.

Пошук засобів профілактики гіпоксії замкнутого простору (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
113 3251
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Немятих Оксана Дмитрівна

УДК 615.2:616-001.83+616-08-039.71

Пошук засобів профілактики гіпоксії замкнутого простору

14.03.05. – фармакологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ
України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч
науки і техніки України ЛУК’ЯНЧУК Віктор Дмитрович, Луганський державний
медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри фармакології.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор ЯКОВЛЄВА Лариса
Василівна, завідувачка Центральної науково-дослідної лабораторії
Національного фармацевтичного університету МОЗ України

доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України,
БОБИРЬОВ Віктор Миколайович, завідувач кафедри експериментальної та
клінічної фармакології Української медичної стоматологічної академії МОЗ
України

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України,
кафедра загальної та клінічної фармакології

Захист дисертації відбудеться “26” березня 2004 р. о 1000 годині на
засіданні Спеціалізованої вченої ради при Національному фармацевтичному
університеті МОЗ України за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська,
53

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного
фармацевтичного університету МОЗ України за адресою: 61168, м. Харків,
вул. Блюхера, 4

Автореферат розісланий “25_” лютого 2004 р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01

доктор біологічних наук, професор

Малоштан Л.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Проблема пошуку високоефективних і безпечних
антигіпоксантів серед природних та синтетичних сполук визначається
центральною роллю гіпоксичного синдрому у виникненні і розвитку
патологічних станів різного генезу. Широка поширеність киснедефіцитних
станів, включаючи екстремальні, диктує гостру необхідність розробки
нових шляхів їх фармакологічної корекції.

Рішення цієї проблеми особливо актуально для промислового регіону
Донбасу, де нерідко мають місце виробничі аварії та катастрофи на
вугледобувних підприємствах. Так, частота травматизму зі смертельним
наслідком на шахтах у 7 разів вище, ніж в інших галузях промисловості
(И.Сахань, 2002). За даними фахівців, на кожний 1 млн тонн вугілля,
піднятий на-гора за останні 5 років, припадає 3,6-4,7 людських життів
(В.Г. Климовицкий и соавт., 2002). За 2000 р летальність шахтарів склала
1,57%, що відповідає 306,27 нещасним випадкам. Тільки за 7 місяців 2002
р у глибоких вугільних шахтах травмовано 6850 чоловік і загинуло 158
гірників. Комплексний аналіз травматизму свідчить, що в основі генеза
шахтних травм лежить гіпоксичний фактор (Г.А. Можаев, 1995, В.Н.
Заболотный, 1994). Найчастіше плин невідкладних станів при завалах у
вугільних виробках погіршується психологічним аспектом замкнутого
простору.

Крім того, останнім часом значно збільшилась кількість випадків
стихійних лих, військових катастроф і терористичних актів, за яких
постраждалі потрапляють в умови гіпоксичної гіпоксії в поєднанні з
гіперкапнією. Зокрема, досить згадати загибель 118 моряків підчовна
“Курськ” (серпень 2000 р), а також життя сотен людей, що опинилися під
уламками зруйнованого будинку в Сполучених Штатах Америки (вересень
2001р).

На жаль, дотепер надання першої медичної допомоги як на дошпитальному
етапі, так і подальше лікування потерпілих в умовах гострої нестачі
кисню та надлишкових кількостей вуглекислоти зводяться, головним чином,
до застосування симптоматичних засобів лікування, які далеко не завжди
забезпечують необхідну терапевтичну ефективність, що, по зрозумілих
причинах, істотно позначається на рівні летальності потерпілих.

Виходячи з цього, приоритетним напрямком розвитку екологічної
фармакології, у тому числі і фармакології екстремальних станів, як в
Україні, так і в усьому світі, є пошук ефективних і безпечних
антигіпоксантів. При вивченні лімітуючих ланок патогенезу екстремальних
киснедефіцитних станів, які виникають у гірників глибоких вугільних
шахт, встановлено, що центральне місце займають порушення енергетичного
гомеостазу, оксидантно-прооксидантної рівноваги, синтезу продуктів
метаболізму арахідонової кислоти, вуглеводного обміну і
внутрішньоклітинної передачі сигналу (Л.В. Савченкова, 1999, Л.Д.
Лукьянова, 2000).

