., 1996, Lee Y.W.,
2001). Збільшення їх вмісту в периферичній крові було знайдено у хворих
на ішемічну хворобу серця, ГКС (Frangogiannis N.G., et al., 2002,
Frenette P.S., 1996), хронічну серцеву недостатність (Deliargyris E. N.,
2000), гострі та хронічні інфекційні захворювання, злоякісні пухлини
(Xia D., et al., 1997). Однак, кожному з перерахованих захворювань
притаманні специфічний рівень експресії цитокінів та велика мінливість,
яка в значній мірі залежить від перебігу основного захворювання (Das U.
N., 2000, Choussat R.,et al., 2001, Мазуров В.І., 1999). Встановлена
здатність ІЛ-6 стимулювати секрецію С-реактивного протеїну (СРП) (Xing
Z., et al., 1998). Основною функцією СРП, компоненту вродженого
імунітету, є можливість зв(язувати фосфохолін. Останній складає мембрани
клітин, що ушкоджені патогенними процесами (Hoffmeister H.M., 2000).
Зв(язаний зі своїм лігандом – фосфохоліном, СРП активує систему
комплементу, що призводить до опсонізації ушкоджених клітин, хемотаксису
клітин імунної системи, ексудації плазмових протеїнів у зону запалення
(Blankenberg S., 2000).

В основі патогенезу ГКС лежить тромбоз вінцевої артерії, який призводить
до ішемії та некрозу міокарда (Пархоменко А.М., 2002). Підвищений рівень
деяких факторів коагуляції у хворих на ГКС є поганою прогностичною
ознакою для цих пацієнтів. Таким фактором коагуляції є фактор Вілебранда
(ФВ) (Montalescot G., et al., 1998). ФВ, що бере участь в згортанні
крові у складі антигемофільного глобуліну А, виробляється судинним
ендотелієм і також ж є маркером ендотеліального пошкодження (Savage B.,
et al., 1996). Підвищення вмісту ФВ у хворих на ГКС є поганою
прогностичною ознакою для 30-денного прогнозу таких пацієнтів (Zareba
W., 2001). Інший важливий прогностичний маркер, що належить до
згортуючої системи крові, – фібриноген (ФГ) (Toss H., et al., 1997).
Фізіологічна роль ФГ полягає в утворенні фібрину, що є останнім кроком у
каскаді згортання крові (Odren J., 2000). Підвищений рівень ФГ також
відносять до негативних прогностичних ознак у хворих на ішемічну хворобу
серця. Розгортання коагуляційних процесів може відбуватися на
активованих центрах, у ролі яких виступають молекули ICAM-1 мембрани
міоцитів та ендотелію судин. Експресію цих молекул стимулюють цитокіни –
ФНП?, ІЛ-1? (Hezard N., 2000). Таким чином здійснюється координація
коагуляційних та запальних процесів, що відбуваються під час ГКС на
молекулярному та клітинному рівнях.

Досліджена різниця у патогенетичних механізмах різних клінічних форм ГКС
(К.М.Амосова, 2001). Для ГКС без підйому сегмента ST притаманні більша
частота залишку коронаротромбоза протягом 1 доби захворювання,
нестабільність коронарного кровотоку, зберігання ішемії у відносно пізні
терміни, що призводить до підвищеного ризику рецидування хвороби.

Деякі антитромботичні препарати – нефракційонований гепарин (НФГ),
низькомолекулярні гепарини зв’язуються з рецепторами макрофагів МАС-1,
ендотелію та міоцитів ICAM-1 (Peter K., 1999, Sakai H., 2000). Цей
зв’язок запобігає активації названих клітин, приєднанню макрофагів та
лейкоцитів до ендотелію ти міоцитів, секреції ними цитокінів і розвитку
запального процесу загалом. Є повідомлення про зниження секреції
цитокінів у хворих на ГКС з підйомом сегменту ST після проведення їм
тромболітичної терапії з вживанням стрептокінази та тканинного
активатора плазміногена (Kruse-Elliott K.T., 1999, Halawa B., 1999). На
цій підставі була сформована гіпотеза про те, що антитромботичні
препарати, окрім антикоагулянтного, мають ще й протизапальний ефект,
який, в свою чергу, позитивно впливає на результати лікування хворих на
ГКС. Таким чином, вивчення впливу антитромботичної терапії на секрецію
цитокінів при ГКС має велике значення для поліпшення розуміння
патогенезу захворювання, оптимізації його діагностики та лікування
хворих.

