АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ
ОСИНСЬКИЙ ДМИТРО СЕРГІЙОВИЧ
УДК 613.37 – 006.6 – 08: 615.28 + 615.849.5
Комплексне лікування хворих на поширений нерезектабельний рак
підшлункової залози із застосуванням внутрішньоартеріальної хіміотерапії
та променевої терапії
14.01.07 – онкологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2004
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Інституті онкології АМН України
Науковий керівник: – доктор медичних наук, професор
Чорний В’ячеслав Олександрович, головний науковий співробітник відділу
абдомінальної онкології Інституту онкології АМН України, м. Київ.
Офіційні опоненти: – доктор медичних наук, професор
М’ясоєдов Дмитро Володимирович, завідувач кафедри онкології Київської
медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України;
– доктор медичних наук
Кіркілевський Станіслав Ігорович, провідний науковий співробітник
відділу торакальної онкології Інституту онкології АМН України, м. Київ.
Провідна установа:
– Донецький державний медичний університет ім. М.
Горького МОЗ України, кафедра онкології, м. Донецьк.
Захист дисертації відбудеться 13.10.2004 року о 13 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д.26.560.01 в Інституті онкології АМН
України за адресою: 03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33/43.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту онкології АМН
України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33/43)
Автореферат розісланий 10.09. 2004 року
Вчений секретар спеціалізованої ради
кандидат медичний наук
С.О. Родзаєвський
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Лікування хворих на рак підшлункової залози (РПЗ)
залишається однією з найбільш складних проблем сучасної онкології. РПЗ
має найгірший прогноз серед усіх злоякісних новоутворень органів
травлення (Greenlee R.T. et al., 2001; Beger H.G. et al., 2003).
Захворюваність на цю патологію складає від 6 до 11,40/0000 в країнах
Європейського Співтовариства та Північної Америки (Ries L.A.G. et al.,
2002). Кожного року вмирає до 28–30 тис. хворих на РПЗ у США та країнах
Європейського Співтовариства, при цьому РПЗ займає 4-5 місце серед
причин смерті від злоякісних новоутворень (Greenlee R.T. et al., 2001;
Parkin D.M. et al., 2001; Ries L.A.G. et al., 2002).
П’ятирічна виживаність хворих на РПЗ складає лише 3-5% (Berlin J.D.,
Rothenberg M.L., 2003), медіана виживаності (МВ) від моменту
встановлення діагнозу становить 3-6 міс для неоперабельних хворих, на
протязі ж першого року вмирає біля 85% хворих (Rosewicz S., Wiedenmann
B., 1997; Willett C.G., Clark J.W., 2003).
В Україні за останні п’ять років захворюваність на РПЗ залишається на
одному рівні та дорівнює 10,5-10,90/0000 (Шалимов С.А., 1999; Шалимов
С.А. та співавт., 2001).
Вкрай незадовільні результати лікування хворих на РПЗ пояснюються
встановленням діагнозу у 90% хворих на пізніх стадіях через швидке
розповсюдження пухлинного процесу. На час появи діагнозу більш ніж 80%
хворих мають поширені форми раку (Boettger T.C., Junginger T., 1999;
Okada S., 1999). Єдиним методом радикального лікування хворих на РПЗ
залишається хірургічний (Takao S. et al., 1999; Neoptolemos J.P. et al.,
2004), але застосувати його можна тільки у 10-15% пацієнтів, коли
пухлина діагностується на ранній стадії (Sohn T.A. et al., 2000;
Kuhlmann K.F. et al., 2004). В той же час навіть після радикальної
операції протягом першого року вмирає до 11% хворих від прогресування
процесу, МВ при цьому становить 12–18 міс (Nitecki S.S. et al., 1995;
Beger H.G. et al., 2003), 5-річна виживаність – 0,1-30% (Rosemurgy A.S.,
Serafini F.M., 2000; Kuvshinoff B.W., Bryer M.P., 2000; Neoptolemos J.P.
et al., 2004).
Хірургічне лікування хворих на поширений нерезектабельний РПЗ (ПНРПЗ)
зводиться виключно до накладання біліодігестивного анастомозу та
проведення хімічної спланхникектомії. Після такого паліативного
хірургічного втручання, МВ хворих не перевищує 3–7 міс (Brasiuniene B.
et al., 2003; Kuhlmann K.F. et al., 2004).
Все вищенаведене свідчить про те, що у більшості хворих на РПЗ первинною
задачею лікування є паліативна терапія з максимально можливим зменшенням
симптомів захворювання та поліпшенням якості життя (Fisher B.J. et al.,
1999; Neoptolemos J.P. et al., 2004; Choti M.A., 2004).
Основним методом лікування стає при цьому комбінація протипухлинних
хіміопрепаратів та опромінення, або хіміотерапія (ХТ) у самостійному
режимі.
Однією з основних проблем ХТ хворих на РПЗ є відсутність конкретного
препарату, який виявляв би високу протипухлинну активність. 5-ФУ
залишається найбільш часто використовуваним як самостійно, так і з
іншими препаратами, засобом ХТ, але ефект від його застосування у якості
монотерапії не суттєвий (Ahlgren J.D., 1992). При поєднанні 5-ФУ з
іншими препаратами (окрім гемцитабіну) не досягнуто принципово нових
результатів (Reni M. et al., 2001; Jacobs A.D., 2002).