Багатовекторність структурно-функціональних ушкоджень за умов гострої
гіпоксії визначає пошук високоефективних протекторів, які здатні
корегувати різні ланки патогенезу цього невідкладного стану. На
сьогоднішній день експериментально доведена ефективність та
молекулярно-біохімічні механізми антигіпоксичної дії біофлавоноїдів
(Л.В. Савченкова, 1999), ацелізину та тіотриазоліну (О.Ю. Бибик, 2002),
похідних ксантину (І.П. Бєлоусова, 2000), блокаторів кальцієвих каналів
(К.М. Дзубан, 1996), бемітилу (О.А. Лисенко, 1994) і деяких інших
препаратів на різних моделях гіпоксичного синдрому.

Останнім часом особливу увагу вчених привертає біологічна активність
органічних сполук германію. Так, виявлені їх різнонаправлені ефекти, в
т.ч. анксиолітичні, ноотропні властивості, а також антиоксидатна
активність (В.В. Годован, 1998). Вивчена фармакокінетика та відзначена
низька токсичність фізіологічно активних речовин, створених на основі
комплексних сполук германію з біолігандами (Г.Г. Відавська, 2003, К.Ф.
Шемонаєва, 2003). Таким чином, багатогранність фармакологічних ефектів,
а також нешкідливість біогерманійорганічних речовин і створених на їх
основі лікарських препаратів дозволяють розглядати ці сполуки в якості
перспективних потенційних антигіпоксантів, що і послужило теоретичним
обґрунтуванням до вивчення їх можливої протекторної дії при гіпоксії
замкнутого простору.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
в рамках плану наукових досліджень кафедри фармакології Луганського
державного медичного університету “Експериментальна розробка засобів
фармакокорекції екстремальних станів” (№ держ. реєстрації 0198U4009100,
1999-2003 рр), а також на прохання керівництва вугільних підприємств
Донбасу (ДВАП “Шахта Крепенская” Державної холдингової компанії
“Антрацит” (лист № 02-87 від 12.01.2002 р), ДВАП “Шахта ім.В.В.
Вахрушева” Державної холдингової компанії “Ровеньки-Антрацит” (лист №
02-105 від 03.02.2002 р).

Мета та завдання дослідження. Мета роботи – обґрунтувати патогенетичну
доцільність застосування координаційної сполуки германію з нікотиновою
кислотою і з’ясувати можливі механізми її протекторної активності при
гіпоксії замкнутого простору.

Для досягнення поставленої мети вирішувались наступні задачі:

Провести скринінг потенційних антигіпоксантів серед лікарських
препаратів різних фармакологічних груп і оригінальних хімічних сполук на
двох моделях гіпоксичного синдрому, а також вивчити їх антиоксидантну
активність у дослідах in vitro.

Розробити оптимальний режим дозування координаційної сполуки германію з
нікотиновою кислотою (МІГУ-1) як найбільш ефективного антигіпоксанту в
умовах гіпоксії замкнутого простору.

Дослідити вплив МІГУ-1 на стан окислювально-антиоксидантного гомеостазу
з використанням біохемілюмінісцентного аналізу на моделі гострої
гіпоксичної гіпоксії, що розвивається на фоні гіперкапнії

У динаміці вивчити рівень аденілових нуклеотидів та активність ферментів
енергетичного обміну в умовах форми гіпоксії, що моделювалась, на тлі
введення МІГУ-1, а також з’ясувати внесок NO-синтази в реалізацію
протигіпоксичної дії останнього.

Оцінити вплив МІГУ-1 на стан окремих компонентів мітохондріального і
мікросомального електронтранспортних ланцюгів гепатоцитів щурів з
гіпоксією замкнутого простору.

