МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Кримський державний медичний університет
ім. С.І. Георгієвського
НЕВОЙТ Ганна Володимирівна
УДК 616.36 – 002: 615.27.52
Клініко-патогенетичне обгрунтування застосування глутаргіну при
алкогольній хворобі печінки
14.01.02 – внутрішні хвороби
автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Сімферополь – 2004
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Українській медичний стоматологічній академії МОЗ
України, м. Полтава.
Науковий керівник: доктор медичних наук
Скрипник Ігор Миколайович,
Українська медична стоматологічна академія
МОЗ України,
професор кафедри післядипломної освіти
лікарів-терапевтів.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Бабак Олег Якович,
Інститут терапії АМН України,
завідувач відділу захворювань печінки
і шлунково-кишкового тракту;
доктор медичних наук, професор
Буглак Микола Полікарпович,
Кримський державний медичний університет
ім. С.І. Георгієвського МОЗ України,
професор кафедри терапії і сімейної
медицини факультету післядипломної освіти.
Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія
МОЗ України, кафедра гастроентерології і терапії
факультету післядипломної освіти.
Захист дисетації відбудеться „ 27 „ серпня 2004 р. о 12.00 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському
державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України
(95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримського державного
медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006,
м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).
Автореферат розісланий „_26_„ липня 2004 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Хренов О.А.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Алкогольна хвороба печінки (АХП) становить значну
медико-соціальну проблему. За поширеністю і соціальною значимістю вона
займає друге місце після захворювань печінки вірусної етіології
(Подымова С.Д., 2001).
З 1997 по 2002 роки в Україні показник захворюваності на хронічний
гепатит (ХГ) збільшився на 15%, рівень поширеності зріс на 43% (Філіппов
Ю.О., Шмігель З.М., 2003). Зловживання алкоголем, дія ксенобіотиків є
етіологічними чинниками у 29% випадків (Майер К.-П., 2001). В Україні у
2002 році хронічні алкогольні синдроми становили 1352,13 на 100 тис.
населення (86,3% від усієї групи), а середньоукраїнський показник
смертності від алкогольного цирозу печінки – кінцевої ланки АХП – у 2001
році склав 4,5 проти 3,7 на 100 тис. населення у 2000 році (Підаєв А.В.,
2003).
Несприятливий медико-соціальний прогноз і прогресуючий перебіг
алкогольного ураження печінки обумовлюють актуальність питань подальшої
оптимізації фармакотерапії АХП (Харченко Н.В., 1999; Вдовиченко В.І.,
2000, Губергриц Н.Б., 2002), основними задачами якої є призупинення
подальшого прогресування хвороби і нормалізація функціональної
активності гепатоцитів, особливо на ранніх клініко-морфологічних стадіях
захворювання (Дегтярьова І.І., 2000).
Перспективним напрямком у терапії захворювань печінки вважається
використання біологічно активних сполук, які безпосередньо приймають
участь у метаболічних процесах в організмі людини (Меркулова Ю.В. и
соавт., 2000; Минушкин О.Н., 2002; Бабак О.Я., 2003; Дегтярева И.И. и
соавт., 2003; Звягинцева Т.Д. и соавт., 2003). Як новий крок до
удосконалення лікування АХП привертає увагу препарат на основі
амінокислот – глутаргін, який в експерименті здатний стимулювати
функціональну активність гепатоцитів шляхом корегування перебігу
метаболічних реакцій у них, виявляє антиоксидантні властивості
(Меркулова Ю.В., Чайка Л.А., 1998; Меркулова Ю.В., 2002). Проте відсутні
клінічні дослідження, присвячені вивченню впливу глутаргіну на
детоксикуючу та білковосинтетичну функції, резистентність мембранних
структур гепатоцитів, обмін колагену у хворих на АХП в динаміці
патогенетичного лікування.