Зв(язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації
є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи відділу гострого
інфаркту міокарда Інституту терапії АМН України “Патогенетичне значення
активації маркерів імунного запалення в розвитку різних клінічних форм
гострого коронарного синдрому та фармакологічні підходи до її корекції”
(номер державної реєстрації 0102U001830, 02.01-04.12). Роль автора
полягає у вивченні впливу антитромботичної терапії на експресію
цитокінів та СРП у хворих на гострий коронарний синдром.

Мета роботи: підвищення ефективності антитромботичної терапії хворих на
гострий коронарний синдром на підставі обліку і корекції запального
компоненту патогенезу згідно клінічнійформі захворювання.

Завдання дослідження:

Оцінити рівень експресії цитокінів (ФНП(, ІЛ-1(, ІЛ-4, ІЛ-6), запального
маркера – СРП і факторів коагуляції (ФГ, фВ) у хворих на різні клінічні
форми ГКС.

Виявити взаємозв’язок між маркерами запалення та показниками коагуляції
у хворих з різними варіантами ГКС.

Вивчити вплив тромболітичної терапії стрептокіназою та антитромботичної
терапії НФГ і гірулогом на секрецію маркерів запалення та рівень
факторів коагуляції у хворих на ГКС.

Об’єкт дослідження: хворі на ГКС.

Предмет дослідження: динаміка експресії цитокінів та прогностично
значущих факторів коагуляції (ФГ, фВ) у хворих на різні клінічні форми
ГКС.

Методи дослідження:

клініко-інструментальні: фізікальне обстеження хворих,
рентгентелебачення органів грудної клітини, електрокардіографія (ЕКГ),
ехокардіоскопія;

лабораторні: імуноферментний метод визначення концентрації цитокінів
(ФНП(, ІЛ-1(, ІЛ-4, ІЛ-6) за допомогою стандартних наборів реагентів Рro
Con виробництва ТОВ “Протеїновий контур” (м. Санкт-Петербург),
імунологічний метод визначення СРП, ФВ за допомогою набору реагентів для
напівкількісного визначення вмісту СРП в сироватці крові методом
латекс-аглютинації виробництва “Ольвекс діагностикум” (м.
Санкт-Петербург) та реагента для визначення активності фактора
Вілебранда (НВО РЕНАМ Суспільства хворих на гемофілію ГНЦ РАМН, м.
Москва), імунохроматографічний метод виявлення людського кардіального
тропоніну І (реактиви виробництва “HUMAN”), Німеччина, біохімічний метод
визначення вмісту МВ фракції креатинфосфокінази (КФК-МВ) за допомотою
реактивів виробництва “Pliva – Lachema” , Чешська Республіка, ФГ, АЧТЧ
за допомогою набору реагентів “Dialab G.M.B.H.” (м. Відень, Австрія).

Імуноферментні, імунологічні та біохімічні дослідження проведені у
лабораторії експериментального сектору виконання науково-дослідних робіт
Інституту терапії АМН України.

Наукова новизна отриманих результатів.

Здобуті у дослідженні результати дозволяють розширити уяву про запальний
та тромбоутворюючий компоненти ГКС, їх взаємозв(язок та особливості,
притаманні кожній клінічній формі захворювання.

Показано, що активація запального та тромбоутворюючого компонентів
патогенезу ГКС залежить від масштабів міокардіального некрозу та
клінічної форми захворювання.

Вперше порівняна динаміка секреції цитокінів у хворих на різні клінічні
форми ГКС та встановлена різнонаправленість змін, яких зазнають запальні
та коагуляційни маркери в залежності від форми захворювання.

Встановлена кореляційна залежніть змін показників некрозу, запалення та
коагуляції у хворих на ГКС.