Вивчити фармакокінетику координаційної сполуки германію з нікотиновою
кислотою в інтактних тварин і на моделі гострої гіпоксичної гіпоксії з
гіперкапнією.

Об’єкт дослідження – лікарська профілактика гіпоксичного синдрому, що
розвивається в умовах гострої гіпоксичної гіпоксії з гіперкапнією.

Предмет дослідження – вивчення протекторної активності координаційної
сполуки германію з нікотиновою кислотою при гіпоксії замкнутого
простору.

Методи дослідження – використовувався комплексний методичний підхід із
залученням набору біохімічних, біофізичних, фізико-хімічних,
математичних методів дослідження та використанням методів
експериментальної фармакотерапії, у т.ч. і фармакокінетики.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше представлені
теоретичне обґрунтування й експериментальне підтвердження доцільності
використання представника принципово нового класу хімічних речовин –
координаційної сполуки германію з біолігандом (нікотиновою кислотою) – у
якості високоефективного і безпечного засобу захисту організму в умовах
гіпоксії замкнутого простору, а також розроблений режим дозування
вивчаємого антигіпоксанту при моделюємій формі гіпоксичного синдрому.

Вперше досліджені тонкі механізми протекторної дії МІГУ-1 на тлі
гіпоксії замкнутого простору в частині його впливу на
окислювально-антиоксидантну рівновагу та енергетичний гомеостаз, а також
вивчені і проаналізовані в порівняльному аспекті параметри
фармакокінетики МІГУ-1 у інтактних тварин і з гіпоксією замкнутого
простору на етапах абсорбції, біотранспорту, розподілу і елімінації.

Отримані нові дані про здатність координаційної сполуки германію з
нікотиновою кислотою виявляти протекторний ефект у відношенні ЕПР –
активних компонентів мітохондриальної та мікросомальної
електронтранспортних ланцюгів гепатоцитів в умовах гострого
киснедефіцитного стану на тлі гіперкапнії. Вперше показана роль оксиду
азоту в реалізації механізму протигіпоксичної дії МІГУ-1.

Практична значимість одержаних результатів. Експериментально
обґрунтований підхід до лікарської профілактики гіпоксії замкнутого
простору за допомогою координаційної сполуки германію з нікотиновою
кислотою намітив один з перспективних шляхів цілеспрямованого синтезу
оригінальних високоефективних елементоорганічних біологічно активних
речовин, які володіють протигіпоксичною активністю з антиоксидантними
властивостями, що використовується в роботі хіміків-синтетиків Одеського
національного університету ім. І.І. Мечникова.

Результати експериментальних досліджень покладені в основу розробки і
видання методичних рекомендацій “Пошук та експериментальне вивчення
потенційних протигіпоксичних засобів” (2002), затверджених Державним
Фармакологічним центром МОЗ України.

Матеріали досліджень впроваджені в навчальний процес на кафедрах
фармакології Національного фармацевтичного університету України,
Одеського, Вінницького, Запорізького державних медичних університетів,
а також Української медичної стоматологічної академії.

Результати окремих фрагментів дослідження впроваджені в роботу
науково-дослідних закладів: Інституту фармакології і токсикології АМН
України, Державного наукового центра лікарських засобів МОЗ і НАН
України, Інституту біоорганічної хімії і нафтохімії НАН України.

Отримані в роботі дані можуть служити експериментальним обґрунтуванням
для досліджень у частині оптимізації фармакопрофілактики і терапії
гіпоксичного синдрому.

Особистий внесок дисертанта. Автором самостійно сформульовані мета і
задачі, визначені напрямок, обсяг і методичні підходи до дослідження,
проведений патентно-інформаційний пошук з використанням серверів Yandex,
Alta Vista, Rambler, а також медичної бази даних Medline мережі
Інтернет.