У теперішній час найбільш ефективним та перспективним препаратом як у
монорежимі, так особливо у комбінації з іншими цитостатиками, є препарат
гемцитабін, але і він кардинально не поліпшує результати лікування
хворих на РПЗ (Philip P.A., 2002; Haller D.G., 2003; Stathopoulos G.P.
et al., 2004; Novarino A. et al., 2004).
Слід зазначити, що системна ХТ не дає можливості створити достатню
концентрацію цитостатиків у пухлині, що пов’язано з особливостями
кровопостачання підшлункової залози і кровообігу у пухлинній тканині
(Smith L., Gazet J., 1980), рівень якого складає третину від такого у
нормальній (Ohigashi H. et al., 1989). При цьому стає зрозумілим, що
створення максимальної концентрації хіміопрепаратів у пухлині можливо
лише за умов введення їх у судини, які безпосередньо забезпечують кров’ю
тканину підшлункової залози, тобто завдяки використанню
внутрішньоартеріальної ХТ (ВАХТ).
Застосування ВАХТ при лікуванні хворих на ПНРПЗ дозволило одержати повну
регресію пухлини (ПРП) у 3,8–7% хворих, часткову регресію пухлини (ЧРП)
у 28,5–65,4%, МВ для хворих з III стадією (згідно класифікації UICC)
склала 8,5–10,5, з IV стадією – 5-7 міс відповідно (Aigner K.R. et al.,
1990; Link K.H. et al., 1997; Homma H., Niitsu Y., 2002; Bayar S. et
al., 2003; Ji Z. et al., 2003; Homma H. et al., 2004), але ці результати
не можуть вважатися задовільними.
Oсновними методами лікування хворих на ПНРПЗ залишаються ХТ та променева
терапія (ПТ). Є повідомлення щодо їх сумісного використання, яке
базується на встановленні наявності радіосенсибілізуючого ефекту у
цисплатини, 5-ФУ та гемцитабіну (Ishii H. et al., 1997; Mc Ginn C.J. et
al., 2002; Martenson J.A. et al., 2003). Стандартним визнано поєднання
ПТ та одночасного застосування 5-ФУ, яке призводить до збільшення МВ
майже у 1,5 рази (Snady H. et al., 2000; Brunner T.B. et al., 2000).
Запропоновано модифікацію цієї комбінації, у якій опромінення діє на
пухлину більш селективно (Ben-Josef E. et al., 2004). Є лише декілька
повідомлень щодо застосування комбінації ВАХТ та ПТ при лікуванні хворих
на РПЗ, яка дозволила збільшити МВ хворих, зокрема без метастазів у
печінку, на 1 міс та 1-річну виживаність на 24% (Ohigashi H. et al.,
1992; Liu X. et al., 1999).
У той же час лишаються відкритими питання щодо підбору тих чи інших
хіміопрепаратів, їх оптимального дозування, розробки найбільш
адекватного поставленій меті методу катетеризації артеріальних судин,
які забезпечують пухлину кров’ю, підбору доз опромінення, схем та
режимів використання комбінації ВАХТ з ПТ.
Існує ще один важливий аспект проблеми лікування хворих на РПЗ. Відомо,
що навіть радикальна операція у цих хворих не може забезпечити
вилікування або істотного покращення показників виживаності. Це
пояснюється ранньою дисемінацією пухлинних клітин, яке традиційними
методами діагностики не реєструється (Vogel I. et al., 1999; Pantel K.
et аl., 1999).
Встановлено, що у 48% хворих на РПЗ після радикальної операції
імуноцитохімічними методами виявляються пухлинні клітини у кістковому
мозку (КМ) (Roder J.D. et al., 1999). Ці дані свідчать про необхідність
пошуку пухлинних клітин у КМ, який є місцем їх дисемінаціі при багатьох
видах злоякісних новоутворень, що може поліпшити якість діагностики та
скорегувати тактику лікування хворих на РПЗ (Muller P., Schlimok G.,
2000; Осинский С.П. и соавт., 2001; Lee E. et al., 2002; Beger H.O. et
al., 2003). В той же час ще не стандартизовані методологічні підходи та
технології пошуку пухлинних клітин у КМ хворих на РПЗ, зокрема
місцево-поширеному, та не визначене клінічне значення результатів цього
дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана в рамках науково-дослідної роботи
відділення абдомінальної онкології “Індивідуалізація сучасних технологій
комбінованого лікування хворих на рак органів травлення” (№
держреєстрації 0196U016380; шифр теми 2.12.14.01.01.38-96) та “Розробка
та вдосконалення нео- та ад’ювантних методів комплексного лікування
хворих на злоякісні новоутворення органів черевної порожнини та тазу” (№
держреєстрації 0100U002254; шифр теми ВН 14.01.07.62-2000).
Мета дослідження: підвищити ефективність лікування хворих на поширений
нерезектабельний РПЗ за рахунок розробки методу комплексного лікування
із застосуванням внутрішньоартеріальної хіміотерапії та зовнішнього
опромінення.
Задачі дослідження:
Розробити метод комплексного лікування хворих на поширений
нерезектабельний РПЗ із застосуванням внутрішньоартеріального введення
протипухлинних препаратів та зовнішнього опромінення.
Вивчити безпосередні, найближчі та віддалені результати лікування хворих
за розробленим методом у рандомізованому дослідженні.