Вивчення дії глутаргіну на різні ланки патогенезу хронічного токсичного
ураження печінки алкогольного генезу і функціональний стан гепатоцитів у
порівняльному аспекті із традиційними гепатопротекторними засобами на
основі есенціальних фосфоліпідів (ЕФЛ) і силімарину є адекватним
підходом до оптимізації фармакотерапії АХП.
Розкриття цих питань дозволить обґрунтувати доцільність призначення
хворим на АХП різних за механізмами дії гепатопротекторів або їх
комбінацій в залежності від характеру впливу на функціональний стан
гепатоцитів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне
дослідження є фрагментом науково-дослідницької роботи кафедри
післядипломної освіти лікарів-терапевтів Української медичної
стоматологічної академії за темою “Запальні та незапальні хвороби
органів і систем людини, що формуються під впливом екологічних,
стресових, імунних, метаболічних та інфекційних факторів. Стан
гемо-гомеостазу, гемодинаміки при застосуванні традиційних та
нетрадиційних засобів лікування” (№ державної реєстрації 0198U000134).
Мета дослідження – підвищення ефективності лікування хворих на
алкогольну хворобу печінки шляхом застосування глутаргіну та його
комбінацій з гепатопротекторами на основі есенціальних фосфоліпідів та
силімарину на підставі вивчення патогенетичних механізмів розвитку
захворювання.
Основні задачі дослідження:
1. Вивчити стан детоксикуючої функції печінки та резистентності мембран
гепатоцитів в залежності від вираженості цитолітичного синдрому у хворих
на АХП на стадії ХГ.
2. Визначити стан білковосинтетичної функції печінки у хворих на АХП на
стадії ХГ.
3. Дослідити вплив глутаргіну на клінічну картину, детоксикуючу та
білковосинтетичну функції печінки, резистентність гепатоцитів у хворих
на АХП на стадії ХГ у порівнянні з гепатопротекторами на основі ЕФЛ та
силімарину.
4. Оцінити вплив глутаргіну в комбінації з ЕФЛ та силімариновмістким
гепатопротекторами у хворих на АХП на стадії ХГ на клінічні прояви
захворювання, детоксикуючу та білковосинтетичну функції печінки,
резистентність гепатоцитів.
5. Розробити клініко-лабораторні критерії до призначення глутаргіну та
його комбінацій з гепатопротекторами на основі ЕФЛ і силімарину у хворих
на АХП.
Об’єкт дослідження – хворі на АХП.
Предмет дослідження – клініко-патогенетичне обґрунтування доцільності
застосування глутаргіну у хворих на АХП.
Методи дослідження – клінічне обстеження хворих, ультрасонографічне
дослідження, біохімічне дослідження крові: визначення вмісту молекул
середньої маси, активності аргінази і орнітиндекарбоксилази (оцінка
детоксикуючої і білковосинтетичної функцій відповідно), показників
цитолітичного синдрому і алкогольного ураження (активність АлАТ, АсАТ і
гама-глутамілтранспептидази (ГГТП), обміну колагену (вміст вільного
оксипроліну), стану перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і системи
антиоксидантного захисту за показниками вмісту ТБК-реактантів, дієнових
кон’югатів, перекісною резистентністю еритроцитів, активністю
супероксиддисмутази, каталази крові у хворих на АХП на стадії ХГ, що в
сукупності дозволяє встановити особливості патогенетичних механізмів
розвитку захворювання та обґрунтувати на цій підставі доцільність
застосування глутаргіну як монотерапії, так і у складі
фармакотерапевтичних комплексів. Математико-статистичний аналіз
проведений з метою встановлення достовірності досліджуваних показників.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведена комплексна
оцінка детоксикуючої та білковосинтетичної функції печінки у хворих на
АХП на стадії ХГ з низьким та помірним ступенем активності за активністю
аргінази, вмістом молекул середньої маси та орнітиндекарбоксилази крові
відповідно.