Всі етапи експериментального дослідження, включаючи аналіз і
узагальнення даних, статистичну обробку отриманих результатів, розробку
основних положень роботи, її висновків, а також написання огляду
літератури автором проведені особисто. Співавтори опублікованих робіт
надавали консультативну допомогу з методичних і теоретичних питань.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
доповідалися й одержали позитивну оцінку на: III Міжнародній конференції
студентів і молодих вчених “Медицина – здоров’я XXI сторіччя”
(Дніпропетровськ, 2002); Міжнародній науково-практичній конференції
“Політравма – сучасна концепція надання невідкладної медичної допомоги”
(Київ, 2002); IX Конгресі Всесвітньої Федерації Українських лікарських
товариств (Луганськ, 2002); Міжнародній науково-практичній конференції
молодих вчених “Вчені майбутнього” (Одеса, 2002); 57 Науково-практичній
конференції студентів і молодих вчених Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця “Актуальні проблеми сучасної медицини”
(Київ, 2002); 139-й Британській фармацевтичній конференції (Лондон,
2002); спільних засіданнях кафедри фармакології Луганського державного
медичного університету і Луганського відділення Українського наукового
товариства фармакологів (Луганськ, 2002); І науково-практичній
конференції студентів і молодих вчених “Актуальні питання сучасної
неврології” (Луганськ, 2003); ІІ Міжнародній науково-практичній
конференції “Динаміка наукових досліджень 2003”
(Дніпропетровськ-Луганськ-Чернівці, 2003), VІІ З’їзді Всеукраїнських
лікарських товариств (Тернопіль, 2003); Міжнародній науково-практичній
конференції “Україна наукова 2003” (Дніпропетровськ, 2003), І
Міжрегіональній конференції молодих вчених “Актуальні питання біології
та медицини” (Луганськ, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 23
наукових праці, в т.ч. 10 статей у періодичних журналах і виданнях,
затверджених ВАК України, 1 методичні рекомендації, затверджені
Державним Фармакологічним центром МОЗ України, 11 тез доповідей на
наукових форумах, а також 1 деклараційний патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду
літератури, глави “Матеріали і методи досліджень”, 6 розділів власних
досліджень, висновків, списку літератури, що містить 189 вітчизняних і
245 закордонних джерел. Робота викладена на 176 сторінках машинописного
тексту, ілюстрована 18 малюнками і 24 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Досліди виконані на 920 статевозрілих
безпородних щурах-самцях лінії Wistar масою 150-200 г. В експерименті
використовувалися тварини після проходження карантину в умовах віварію
ЛДМУ протягом 14 діб.

Досліди проводили згідно правил GLP в рамках норм біоетики (довідка №
7/433 від 25.03.2003 р) згідно з методичними рекомендаціями Державного
Фармакологічного центру МОЗ України (Киев, 2002).

Експериментальною моделлю служив патологічний процес, що розвивався у
тварин в
умовёNК`ёNМj@ёNКnёNК`ёNКЖёNКВёNКИёNМfёNМdёNККёNКfёNКК@ёNКМёNМ`ёNККёNМbёN
МdёNККёNМ`ёNМfёNЖЖёNККёNКhёNКjёNКДёNМКёNКdёNК`ёNКИёNКИёNММ@ёNКfёNДfёNКМё
NККёNКВёNМbёNДfёNДМ@ёNКn@ёNКfъц__ёМr`ёШВЬОb`jpёШВЬОМКb`hrёШВЬОЬаb`jp@ёNД
fъцёМr`@ёNКМёNКjёNМ`ёNКВёNК`ёNКМёNКИёNДfёNДВёNМК@ёNКnёNКhёNДfёNКrёNМbёNК
ИёNМКёNКdёNК`ёNКДёNКp@ёNКd@ёNДfёNКnёNККёNКДёNМЖёNККёNКdёNК`ёNКИъцёМr`ёШВ
ЬОb`jpёШВЬОМКb`hrёШВЬОЬаb`jp@ёNКpёNМjъцёМr`@@ёNКfёNКjёNМ`ёNКЖёNККёNКК__ё
NКbёдвкЮиК@ёNДВёNКЖёNК`ёNМj@Pb`@ёNКhёNКЖъцёжкаКд@fъцRъцёжкаКд@@ъцёМr`ёШВ
ЬОb`jpёШГngfe1049з експозицією 45 хвилин. Іншу форму гіпоксичної
гіпоксії без гіперкапнії, але на тлі гіпертермії моделювали в спеціально
розробленій співробітниками кафедри фармакології ЛДМУ гермокамері.