Провести порівняльний аналіз результатів лікування хворих за розробленим
методом і традиційними схемами системної хіміотерапії та променевої
терапії.
Визначити діагностичне значення імуноцитохімічного методу пошуку
пухлинних клітин у кістковому мозку хворих на РПЗ.
Об’єкт дослідження: Хворі на рак підшлункової залози.
Предмет дослідження: Рентгенендоваскулярна катетеризація судин, що
живлять пухлини підшлункової залози, методи лікування хворих за
допомогою внутрішньоартеріальної хіміотерапії та опромінення, побічні
ефекти лікування, наявність пухлинних клітин у кістковому мозку.
Методи дослідження: рентгенендоваскулярна техніка, методи клінічного
обстеження хворих, біохімічні, імуноцитохімічні та статистичні методи.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблена та апробована
методика застосування ВАХТ у комбінації з ПТ для лікування хворих на
ПНРПЗ. Визначені особливості рентгенанатомії судин підшлункової залози в
нормі і при наявності пухлинного процесу у різних її частинах, що
забезпечує виконання селективного та мішенного внутрішньоартеріального
введення протипухлинних препаратів. Визначені показання та
протипоказання до застосування цієї методики у хворих на ПНРПЗ,
обумовлена послідовність застосування ВАХТ та опромінення. Вперше
показано, що внутрішньоартеріальна інфузія препаратів суттєво не порушує
структурно-функціональні властивості мембран еритроцитів. Доведено, що
при застосуванні ВАХТ не спостерігається звичних для ХТ проявів
токсичності високого ступеня, навіть у комбінації з опроміненням.
Показано на підставі оцінки відповіді пухлини на терапію, якості життя
та показників виживаності хворих, що запропонований метод має переваги
перед існуючими методами лікування хворих на ПНРПЗ. Визначене
діагностичне та прогностичне значення імуноцитохімічного виявлення
пухлинних клітин у кістковому мозку хворих на рак підшлункової залози,
зокрема доведено, що майже у 40% хворих у стадії М0 у кістковому мозку є
пухлинні клітини, та вперше показано, що у 36% цих хворих згодом
з?являються віддалені метастази.
Практичне значення одержаних результатів. Впроваджено в
клінічну практику новий метод комплексного лікування хворих на ПНРПЗ,
який складається з ВАХТ та зовнішнього опромінення. Застосування цього
комплексного методу у хворих на ПНРПЗ дозволило отримати позитивну
відповідь пухлини (повна та часткова регресія) у 43% хворих. Медіана
виживаності пацієнтів склала 8,5 місяців. Однорічна виживаність після
проведення комплексного лікування була зафіксована у 27% хворих. При
проведенні лікування хворих запропонованим методом не спостерігається
суттєвих проявів токсичності, що відрізняє його від існуючих. Метод
рекомендований до широкого застосування у лікувальних закладах
онкологічного профілю, що супроводжено виданням методичних рекомендацій.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом розроблені усі наукові
положення дисертації. Автор особисто сформулював основні завдання
дослідження, сформував групи хворих, проаналізував найближчі та
віддалені результати лікування, статистично обробив отримані результати
та зробив відповідні висновки. Особисто дисертантом теоретично
обґрунтовано та застосовано у клініці запропоновану комплексну методику
лікування хворих на ПНРПЗ, розроблені показання та протипоказання до її
застосування, проведені сеанси внутрішньоартеріальної ХТ.
У співпраці з відділом імуноцитохімії Інституту експериментальної
онкології, патології і радіобіології ім. Р.Е. Кавецького НАН України
(завідувач – проф. Д.Ф. Глузман) були проведені імуноцитохімічні
дослідження кісткового мозку хворих на РПЗ.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
викладені на пленумі Асоціації ендоваскулярної хірургії та
інтервенційної радіології “Нові технології ендоваскулярної хірургії.
Інтервенційна радіологія в онкології, гепатології та гематології”
(Вінниця, 1999р.), 10-й Європейській конференції з онкології (Австрія,
1999р.), науковому симпозіумі “Лікування розповсюджених злоякісних
новоутворень підшлункової залози та заочеревинного простору” (Київ,
1999р.), 2-му з’їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000р.), IV
Республіканський науково-практичній конференції молодих онкологів
України “Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології”
(Київ, 2000р.), V міжнародному медичному конгресі студентів і молодих
учених (Тернопіль, 2001р.), 10-му з’їзді онкологів України (Крим,
2001р.), конференції Міжнародної асоціації панкреатологів (Німеччина,
2002р.).
Публікації. Основний зміст дисертації викладений у 23
публікаціях, у тому числі у журналах, затверджених ВАК України – 7, у
матеріалах і тезах наукових конференцій та з’їздів – 15. Видані 1
методичні рекомендації.
Впровадження результатів роботи в практику. Результати
дослідження впроваджені у практичну діяльність відділу абдомінальної
онкології Інституту онкології АМН України.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається з вступу;
матеріалів і методів досліджень; результатів, одержаних в ході
досліджень; закінчення з аналізом та узагальненням отриманих
результатів; висновків; практичних рекомендацій; списку використаних
джерел.
Повний обсяг дисертації 146 сторінок, обсяг, що займають 11 ілюстрацій
– 10 сторінок, 22 таблиці – 10 сторінок. Список використаних
літературних джерел містить 259 найменувань і займає 31 сторінку.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи досліджень. Дослідження проведено у 144 хворих на
ПНРПЗ, які лікувались у відділені абдомінальної онкології Інституту
онкології АМН України з січня 1997 року по квітень 2003 року включно.