Вперше у порівняльному аспекті вивчений вплив глутаргіну та
гепатопротекторів на основі есенціальних фосфоліпідів та силімарину,
глутаргіну в комбінаціях з препаратом есенціальних фосфоліпідів та з
силімариновмістким гепатопротектором на стан детоксикуючої і
білковосинтетичної функцій та резистентність гепатоцитів у хворих на АХП
на стадії ХГ.
Удосконалено підходи до призначення гепатопротекторів з різними
механізмами дії хворим на АХП: амінокислотного – глутаргіну та
традиційних – на основі есенціальних фосфоліпідів і силімарину.
Розроблені фармакотерапевтичні комплекси: глутаргін у комбінації із
ессенціале форте Н (деклараційний патент №20021210297 63100 А Україна,
А61К31/00) та глутаргін у сполученні з легалоном (деклараційний патент №
2003042945 63332 А Україна, А61К31/00) для лікування хворих на хронічний
токсичний гепатит та науково обґрунтована доцільність їх комбінованого
застосування.
Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження мають
теоретичне і практичне значення в галузях медицини: гастроентерології,
терапії, загальній практиці/сімейній медицині, клінічній фармакології.
Встановлена доцільність призначення глутаргіну хворим на АХП, особливо
на ранніх стадіях захворювання за умов пригнічення детоксикуючої функції
печінки та обґрунтовані його лікувальні ефекти.
Доведена доцільність застосування глутаргіну в комбінаціях з
гепатопротекторами на основі есенціальних фосфоліпідів та силімарину з
метою підвищення корегуючого впливу на функціональний стан гепатоцитів
та їх резистентність у хворих на АХП.
Використані показники оцінки детоксикуючої та білковосинтетичної функцій
печінки у хворих на АХП на стадії ХГ за активністю аргінази та
орнітиндекарбоксилази відповідно можуть бути застосовані для подальшого
дослідження ефективності інших засобів із гепатопротекторними
властивостями.
Впровадження результатів дослідження в практику. Результати роботи
впроваджені у практику роботи гастроентерологічних відділень Полтавської
обласної клінічної лікарні ім. М.В. Скліфосовського, Головного
військового клінічного госпіталю МО України (м. Київ), Донецького
обласного територіального медичного об’єднання, Інституту терапії АМН
України (м. Харків), терапевтичних відділень 1-ої та 2-ої міських
клінічних лікарень м. Полтави.
Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрах
післядипломної освіти лікарів-терапевтів, госпітальної терапії
Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава), терапії та
сімейної медицини факультету післядипломної освіти Тернопільської
державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського, військової терапії
Української військово-медичної академії (м. Київ), внутрішніх хвороб №1
Донецького державного медичного університету ім. М. Горького, кафедрі
гастроентерології Харківської медичної академії післядипломної освіти.
Особистий внесок здобувача. Автором виконано патентний пошук, що
свідчить про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації
за темою дисертації носять пріоритетний характер. Здобувачем самостійно
проводились відбір, комплексне обстеження і лікування хворих, виконані
статистична обробка й аналіз отриманих результатів, розроблені та
впроваджені методи лікування хворих на АХП, сформульовані основні
положення, висновки, практичні рекомендації. Авторські права захищені
двома деклараційними патентами України на винахід.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
доповідались на IV міжнародному медичному конгресі студентів і молодих
вчених (Тернопіль, 2000), республіканській науково-практичній
конференції “Гастроентерологія XXI століття: теперішнє і майбутнє”
(Харків, 2002), всеукраїнській науково-практичній конференції студентів
та молодих вчених “Актуальні проблеми клінічної, експериментальної та
профілактичної медицини” (Донецьк, 2002), міжнародних науково-практичних
конференціях: „Досягнення та перспективи фармакотерапії захворювань