Первинний фармакологічний скринінг потенційних антигіпоксантів проводили
на обох моделях гіпоксії серед 24 потенційних протекторів гіпоксичного
синдрому, включаючи 6 оригінальних хімічних сполук з ряду похідних
2,4-тіазолідиндіонів і 2 координаційні сполуки германію. Лікарські
засоби, що досліджувались, вводили однократно внутрішньоочеревинно за 60
хвилин до початку моделювання патології в дозах 1/10 LD50.

Ефективність препаратів на моделі гіпоксії замкнутого простору визначали
за величинами коефіцієнту протигіпоксичного захисту (Кз) та відносного
показника збільшення часу життя тварин (П):

_____________

Виражаємо щиру подяку професору І.Й. Сейфулліній за синтез МІГУ-1

, де

Тд – середня тривалість життя тварин в дослідній групі;

Тк – середня тривалість життя тварин в контрольній групі,

а також клінічними симптомами перебігу патології.

Активність досліджуваних антигіпоксантів на моделі гіпоксичної гіпоксії
з гіперкапнією на тлі температурного стресу оцінювали за виживанням:

Ефективність = ВЖд – ВЖк , де

ВЖд – виживання в дослідній групі, %;

ВЖк – виживання в контрольній групі, %,

а також станом клінічної картини досліджуваної форми гіпоксії.

Вивчення антиоксидантних властивостей сполук проводили на моделі
ініційованого окислення метилових ефірів ненасичених жирних кислот,
джерелом яких служив лінетол (виробництва ХФО “Биостимулятор”, Україна).

При розробці дозового режиму застосування найефективнішого (за даними
комплексних скринінгових досліджень) антигіпоксанта МІГУ-1 вводили
внутрішньоочеревинно в дозах: 50; 75; 100; 150; 200 мг/кг за 60 хвилин
до початку моделювання патології. З метою визначення оптимального часу
введення германійорганічний комплекс застосовували у встановленій
оптимальній дозі 119,4 мг/кг в різні терміни: за 120; 60; 30 хвилин, а
також безпосередньо перед початком дії пошкоджуючих факторів.
Математичний аналіз залежності середньої тривалості життя тварин в
умовах замкнутого простору від введеної дози МІГУ-1, а також кореляції
величини коефіцієнту протигіпоксичного захисту з часом профілактичного
введення сполуки проводили за допомогою загальноприйнятих методів
інтерполяції.

В наступних серіях експерименту щурам дослідної групи МІГУ-1 вводили
одноразово внутрішньоочеревинно у вигляді 1% водної суспензії в дозі
119,4 мг/кг за 77 хвилин до початку моделювання гіпоксії замкнутого
простору.

Біосубстратами для проведення біофізичних, біохімічних, а також
фізико-хімічних досліджень були сироватка крові, сеча, кора головного
мозку та печінка тварин. Гомогенати тканин мозку і печінки готувалися на
охолодженому (4°С) ізотонічному розчині натрію хлориду.