Розроблена методика лікування хворих на поширений РПЗ, яка включає курс
ВАХТ та ПТ, була застосована у 44 пацієнтів, які склали основну групу.
Для оцінки результатів лікування за методикою рандомізації були
сформовані три групи порівняння. Першу групу порівняння склали 20
хворих, які лікувались за допомогою ВАХТ; другу групу – 31 хворий, який
отримав ПТ; третю групу – 49 хворих, які відмовились від спеціального
лікування і їм була застосована симптоматична терапія (СТ). За основними
прогностичними факторами всі групи хворих були однорідними.
Для проведення регіонарної ХТ встановлювали внутрішньоартеріальний
катетер, який залишали в судині, що кровопостачає зону пухлини, на
протязі 4 днів та проводили щоденну інфузію цитостатиків за допомогою
дозатора лікарських засобів “ДЛВ-1” за схемою FAP в наступних сумарних
дозах: 5-фторурацил – 2,5 г/м2, доксорубіцин – 60 мг/м2, цисплатин – 60
мг/м2. Кожний цитостатик розчиняли в 400 мл фізіологічного розчину. При
інфузії препарату платини проводили пре- і постгідратацію за загально
прийнятими правилами, застосовували антиеметичну терапію.
Внутрішньоартеріальну інфузію цитостатиків проводили на протязі 120
хвилин. Для профілактики тромбозу судин і катетера після інфузії
внутрішньоартеріальний катетер промивали розчином гепарина в дозі 1000
ОД. Після закінчення курсу ВАХТ катетер вилучали і на місце пункції
накладали пов’язку на 24 години. Наступні 2-3 доби проводили
дезінтоксикаційну терапію, після якої розпочинали опромінення.
Розмітку полів опромінення зони пухлини проводили за допомогою
ультразвукового дослідження у кожному випадку окремо; при виконанні
діагностичної або симптоматичної операції, зону пухлини розмічали
танталовими скобками. ПТ проводили з двох зустрічних полів у статичному
режимі на апараті “Рокус” (Со60) з використанням дрібно-подовженої
методики опромінення 5 разів на тиждень разовою дозою 2,4 Гр до сумарної
вогнищевої дози (СВД) 30 Гр.
Оцінку ефективності розробленої схеми комплексного лікування хворих на
ПНРПЗ проводили із застосуванням традиційних методик: оцінки об’єктивної
відповіді пухлини, фізичного статусу за шкалою ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group) і показників “сприятливої клінічної реакції”, ступеня
токсичності згідно шкали ВООЗ. Для оцінки вираженості ендогенної
інтоксикації і ефективності детоксикаційної терапії у сироватці крові
визначали вміст середньомолекулярних пептидів, вивчали сорбційну
здатність еритроцитів, перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) та обмежений
протеоліз за загальною естеразною активністю серинових протеаз і
калікреїну, які визначались традиційними методами. Крім того, на
гематологічному аналізаторі “Sysmex-K 1000” (Японія) визначали об’єм
еритроциту (MCV ( mean corpuscular volume) як похідну функціонального
стану мембран та середній вміст гемоглобіну в еритроцитах (MCH ( mean
corpuscular hemoglobin).
Для дослідження кісткового мозку (КМ) хворих на РПЗ, під місцевою
анестезією 0,5% розчином новокаїну, у середній третині грудної кістки,
виконували стернальну пункцію і аспірували 1 мл КМ у 10 хворих на
місцево-поширений РПЗ без наявних метастазів при інструментальному
обстеженні та у 9 хворих, яким потім виконали радикальне видалення
пухлини. Клітини КМ переносили у пробірку, куди додавали 0,3 мл
гепарину. Робили також мазки КМ на предметних скельцях. У нашому
дослідженні пухлинні клітини у КМ виявлялись імуноцитохімічними методами
за допомогою моноклональних антитіл (мкАт) до цитокератинів
[імуноглoбулін G1 (IgG1), клон MNF116], спрямованих проти 5, 6, 8, 17 та
19 типів та проти епітеліального антигену [імуноглoбулін G1 (IgG1,
Карра), клон Ber-EP4].
Візуалізація реакції зв’язування антитіла з антигеном була здійснена за
допомогою чутливої техніки – лужна фосфатаза/антилужна фосфатаза
(АРААР).
Статистичну обробку результатів дослідження здійснювали методами
варіаційної статистики з використанням t-критерію Ст’юдента та
кореляційного аналізу, а також непараметричними методами.
Результати досліджень та їх обговорення. Вивчена і описана
рентгеноанатомія судин у нормі і при різних локалізаціях пухлини в
підшлунковій залозі, що дало змогу провести селективну катетеризацію
артерій для проведення курсу ВАХТ у 24 (37,5%) хворих, суперселективну
катетеризацію у 40 (62,5%) хворих.
Слід зазначити, що отримані дані щодо рентгеноанатомії судин у нормі і
при наявності пухлинного процесу в доступній літературі не описані
(рис.1)
Рис. 1. Ангіограма судин підшлункової залози у нормі
(Виконана катетеризація загальної печінкової артерії (1).