Показано, що антитромботичні препарати, стрептокіназа, гірулог і НФГ,
мають протизапальну дію. На цій підставі вдосконалені рекомендації по
сроках лікування хворих на ГКС.

Практична значимість отриманих результатів.

Розроблені методи ранньої діагностики ГКС на підставі виміру ФНП(, ІЛ-4,
ІЛ-6, СРП, ФВ.

Запропонований спосіб ранньої диференціальної діагностики різних
клінічних форм ГКС шляхом визначення рівней ІЛ-4, СРП, ФВ.

Визначений метод контролю ефективності антитромботичної терапії у хворих
на ГКС на підставі досліження динаміки рівнів ІЛ-4.

Апробовані та впроваджені у практику терміни проведення антитромботичної
терапії хворих на ГКС в залежності від змін рівнів маркеру запалення
ІЛ-4.

Результатит роботи впроваджені в Інституті терапії АМН України
ім.ак.Л.Т.Малої, Мерефянській центральній лікарні, в Сумскій областній
лікарні, в Красноградскій центральній лікарні, міській клінічній лікарні
№ 7 м. Харкова, Сумскій міській лікарні № 4.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконаний весь клінічний
етап обстеження (111 хворих на ГКС), що включає вибір контингенту
обстеження, огляд, фізікальне обстеження, аналіз результатів
лабораторних, біохімічних, імуноферментних, інструментальних даних у
хворих, у группі порівняння (15 хворих на стабільну стенокардію) та
контрольній (15 чоловік). Особисто проведен патентний пошук, визначені
мета та завдання дисертаційної роботи, розроблена схема спеціального
обстеження, що відповідає меті та завданню дослідження. Розроблені і
заповнені карти обстеження хворих, сформована і проаналізована
комп(ютерна база даних. Самостійно виконаний аналіз патогенетичних
характеристик різних клінічних форм ГКС та відповідних змін у системах
запалення та коагуляції, що проявляються секрецією цитокінів, СРП, ФГ,
ФВ. Апробовані та впроваджені у практику методи ранньої диференціальної
діагностики різних клінічних форм ГКС на основі визначення показників
запалення (ІЛ-4, СРП). Математичну обробку результатів проведено
самостійно за допомогою комп(ютерної програми “Статистика”. Самостійно
проведені науковий аналіз результатів та його зіставлення з даними
вітчизняної та іноземної літератури. Сформована наукова концепція про
взаємозв(язок запального, коагуляційного та некротичного ГКС.

Апробація результатів диссертації. Основні положення та результати
роботи доповідались науково-практичних конференціях Інституту терапії
АМН України, конференції ““Атеросклероз, атеротромбоз: нове в
патогенезе, клініці та лікуванні” (м. Харків, 2001), Всеукраїнській
научно-практичній конференції (м. Харьков, 2002), Всесвітньому конгресі
по клінічній та имуній патологии (Сінгапур, 2002), Всеукраїнській
науково-практичній конференції с міждународною участю “Сучасні аспекти
діагностики та лікування захворюваннь внутрішніх органів” (Вінниця,
2003).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботы опубліковано 14 наукових
праць, у тому числі 6 статтей – у фахових виданнях, 8 тез – у
матеріалах наукових конгресів, конференцій. Серед них 3 роботи
опубліковані у міжнародних виданнях. Отриманий Патент України (2002). Із
друкованих праць 1 стаття та 2 тез написані у співавторстві. Роль автора
полягає у самостійному виборі хворих на ГКС, визначенні рівнів маркерів
запалення та факторів коагуляції, проведенні статистичної обробки данних
та наукового аналізу отриманих результатів.

Структура диссертации. Основний тест дисертації викладений на 137
сторінках комп(ютерного тексту і складається зі вступу, огляду
літератури, розділу “Матеріали і методи”, 3 розділів власних досліджень,
аналізу та обговорення власних результатів, висновків, практичних
рекомендацій, списку використаних джерел, що складає 22 сторінки,
містить 208 найменуваннь, із них 25 джерел – кирилицею, 183 – латиницею.
Робота ілюстрована 6 малюнками та 16 таблицями, що окремо займають 5
сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення поставлених задач в умовах
відділень реанімації та інтенсивної терапії Інституту терапії АМН
України і 27 клінічної лікарні м.Харкова було обстежено 111 хворих на
ГКС у віці від 37 до 88 років, середній вік обстежених склав (62,0(8,9)
років. До числа досліджених увійшли 82 чоловіка (73,9%) і 29 жінок
(26,1%).