органів травлення” (Полтава, 2001), „Вчені майбутнього” (Одеса, 2002),
„Гепатопротектори в Україні – реалії і перспективи” (Харків, 2003),
науково-практичній конференції з міжнародною участю „Гепатити в практиці
терапевта, сімейного лікаря та інфекціоніста. Сучасні методи діагностики
і терапії” (Харків, 2003), VII Міжнародному конгресі “Парентеральне та
ентеральне харчування” (Москва, 2003), науково-практичній конференції
молодих вчених „Сучасні проблеми гастроентерології” (Дніпропетровськ,
2003), науково-практичних конференціях: “Глутаргін – нові принципи
фармакотерапії захворювань печінки” (Харків, 2003), „Сучасні аспекти
гастроентерології та лікувально-оздоровчого харчування”
(Дніпропетровськ, 2004), всеукраїнській науково-практичній конференції
„Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої” (Харків, 2004), XV
з’їзді терапевтів України (Київ, 2004), IV з’їзді наукового товариства
гастроентерологів Росії (Москва, 2004), обласних науково-практичних
конференціях (Полтава, 2001-2004).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 19 наукових робіт, у
тому числі 6 статей у рекомендованих ВАК України виданнях (з них – 4 без
співавторів), з яких 4 статті у фахових журналах, 2 – у збірнику
наукових праць, 2 статті і 8 тез доповідей у матеріалах наукових,
науково-практичних конференцій, конгресів, з’їздів. Отримано 2
деклараційні патенти на винахід. Видані 1 методичні рекомендації.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 155 сторінках
принтерного тексту і складається із вступу, огляду літератури,
обґрунтування вибору застосованих методів і клініко-лабораторної
характеристики обстежених хворих, результатів власних досліджень, які
викладені у двох розділах, обговорення, висновків, практичних
рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 292 назви робіт, із
них кирилицею – 209, латиною – 83. Робота ілюстрована 18 таблицями і 13
рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Об’єкти та методи досліджень. Всього обстежено 157 хворих на АХП на
стадії ХГ (154 чоловічої та 3 – жіночої статі) віком 21-64 років
(середній вік 45,2±4,5 років). Групу практично здорових склали 18 осіб
(17 чоловіків і 1 жінка) віком 19-50 років (середній вік 39,3±3,2
років).
В дослідження були включені хворі на АХП, а саме на хронічний
алкогольний гепатит з верифікованою алкогольною залежністю (обстеження і
лікування в умовах спеціалізованого відділення Полтавської обласної
клінічної психіатричної лікарні імені О.Ф. Мальцева) легким або помірним
ступенем активності за умови виключення вірусної етіології ураження
печінки (негативна полімеразна ланцюгова реакція на HBV i HCV, відсутні
в крові HBsAg, HВeAg, анти-НВе, анти-НВсIgМ, анти-НСV) та
ВІЛ-інфікування.
У сироватці крові хворих визначали: вміст білірубіну, загального білка,
протеїнограму, активність АлАТ, АсАТ, ГГТП, тимолову пробу за
загальноприйнятими методиками.
З метою оцінки детоксикуючої функції печінки вивчали активність аргінази
крові (Храмов В.А., Листопад Г.Г., 1973) та вміст МСМ як інтегрального
показника ендогенної метаболічної інтоксикації організму (Габриэлян
Н.И., Липатова В.И., 1984).
Оцінка білковосинтетичної функції печінки здійснювалась за активністю
орнітиндекарбоксилази крові (Храмов В.А., 1997). Досліджували вміст у
крові вільного оксипроліну (Тетянец С.С., 1985).
Інтенсивність процесів ПОЛ оцінювали за концентрацією ТБК-реактантів
(Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977) та ДК (Воскресенский О.Н. и
соавт., 1982) у сироватці крові.
Стан АОС оцінювали за активністю СОД (Mirsa H.P., Fredovich J., 1972),
каталази (Архипова О.Г., 1988), концентрацією церулоплазміну (Меньшиков
В.В., 1987). Визначали відсоток перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ)
(Спиричев В.В. та співав., 1979).
Ультрасонографічне дослідження печінки здійснювалось на ехоскопі
„EUB-315” компанії „Hitachi” (Японія).