Спостерігається контрастування стовбура задньої підшлункової артерії (2)
і її основних розгалужень: правої (2а) і поперечної артерії підшлункової
залози (2б). Контрастується шлунково-дванадцятипала артерія (3), верхні
(4) і нижні (5) підшлунково-дванадцятипалі аркади. Контрастується
селезінкова артерія (6), від якої відходить велика артерія (6а) і
артерія хвоста підшлункової залози (6б).
Використання комплексного методу лікування хворих на ПНРПЗ дозволив
отримати значний позитивний лікувальний ефект (сума випадків повної та
часткової регресії), який склав 43,0 % (у групі ВАХТ – 15%, рF†Z
\
‚
-
"
$
&
(
*
,
.
0
H
v
x
Ue
TH
FX
Z
?‚
AE
Q QRQAeRAESoToeoeoenoeoeoeoeaoeOOoeoeoeoeoeoe?AAA
&
„`„
&
`„a$
”y_ †
FfN
???F
?????? при якому не виникало потреби призначення наркотичних знеболюючих
засобів, або больовий синдром зникав зовсім. При цьому хворі не приймали
болезаспокійливі препарати. Безбольовий період тривав на протязі 1 – 3
місяців, після чого хворі потребували призначення знеболюючих засобів.
Оцінюючи фізичний статус за шкалою Карновського, відмічено його
збільшення на 20 – 30 балів у порівнянні з вихідним рівнем, і у 35 (79%)
хворих після проведеного комплексного лікування він склав 80 – 90 балів.
Згідно шкали ECOG цей показник склав 0 – 1 бал. При цьому спостерігали
поновлення соціальної активності пацієнтів і відновлення працездатності.
У хворих групи “ВАХТ”, симптомокомплекс “сприятлива клінічна реакція”,
який виникав протягом першого місяця після проведеного лікування,
зафіксовано в 9 (45%) випадках, зменшення або зникнення больового
синдрому відмічено лише у 7 (35%) пацієнтів. Хворі при цьому потребували
подальшого прийому знеболюючих препаратів.
Згідно шкали Карновського і ECOG фізичний статус покращився на 20 – 30
балів і 0 – 1 бал у 7 (35%) хворих відповідно.
У хворих групи “ПТ” зменшення або зникнення больового синдрому після
курсу лікування отримано в 11 (35%) випадках. Інші хворі продовжували
знаходитися на знеболюючих препаратах. Згідно шкали Карновського і ECOG
фізичний статус покращився на 20 – 30 балів і 0 – 1 бал у 9 (29%) хворих
відповідно (табл. 3).
У хворих групи “СТ” позитивних змін у якості життя зафіксовано не було.
Таблиця 3
Результати оцінки “сприятливої клінічної реакції” у хворих на
рак підшлункової залози у ході лікування
Показники якості життя ВАХТ + ПТ
(44 хворих) ВАХТ
(20 хворих) ПТ
(31 хворий)
n % n % n %
СКР 34 77 9 45 11 35
Зменшення больового синдрому 30 68 7 35 11 35
Примітки: n кількість хворих, у яких спостерігали позитивний ефект
СКР – сприятлива клінічна
реакція
При аналізі віддалених результатів лікування було встановлено, що
1-річна виживаність склала у основній групі 27%, в групі порівняння 1 –
5%, в групі порівняння 2 – 3% (різниця достовірна між основною групою та
групами порівняння) (табл.4.).
Таблиця 4
Результати однорічної виживаності хворих на поширений нерезектабельний
рак підшлункової залози в залежності від методу лікування
Групи хворих n N Однорічна виживаність (%)
ВАХТ + ПТ 44 12 27 ± 9
ВАХТ 20 1 5 ± 6
ПТ 31 1 3,2 ± 5
СТ 49 0 0
Примітки: n – кількість хворих у групі
N – кількість хворих, що
пережили один рік
Загальна медіана виживаності хворих склала у основній групі 8,5 міс, в
групі порівняння 1 – 4,5 міс, в групі порівняння 2 – 3,7 міс, в групі
порівняння 3 – 3 міс (різниця достовірна між основною групою та групами
порівняння) (табл.5.)
Таблиця 5
Медіана виживаності хворих на поширений нерезектабельний
рак підшлункової залози в залежності від методу лікування
Групи хворих Кількість хворих Медіана виживаності (міс)
ВАХТ + ПТ 44 8,5 (2-21)
ВАХТ 20 4,5 (1-6)
ПТ 31 3,7 (1-15)
СТ 49 3,0 (1-7)
Медіана виживаності хворих на місцево-розповсюджений РПЗ в основній
групі склала 7,5 міс, у групі порівняння 1 – 3,2 міс, у групі порівняння
2 – 3,6 міс, у групі порівняння 3 – 3 міс (різниця достовірна між
основною групою та групами порівняння) (табл. 6).
Таблиця 6
Медіана виживаності хворих на місцево-розповсюджений рак підшлункової
залози в залежності від методу лікування (93 хворих)
Групи хворих Кількість хворих Медіана виживаності (міс)
ВАХТ + ПТ 28 7,5 (2-17)
ВАХТ 9 3,2 (1-5)
ПТ 24 3,6 (1-15)
СТ 24 3,0 (1-7)
Медіана виживаності хворих на рак підшлункової залози з метастазами у
печінку в основній групі склала – 6,1 міс, в групі порівняння 1 – 3,1
міс, в групі порівняння 2 – 3 міс (різниця достовірна між основною
групою та групами порівняння) (табл.7).