На підставі проведених досліджень і відповідно до “Рекомендацій по
лікуванню хворих з гострими коронарними синдромами – Консенсус
кардіологів України”, 2001, були виділені 3 групи хворих з такими
клінічними формами ГКС: 1 група – хворі на ГКС, що мають підйом сегменту
ST на ЕКГ або гостро виниклу блокаду лівої ніжки пучка Гиса (45
пацієнтів), 2 – хворі на ГКС без підйому ST на ЕКГ (36 пацієнтів), 3 –
хворі, що мають нестабільну стенокардію (30 пацієнтів). Контрольну групу
склали 15 клінічно здорових осіб, у яких не було виявлено порушень з
боку серцево-судинної системи. Групу порівняння склали 15 хворих на
стабільну стенокардію II функціонального класу по класифікації
Канадської асоціації кардіологів в модифікації ВКНЦ АМН СРСР.

Згідно результатів проведених досліджень діагноз ГКС з підйомом сегменту
ST був встановлений у 45 пацієнтів. У 37 випадках (82,2%) під час
госпіталізації хворі пред’являли скарги на значний ангінозний біль за
грудиною або в лівій половині грудної клітки у спокої тривалістю більше
20 хвилин. На ЕКГ підйом сегменту ST в 2 і більш відведеннях від
передньої стінки лівого шлуночка спостерігався у 21 хворого (46,7%), у
відведеннях III і avF – в 17 (37,8%), в I і avL – у 7 хворих. Гостро
виникла блокада лівої ніжки пучка Гиса відзначена в 3 пацієнтів (6,7%),
правої ніжки пучка Гиса – в 6 (13,3%).

ГКС без підйому сегменту ST був діагностований у 36 пацієнтів.
Ангінозний біль тривалістю більше 20 хвилин мав місце у 24 хворих (66,7
%), менш 20 хвилин – у 11 (30,6 %). На ЕКГ були відзначені такі зміни: в
найбільшій кількості хворих – 27 (75,0 %) формувалися глибокі негативні
зубці Т, в 6 (16,7%) спостерігалася субендокардіальна ішемія, в 3 (8,3%)
пацієнтів зареєстровані неспецифічні зміни ЕКГ у вигляді зменшення
розмірів та форми зубця Т.

Діагноз нестабільної стенокардії був встановлений у 30 пацієнтів. При
госпіталізації хворі пред’являли скарги на збільшення тривалості і
інтенсивності ангінозних нападів у відповідь на звичне навантаження – 22
пацієнта (73). На ЕКГ у 9 (30 %) пацієнтів були виявлені неспецифічні
зміни кінцевої частини шлуночкового комплексу у вигляді депресії або
елевации сегменту ST, які не перевищували 1 мм, також спостерігалися
сплощення або незначні інверсії зубця Т.

У 70 пацієнтів (63,1%) під час госпіталізації були відзначені прояви
серцевої недостатності по класифікації Killip: 1 стадії – у 41 (36,9%),
2 – у 57 (51,4%), 3 – у 7 (6,3%), 4 – у 6 (5,4%) хворих, на 21 день
захворювання спостерігались прояви недостатності кровообігу по по
класифікації NYHA: 1 стадії – у 16 (14,4%) хворих, 2 – у 70 (63,1%), 3 –
у 17 (15,3%), 4 – у 8 (7,2%) хворих.

У 6 (5,4%) хворих захворювання мало летальний результат. Всі померлі
хворі мали ГКС з підйомом сегмента ST, що мав в 4 пацієнтів передню
локалізацію, в 2 – нижню локалізацію. Причинами смерті були:
кардіогенний шок (2 випадки), зовнішній розрив міокарду (2 випадки),
рецидивуюча фібриляція шлуночків (1 випадок), ішемічний інсульт (1
випадок).