Антирадикальну активність МІГУ-1 на моделі екстремального
киснедефіцитного стану, що досліджувався, вивчали біохемілюмінісцентним
(БХЛ) методом. Для оцінки здатності сполуки впливати на динаміку
перекисних процесів у дослідах in vitro в якості субстрату
використовували стерильний 10% розчин альбуміну. БХЛ індукували
перекисом водню (В.Д. Лук’янчук зі співавт., 1997), а також FeSO4·7H2O
(Ю. І. Губський, В.В. Дунаєв, І.Ф. Бєленічев, 2002). Хемілюмінограми
реєстрували на люменометрі “EMILITE-1105” виробництва фірми
“Біо-Хім-Мак” Кінетику світіння в дослідах in vitro і in vivo оцінювали
за амплітудою швидкого спалаху (I1), константою швидкості зміни
інтенсивності світіння (К1), амплітудою повільного спалаху (I2),
кінцевим значенням БХЛ (Iк), а також загальною світлосумою реакції (S).

Серед продуктів ліпопереокислення досліджували концентрацію початкових –
дієнові кон’югати (ДК) (И.Д. Стальная, 1977) та кінцевих продуктів ПОЛ,
що реагують з 2-тіобарбітуровою кислотою (ТБК-активні продукти) (И.Д.
Стальная, Г.Г. Гаршвили, 1977).

При вивченні стану основних компонентів антиоксидантної системи захисту
організму визначали активність супероксиддисмутази (СОД) (В.А. Костюк зі
співавт., 1990), каталази (М.А. Королюк зі співавт., 1988), а також
рівень глутатіону відновленого (J.Sedlack, H.Lindsay, 1968) та
сульфгідрильних груп (G.L. Ellman. 1959). Забезпеченість організму
ендогенними антиоксидантами в умовах експерименту оцінювали за станом
перекисної резистентності еритроцитів (О.Г. Архипова, 1988). Фактор
антиоксидантного стану розраховували як частку від добутку активності
СОД і каталази на рівнень ТБК-реактантів.

Визначення рівня аденілових нуклеотидів в еритроцитах проводили методом
тонкошарової хроматографії на пластинах фірми “Merk”, Німеччина
(Н.Б.Захарова, В.И. Рубин, 1980). На підставі отриманих даних
розраховували показники, що характеризують стан енергетичного обміну у
вивчаємих умовах експерименту: енергетичний заряд (ЕЗ), енергетичний
потенціал (ЕП), індекс фосфорилювання (ІФ) та порівняльний коефіцієнт
(Кпор).

Активність ферментів енергетичного обміну в сироватці крові оцінювали за
допомогою біохімічних наборів фірми “Randox”, Німеччина
(глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа, глютаматдегідрогеназа,
лактатдегідрогеназа), а також “Human”, Німеччина (креатинкіназа).

В якості інгібітора NO-синтази використовували N?-нітро-L-аргінін (фірма
“Across Organics”, Бельгія) (E. Kosenko et al., 1995).

Фармакокінетику МІГУ-1 вивчали шляхом визначення концентрації препарату
в сироватці крові і сечі як інтактних щурів, так і тих, що одержували
сполуку на тлі гіпоксії замкнутого простору. Біоматеріал забирали в
динаміці: через 2; 4; 6; 12; 24 години з моменту введення
германійорганічного комплексу. МІГУ-1 у досліджуваних біосубстратах
ідентифікували за методикою В.Й. Кресюна, А.Г. Відавської,
К.Ф.Шемонаєвої (2000) та проводили порівняльний аналіз наступних
фармакокінетичних показників: константи швидкості абсорбції (К01),
періоду напівабсорбції (t1/2,а), максимальної концентрації препарату в
крові (Cк max), часу досягнення максимальної концентрації в крові (tк
max), початкової заданої концентрації в крові (C0), об’єму розподілу
(Vd), площі під фармакокінетичною кривою (AUC), константи швидкості
екскреції із сечею (Кex), періоду напівекскреції (t1/2,ex), константи
елімінації (kel), періоду напівелімінації (t1/2), максимальної
концентрації в сечі (Cс max), часу досягнення максимальної концентрації
в сечі (tс max), середнього часу перебування ксенобіотику в організмі
(MRT) та загального кліренсу (Clr).