Таблиця 7
Медіана виживаності хворих на рак підшлункової залози з метастазами у
печінку в залежності від методу лікування (51 хворий)
Групи хворих Кількість хворих Медіана виживаності (міс)
ВАХТ + ПТ 16 6,1 (3-10)
ВАХТ 11 3,1 (1-6)
ПТ 7 -
СТ 17 2,0 (1-4)
Таким чином, можна стверджувати, що, порівняно з групами порівняння, в
основній групі спостерігалося значне покращення показників віддалених
результатів лікування. Отримані нами результати конкурують з отриманими
в світі результатами лікування хворих за допомогою ХТ та ПТ (Shinchi H.,
2002; Tokuuye K., 2003; Li C.-P., 2003; Brunner T.B., 2003). Але треба
при цьому зауважити, що при застосуванні розробленої нами методики не
спостерігається проявів токсичності лікування високого ступеня, які
властиві хіміопроменевій терапії.
Ранне гематогенне розповсюдження пухлинних клітин часто є причиною
невдач радикального локального видалення солідних пухлин. Визначення
прихованих циркулюючих пухлинних клітин є ключовим для поліпшення
ранньої діагностики метастазів та покращення кінцевих результатів
лікування хворих.
У нашому дослідженні пухлинні клітини у кістковому мозку хворих
визначались методами імуноцитохімії з використанням моноклональних
антитіл. Були обстежені хворі як на поширений РПЗ, так і хворі, у яких
за попереднім діагнозом віддалені метастази не були знайдені та були
виконані операції з метою видалення пухлини підшлункової залози.
Аналіз результатів імуноцитохімічного дослідження кісткового мозку
показав, що у 39,4% хворих на РПЗ у стадії М0 виявляються пухлинні
клітини у кістковому мозку, зокрема цитокератин-позитивні виявлені - у 8
з 19 (42,1%) та Ber-EP4-позитивні – у 7 з 19 (36,8%) хворих.
Пацієнти, у яких були знайдені пухлинні клітини у кістковому мозку, мали
меншу медіану виживаності, ніж хворі, кістковий мозок яких був вільний
від пухлинних клітин: медіана виживаності склала 7,5 міс (5-12) та 14
міс (4-17), відповідно.
У 36% хворих які мали пухлинні клітини у кістковому мозку, згодом
розвинулись віддалені метастази, які були діагностовані
інструментальними методами. Треба при цьому зауважити, що строк появи
віддалених метастазів у цих хворих був менший на 3-4 місяці у порівнянні
з таким у хворих, у яких пухлинні клітини у кістковому мозку не були
виявлені.
ВИСНОВКИ
Дисертація присвячена розробці методу поліпшення результатів лікування
хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози шляхом
використання комбінації внутрішньоартеріальної хіміотерапії та
зовнішнього опромінення.
Розроблено метод комплексного лікування хворих на поширений
нерезектабельний рак підшлункової залози із використанням
внутрішньоартеріальної хіміотерапії та променевої терапії. Визначені
показання та протипоказання до застосування методу.
Використання розробленого методу у хворих на поширений нерезектабельний
рак підшлункової залози дозволяє отримати позитивну відповідь пухлини у
43% хворих - повну (4,5%) і часткову регресію (38,5%), що на 28% вище
ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії. При
застосуванні променевої терапії досягнута тільки стабілізація пухлинного
процесу.
Загальна медіана виживаності хворих на поширений нерезектабельний рак
підшлункової залози при застосуванні розробленого методу склала 8,5 міс,
що на 4 міс більше ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної
хіміотерапії, і на 4,8 міс при використанні опромінення. У хворих на
місцево-розповсюджений нерезектабельний рак підшлункової залози медіана
виживаності склала 7,5 міс, у хворих на метастатичний рак підшлункової
залози - 6,1 міс, що у 2 рази вище ніж при застосуванні
внутрішньоартеріальної хіміотерапії або променевої терапії.
Застосування розробленого методу дозволяє отримати 1-річну виживаність у
27% хворих, що на 22% більше ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної
хіміотерапії, і на 23,8% більше ніж при опроміненні.
Використання розробленого методу викликає сприятливу клінічну реакцію і
покращення якості життя у 77% хворих, що на 32% вище ніж при
застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії, і на 42% вище ніж при
опроміненні. Зменшення больового синдрому при застосуванні розробленого
методу можливо досягти у 68% хворих, що у 2 рази вище ніж при
застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії або опромінення.
Внутрішньоартеріальна інфузія протипухлинних препаратів не спричиняє
суттєвих порушень структурно-функціональних властивостей мембран
еритроцитів та супроводжується значно меншими проявами токсичності, ніж
системна хіміотерапія.
Отримані результати чітко вказують на переваги розробленого методу
лікування хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози у
порівнянні з іншими сучасними методами.
Отримані дані по рентгеноанатомії судин підшлункової залози у нормі є
методичним підгрунтям для проведення селективної та суперселективної
ВАХТ в залежності від локалізації пухлини.