В дослідження не включалися пацієнти, що страждали на цукровий діабет I
типу, резистентну артеріальну гіпертензію, виражену хронічну серцеву
недостатність (III, IY класи за класифікацією Нью-Йоркської асоціації
серця (NYHA)), гострі або хронічні запальні захворювання. Групу
порівняння склали 15 пацієнтів із стабільною стенокардією напруги II
функціонального класу. Контрольну групу склали 15 практично здорові
особи тогож віку.

Результати дослідження. Динаміка експресії цитокінів у сироватці крові
хворих на ГКС з підйомом сегменту ST представлена в таблиці 1.

Таблиця 1

Динаміка експресії цитокінів в сироватці крові хворих ГКС з підйомом
сегменту ST (M(m).

Цитокіни

(пг/мл) до початку лікування 7 доба ГКС 21 доба

ГКС стабільна стенокардія контрольна група

ФНО( 570,6 (67,2***((( 67,9 ( 36,5 53,4 ( 19,4 57,7(11,3 40,2(9,6

ІЛ-1( 542,6(97,3

**(( 609,8(98,6**

(( 417,8(71,6

**(( 216,6(11,3 145,6(12,6

ІЛ-4 199,4(40,4

**(( 129,6(38,3*

(( 180,4(77,2

**(( 77,7(27,5 68,9(24,4

ІЛ-6 103,8(15,2

***((( 90,1(21,2**( 72,1(16,2*( 59,9(9,6 50,7(8,4

Примітки:

вірогідність відмінності кожного з показників порівняно з контрольною
групою: * – рZ„†¬i$ " 1/4 3/4 †?°o u ?????????? ?kdd ”kd* ????%? ????%? ????%? ”y? ”y? зку напруженості запальних реакцій та ступеня ураження міокарду, що ведуть до проявів недостатності кровообігу. При порівнянні експресії цитокінів у хворих на ГКС з підйомом сегменту ST різних вікових підгруп виявлено вірогідно більший рівень ФНП( у пацієнтів, молодших за 60 років, під час їх госпіталізації (таблиця 6). На 7 день захворювання у підгрупи пацієнтів, молодших за 60 років, визначався достовірно більш низький рівень ІЛ-6, чим у старших за віком пацієнтів. Оскільки рівень ФНП( залежить від ступіня міокардіального ушкодження, а ІЛ-6 більше характеризує напруженість запальних процесів, отримані результати можуть свідчити про превалювання запального компоненту над некротичним у пацієнтів старшої вікової підгрупи. Таблиця 6. Вміст цитокінів в групі хворих на ГКС з підйомом сегменту ST залежно від віку (M(m). Хворі на ГКС з підйомом сегменту SТ ФНО(, пг/мл госпіталізація ІЛ-6, пг/мл, 7 ГКС Хворі молодше за 60 років (n=18) 506,4(97,9 80,9(32,7 Хворі старше за 60 років (n=27) 427,7(55,2 92,2(45,1 Вірогідність відмінностей (р) 0,046 0,04 В обстежуванних хворих, а також в групах стабільної стенокардії і контрольної проводилося визначення чинників згортання крові– ФГ, ФВ, АЧТЧ. Динаміка вмісту ФГ у хворих на різні клінічні форми ГКС представлено у таблиці 7. Таблиця 7 Динаміка вмісту фібриногену (г/л) в крові хворих на різні клінічні форми ГКС (M(m). Клінічні форми ГКС До початку лікування 7 доба захворювання 21 доба захворювання ГКС з підйомом сегмента ST (n=45) 3,34(1,41( 3,51 ( 0,69*( 3,53 (0,36*( ГКС без підйому сегмента ST (n=36) 3,73(1,29* 3,63(0,46*( 3,07(0,41*( Нестабільна стенокардія (n=30) 3,88(0,87*( 3,27(0,27( 3,38(0,27( Стабільна стенокардія (n=15) 3,78(0,32 Контроль (n=15) 3,42(0,48 Примітки: * - вірогідність відмінності кожного з показників порівняно з контрольною групою р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020