Базисне лікування хворих включало: режим ІІІ із виключенням суттєвого
фізичного навантаження, дієтотерапію (5 стіл за Певзнером із усуненням з
раціону потенційно ксенобіотичних продуктів), повну абстиненцію.
Дослідження ефективності глутаргіну здійснено у порівняльному аспекті із
традиційно застосованими при АХП гепатопротекторами на основі ЕФЛ і
силімарину. В залежності від включених до лікувального комплексу
гепатопротекторних засобів хворі були розподілені на п’ять груп.
І група – 28 хворих отримували глутаргін за схемою: протягом перших 3
діб внутрішньовенно крапельно по 50 мл 4% розчину на 200 мл 0,9% розчину
натрію хлориду 1 раз на добу з послідуючим переходом з 4-ї доби на
пероральний прийом по 2 таблетки (0,5 г) 3 рази на добу;
ІІ група – 29 хворих отримували терапію препаратом ЕФЛ – ессенціале
форте Н по 2 капсули 3 рази на день;
ІІІ група – 31 хворий отримували терапію препаратом силімарину – карсил
по 2 драже (70 мг) 3 рази на день (15 осіб) або легалон-70 по 1 капсулі
3 рази на день (16 осіб);
IV група – 34 хворих отримували глутаргін за схемою, аналогічній І
групі, з одночасним прийомом ессенціале форте Н по 2 капсули 3 рази на
добу;
V група – 35 хворих отримували глутаргін за схемою, аналогічній І групі,
з одночасним прийомом силімариновмістного препарату (карсил – 22 особи;
легалон – 13 осіб) у дозі 70 мг 3 рази на добу.
Курс лікування в усіх клінічних групах – 8 тижнів.
Математико-статистичний аналіз отриманих результатів проведений на
комп’ютері IBM PC/AT за допомогою статистичного пакету прикладних
програм Static 5.3 (версія 3.6). Достовірність різниць визначали за
допомогою критерію Стьюдента. Отримані результати клінічних досліджень
опрацьовані з використанням методів варіаційної статистики.
Використовували кореляційний аналіз із розрахунком коефіцієнта кореляції
та його вірогідності за методом Фішера.
Результати власних досліджень та їх обговорення.
У хворих на АХП на стадії ХГ легкого або середнього ступеня активності
усіх дослідних груп встановлено значне пригнічення детоксикуючої функції
печінки: активність аргінази крові знижується в середньому в 1,4 рази
порівняно з практично здоровими особами (1,33±0,08 ммоль/год/л;
рB‚?
I
@
o
B†i
p
¦
?
`„A
Bмісту ТБК-реактантів у крові хворих І групи в 6,7 рази, ДК – у 1,3
рази. За цих умов підсилюється АОС – активність СОД крові збільшилась у
2,8 рази, каталази у 1,3 рази, вміст церулоплазміну зменшився у 1,3
рази; підвищується резистентність мембран гепатоцитів, що
супроводжується зменшенням ПГЕ в 1,2 рази. За ступенем антиоксидантної
активності глутаргін співставляється із силімариновмістким
гепатопротектором і дещо перевищує ЕФЛ. Так, після лікування ЕФЛ вміст
ДК у крові хворих ІІ групи достовірно не зменшився, концентрація
ТБК-реактантів знизилась у 2 рази, активність СОД крові зросла у 2,2
рази, каталази – в 1,3 рази, вміст церулоплазміну зменшився в 1,3 рази,
відсоток ПГЕ – в 1,5 рази. У хворих ІІІ групи на фоні лікування
препаратом силімарину вміст ДК і ТБК-реактантів зменшився у 1,4 і 3
рази, активність СОД і каталази зросли у 2,6 і 1,4 рази, вміст
церулоплазміну і відсоток ПГЕ зменшились у 1,5 та 1,3 рази відповідно.
На фоні призначення глутаргіну вміст МСМ у крові хворих І групи
зменшився на 15,5% (0,224±0,001 проти 0,265±0,002 ум.од.; р
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