При імуноцитохімічному дослідженні кісткового мозку хворих на рак
підшлункової залози у 39,4% хворих у стадії М0, у кістковому мозку
виявлені пухлинні клітини, що певним чином корелює з перебігом
захворювання та може бути використано у якості його прогнозу: при
наявності пухлинних клітин у кістковому мозку хворих медіана виживаності
виявилась у 2 рази нижча, у 36% хворих категорії М0, у яких були
знайдені пухлинні клітини, згодом розвинулись віддалені метастази.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. У хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози при
відсутності протипоказань до застосування регіонарної хіміотерапії
рекомендується проводити селективну внутрішньоартеріальну хіміотерапію
за допомогою дозатора лікарських засобів “ДЛВ-1” за схемою FAP у
наступних сумарних дозах: 5-фторурацил – 2,5 г/м2, доксорубіцин - 60
мг/м2, цисплатин - 60 мг/м2. Для покращення результатів лікування
променеву терапію проводити після закінчення курсу
внутрішньоартеріальної хіміотерапії через 2 – 3 доби. Променеву терапію
проводити з двох зустрічних полів у статичному режимі на апараті “Рокус”
(Со60) з використанням дрібно-подовженої методики опромінення п’ять
разів на тиждень разовою дозою 2,4 Гр, СВД 30 Гр.
2. У хворих на рак підшлункової залози, які мають категорію М0,
рекомендується проводити дослідження кісткового мозку імуноцитохімічними
методами з метою виявлення пухлинних клітин. Під місцевою анестезією
0,5% розчином новокаїну, у середній третині грудної кістки, виконують
стернальну пункцію і аспірують 1 мл кісткового мозку для
імуноцитохімічного дослідження за допомогою моноклональних антитіл
(мкАт) до цитокератинів та епітеліального антигену (Ber-EP4).
Візуалізація реакції зв(язування антитіла з антигеном здійснюється за
допомогою техніки АРААР - лужна фосфатаза/антилужна фосфатаза.
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
Глузман Д.Ф., Абраменко И.В., Гребельная Н.И., Осинский Д.С.
Иммуноцитохимическое выявление микрометастазов рака в костном мозге //
Лабораторная диагностика. – 1998. - №3. - С.46-53. (Автором проведено
підбір літератури, зібрано клінічний матеріал та проведена його обробка,
написана частина статті, що стосується раку підшлункової залози).
Югринов О.Г., Чёрный В.А., Осинский Д.С., Коробко В.Б., Розумий Д.А.,
Тельный В.В. Внутриартериальная химиотерапия в сочетании с
теле-гамматерапией при лечении больных неоперабельным раком
поджелудочной железы // Онкология. – 1999. - Т.1, №1. - С.41-45.
(Автором зібрано клінічний матеріал і проведено його обробку, написано
розділ статті, що стосується внутрішньоартеріальної хіміотерапії).
Осинский Д.С., Чёрный В.А., Тельный В.В., Щепотин И.Б. Применение
селективной внутриартериальной химиотерапии и лучевой терапии в лечении
больных неоперабельным раком поджелудочной железы // Шпитальна хірургія.
- 2000. - №1. - С.104-105. (Автором зібрано клінічний матеріал і
проведено його обробку, підготовлена до друку робота).
Осинский С.П., Черный В.А., Осинский Д.С., Глузман Д.Ф. Диагностическое
и прогностическое значение выявления опухолевых клеток в лимфатических
узлах и костном мозге больных раком поджелудочной железы с помощью
молекулярнобиологических методов // Онкология. – 2001. - Т.3, №2-3. –
С.96-102. (Автором проведено огляд літератури, зібрано відповідний
клінічний матеріал і проведено його обробку, підготовлена до друку
робота).
Черный В.А., Осинский Д.С., Коробко В.Б., Сенько Л.Н. Системная
химиотерапия неоперабельного рака поджелудочной железы // Онкология.
–2002. – Т.2, №3. - С.138–144. (Автором проведено огляд літератури,
зібрано клінічний матеріал, проведено його обробку, підготовлена до
друку робота).
Осинский Д.С., Черный В.А., Югринов О.Г., Коробко В.Б. Регионарная
химиотерапия в лечении больных раком поджелудочной железы // Онкология.
– 2002. – Т.4, №4. - С.299–305. (Автором проведено огляд літератури,
написані основні розділи статті, підготовлена до друку робота).
Осинский Д.С., Черный В.А., Югринов О.Г., Коробко В.Б., Розумей Д.О.,
Тельный В.В. Комбинированная регионарная химиолучевая терапия больных
местнораспространенным раком поджелудочной железы // Український журнал
малоінвазивної та ендоскопічної хірургії. –2003. - Т.7, №1. – С.15–17.
(Автором зібрано клінічний матеріал, проведено його обробку, написано
частину, що стосується хіміотерапії, підготовлена до друку робота).
Чёрный В.А., Осинский Д.С., Розумей Д.А. Комбинированное лечение больных
неоперабельным раком поджелудочной железы с использованием селективной
внутриартериальной химиотерапии и лучевой терапии // Матеріали
науково-практичної конференції “Нові технології ендоваскулярної
хірургії. Інтервенційна радіологія в онкології, гепатології та
гематології”. –1999. Київ. – С.217–221.
Чёрный В.А., Югринов О.Г., Осинский Д.С., Коробко В.Б., Розумей Д.А.
Селективная внутриартериальная химиотерапия в сочетании с
дробно-протяжённой лучевой терапией в лечении больных неоперабельным
раком поджелудочной железы // Матеріали наукового симпозіуму “Лікування
розповсюджених злоякісних новоутворень. –1999. Київ. – С.67–70.