Зворотню взаємодію МІГУ-1 із транспортними протеїнами (сироватковим
альбуміном, білками цільної сироватки крові і мембранами еритроцитів), а
також модифікацію зв’язуючої здатності сироваткових протеїнів під
впливом патології, що моделювалась, досліджували методом рівноважного
діалізу (А.И. Луйк, В.Д. Лукьянчук, 1984).

Вміст довгоживучих вільних радикалів і металопротеїдних комплексів у
гепатоцитах визначали за допомогою електронного парамагнітного резонансу
(ЕПР) на ЕПР-спектрометрі фірми “Varian” марки E-109 (США).
ЕПР-спектрометрію зразків печінки проводили в умовах низькотемпературної
стабілізації в рідкому азоті (77?К). Стан мітохондриального і
мікросомального ланцюгів транспорту електронів у гепатоцитах оцінювали
через 6 і 24 години з моменту реоксигенації за положенням та амплітудою
парамагнітних центрів гепатоцитів з g-факторами: 1,94 – залізосірчані
білки (ЗСБ); 1,97 – Мо5+- вмісткі комплекси; 2,00 – вільні радикали;
2,03 – нітрозильні комплекси заліза (НКЗ); 2,17 – Мn2+-вмісткі
парамагнітні центри; 2,25 – цитохром Р- 450.

Отримані дані оброблені статистично за допомогою критерію t Ст’юдента
(Ю.И. Іванов, 1990), а також непараметричного критерію статистики –
точного методу Фішера для чотирипільної таблиці (Е. В. Гублер, 1978)

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

У скринінговій серії дослідів вивчалися 16 відомих препаратів з різних
фармакологічних груп, а також 8 оригінальних хімічних сполук, у спектрі
фармакологічної активності яких виявляються різноспрямовані ефекти, в
тому числі й антиоксидантна дія. Серед усіх досліджуваних потенційних
протекторів гіпоксичного синдрому найвищу активність в плані збільшення
часу життя тварин умовах замкнутого простору, виживання щурів на фоні
поєднаної дії гіпоксичної гіпоксії та температурного стресу, а також
найбільш сприятливого впливу на клінічні прояви гострої патології
киснедефіцитного генезу реалізувала координаційна сполука германію з
нікотиновою кислотою (табл.1).

Таблиця 1

Протигіпоксична активність відомих лікарських препаратів та оригінальних
хімічних речовин на моделі гіпоксії замкнутого простору (n=6)

Препарат Доза, мг/кг Тривалість життя, хв Р* П, % Кз

Контроль – 48,17±3,51 – – –

Пентоксифілін 100 57,17±2,32 >0,05 18,68 1,18

МІГУ-1 100 72,00±4,65 0,05 -0,01 0,99

Контроль – 43,50±1,09 – – –

Ацелізин 120 42,33±1,96 >0,05 -2,68 0,97

Тіотриазолін 120 44,33±2,08 >0,05 1,91 1,02

Контроль – 44,75±0,75 – – –

Димексид 200 50,67±4,45 >0,05 13,22 1,15

Берлітіон 200 53,00±4,02 >0,05 18,43 1,18

Цитохром С 50 52,33±5,24 >0,05 16,93 1,16

Контроль – 60,02±3,08 – – –

Силібор 150 67,50±3,03 >0,05 12,66 1,12

Контроль – 62,20±2,68 – – –

Кверцетин 100 80,83±2,12 0,05 -13,25 0,87

Контроль – 44,00±2,61 – – –

Пірацетам 250 46,30±2,48 >0,05 5,22 1,05

Контроль

37,20±1,35 – – –

Ліпін 100 38,83±1,97 >0,05 4,38 1,04

Контроль – 57,33±3,06 – – –

Натрію оксибутират 120 71,66±2,75 0,05 20,24 1,20

Контроль – 48,17±0,65 – – –

МІГУ-2 100 60,70±2,64 0,05 15,22 1,15

Les-3 100 53,40±2,16 >0,05 10,86 1,11

Les-4 75 52,50±3,24 >0,05 9,00 1,10

Les-7 75 39,50±1,52

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020