Чёрный В.А., Розумей Д.А., Осинский Д.С. Современные тенденции в
хирургическом лечении рака поджелудочной железы // Матеріали наукового
симпозіуму “Лікування розповсюджених злоякісних новоутворень. – 1999.
Київ. – С.88–91.
Osinsky D., Yugrinov O., Chorny V., Rozumej D. Intra-arterial
chemotherapy (iaCT) combined with radiation (RT) for advanced pancreatic
cancer // Eur. J. Cancer. - 1999. - v.35, Suppl 4. – S.146.
Осинский Д.С., Щепотин И.Б. Внутриартериальная химиотерапия (ваХТ) в
сочетании с облучением (ЛТ) в лечении больных неоперабельным раком
поджелудочной железы // 2 з’їзд онкологів країн СНД: Матеріали з’їзду.
Тези доповідей. – К., 2000. – С.45
Osinsky S., Gluzman D., Osinsky D., Chorny V., Shchepotin I.
Immunocytochemical (ICC) detection of pancreatic carcinoma cells in bone
marrow (Pilot-Study) // Ann. Oncol. – 2000. – v.11, Suppl 4. – S70.
Осинский Д.С. Возможности внутриартериальной химиотерапии (В/А) в
лечении больных неоперабельным раком поджелудочной железы (НРПЖ) // Тези
IV Республіканської науково-практичної конференції молодих онкологів
України “Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології”,
Київ. -2001. – С. 29.
Osinsky D.S., Litvinenko А.А. Regional chemotherapy (RCT) combined with
radiation (RT) for inoperable pancreatic cancer // V Міжнародний
медичний конгрес студентів і молодих учених. Тези доповідей. -Тернопіль.
– 2001. – С.143.
Скляренко Л.М., Гребельная Н.И., Боринец О.И., Осинский Д.С.
Иммуноферментные цитохимические методы в дифференциальной диагностике
гемобластозов и метастатических поражений костного мозга // IV з’їзд
гематологів України: Матеріали з’їзду. К. - 2001. Міжвід. Збірник
“Гематологія та переливання крові”. – вип. 30. – С. 88.
Осинский Д.С., Коробко В.Б., Тельный В.В. Возможности
внутриартериаль-ной химиотерапии в лечении больных неоперабельным раком
поджелудочной железы (НРПЖ) // Х з’їзд онкологів України: Матеріали
з’їзду. К. – 2001. –С.125.
Осинский Д.С., Черный В.А., Осинский С.П., Коробко В.Б., Глузман Д.Ф.
Диагностическое и прогностическое значение выявления
иммуно-цитохимическими методами опухолевых клеток в костном мозге
больных раком поджелудочной железы // Х з’їзд онкологів України:
Матеріали з’їзду. К. – 2001. – С.303.
Osinsky D.S., Chorny V.A., Yugrinov O.G., Korobko V.B. Treatment of
advanced pancreatic cancer with intra-arterial chemotherapy combined
with radiotherapy (ia ChT + RT) // Pancreatology. – 2002. - №2. –
Р.325–326.
Osinsky S., Gluzman D., Osinsky D., Grebelnaya N., Chorny V.
Immunocytochemical detection of tumor cells in bone marrow of patients
with pancreatic cancer: diagnostic and prognostic significance //
Pancreatology. –2002. -№2. – Р.326.
Osinsky D.S., Chorny V.A., Yugrinov O.G., Korobko V.В., Telny V.V.
Regional chemotherapy (RT) with radiation (R) for patients with locally
advanced pancreatic cancer // Ann. Oncol. –2002. - №13, (Suppl 5). –
Р.200.
Osinsky S., Lukyanchuk V., Roggo A., Kleeff J., Gluzman D., Chorny V.,
Osinsky D., Candinas D., Friess H Detection of circulating tumor cells
in blood and bone marrow of patients with gastrointestinal cancers //
Br. J. Cancer. – 2003. - v. 88, Suppl 1. – P.75.
Осинський Д.С., Чорний В.О., Коробко В.Б., Югрінов О.Г. Комплексне
лікування хворих на місцево-поширений рак підшлункової залози //
Методичні рекомендації. Київ. – 2003, 12 с.
АНОТАЦІЯ
Осинський Д.С. Комплексне лікування хворих на поширений
нерезектабельний рак підшлункової залози із застосуванням
внутрішньоартеріальної хіміотерапії та променевої терапії. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.07 – онкологія. –Інститут онкології АМН України,
Київ, 2004.
Дисертацію присвячено проблемі розробки та вивченню клінічної
ефективності методу внутрішньоартеріальної хіміотерапії у комбінації з
променевою терапією у комплексному лікуванні хворих на поширений
нерезектабельний рак підшлункової залози.
Внутрішньоартеріальна хіміотерапія та променева терапія було
застосована у 44 хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової
залози. До 3-х груп порівняння увійшли 20 хворих, які отримали
внутрішньоартеріальну хіміотерапію, 31 хворий, який отримав променеву
терапію, 49 хворих, які отримали симптоматичну терапію. Вивчена
ефективність розробленого комплексного методу лікування.
У ході проведених досліджень встановлено, що застосування
внутрішньоартеріальної хіміотерапії та променевої терапії підвищує
частоту випадків повної та часткової регресії з 15% (тільки
внутрішньоартеріальна хіміотерапія) до 43,0% (p
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
