.

Експериментальне обгрунтування доцільності застосування вінборону в лікуванні алкогольної кардіоміопатії (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
135 2930
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ПАШИНСЬКА Ольга Степанівна

УДК: 615. 015:616. 89 – 008. 441. 13:616. 12 – 007. 42. 001. 5

Експериментальне обгрунтування доцільності застосування вінборону в
лікуванні алкогольної кардіоміопатії

14. 03. 05 – фармакологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Вінницькому національному медичному університеті

ім. М.І.Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор СТЕПАНЮК Георгій
Іванович, Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова
МОЗ України, завідувач кафедри фармакології з курсом клінічної
фармакології.

Офіційні опоненти:

– доктор медичних наук, професор РОЖКОВСЬКИЙ Ярослав Володимирович,
Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри
фармакогнозії;

– доктор медичних наук, професор КУПНОВИЦЬКА Ірина Григорівна,
Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, завідувач
кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця
МОЗ України, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться 2.06.2004 р. о 11 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному
медичному університеті МОЗ України за адресою: 65026, Одеса,
Валіховський пров., 2.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Одеського державного
медичного університету МОЗ України за адресою: 65026, Одеса,
Валіховський пров., 3.

Автореферат розісланий 29.04.2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н., доцент В.В.Годован ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Зростаючий інтерес науковців до проблеми впливу
алкоголю на серцево-судинну систему обумовлений як збільшенням випадків
алкогольних кардіоміопатій (АКМП), так і прогресуючим зростанням
алкоголізму у всьому світі (Сидоров П.И., Митюхляев А.В., 1999; Кошкина
Е.А., 2001; Мельников А.В., 2001; Piano M.R., 2002; Siegmund S., 2002).
В Україні загальна кількість зареєстрованих осіб з алкогольними
проблемами станом на 01.01.01 р. перевищувала 670 тис. Близько 85% з них
– це особи активного віку – від 25 до 55 років (Підаєв А.В. та співавт.,
2003). Клінічні ознаки ураження серця мають місце не менше ніж у 50 %
людей, які зловживають алкоголем (Моисеев В.С., 1990; Пауков В.С.,
Угрюмов А.И., Беляева Н.Ю., 1991; Коваленко В.Н., Несукай Е.Г., 2001). У
30% випадків алкогольна кардіоміопатія є одним із головних факторів
ризику раптової смерті (Вихерт А.М., Цыпленкова В.Г., 1984; Баев В.М.,
2001; Lanzarini L., Ghio S., 2001).

Алкогольна кардіоміопатія є прямим наслідком зловживання алкоголем.
Основною ланкою патогенезу АКМП є пряма токсична дія етилового спирту та
його метаболіту ацетальдегіду на структурні компоненти кардіоміоцитів та
метаболічні процеси в міокарді (Палеев Н.Р., Гуревич М.А., 1998;
Скворцов Ю.И., 2000; Dettmeyer R., 2002; Akao M., 2003).

В лікуванні АКМП на перший план виступає комплекс лікарських засобів,
спроможних нормалізувати метаболічні процеси в ушкодженому серцевому
м’язі (Амосова Е.Н., 1999; Васильева Л.И., Дзяк Г.В., 2003; Hayashi Y.,
2000 ).

Не зважаючи на величезний арсенал лікарських засобів (активатори
метаболічних процесів, антиоксиданти, ?-блокатори, інгібітори АПФ,
сечогінні, антагоністи кальцію, серцеві глікозиди та інші), які
використовуються при лікуванні АКМП, виживання хворих при даній
патології залишається порівняно низькою (Амосова Е.Н., 1999; Артемчук
А.Ф., 2000; Fernandez-

Sola J., 2002; Nicolas J.M., 2002). Практично всі препарати, що
застосовуються в лікуванні АКМП, використовуються в комплексній терапії
(що свідчить про їх недостатню ефективність), мають побічні ефекти, які
обмежують їх застосування. При цьому слід враховувати, що одночасне
призначення великої кількості лікарських засобів небезпечне виникненням
їх взаємодії та зниженням, в результаті цього, терапевтичного ефекту.
Наведені дані свідчать про необхідність розробки нових підходів до
оптимізації медикаментозної терапії цього важкого захворювання. На наш
погляд, цього можна досягти шляхом застосування препаратів з
політропними фармакологічними властивостями. До числа таких лікарських
засобів відноситься новий вітчизняний спазмолітик вінборон
(ресинтезований на НВЦ „Борщагівський ХФЗ” фенікаберан) (Безпалько Л.В.
і співавт., 1998; Степанюк Г.І. та співавт, 2002). Вінборону притаманний
широкий спектр фармакологічних властивостей – знеболююча,
антиагрегантна, протизапальна, антиоксидантна, антигіпоксична,
протиаритмічна, імуномодулююча, здатність стимулювати коронарний,
мозковий кровотік та репаративні процеси в ушкодженому міокарді (Іванова
Н.І., Степанюк Н.Г., 2000; Степанюк Г.І. і співавт., 1998; Столярчук
А.А., Поп В.Ю., Сергєєв С.В., 2002), які добре вписуються в сучасне
розуміння патогенезу алкогольної кардіоміопатії.

Вплив вінборону на перебіг АКМП раніше не вивчався, що й стало предметом
дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
в рамках Держбюджетної наукової роботи Вінницького національного
медичного університету (ВНМУ) ім. М.І.Пирогова по темі “Експериментальне
обґрунтування доцільності застосування бензофурокаїну, вінборону та
тіотриазоліну як лікарських засобів з політропними фармакологічними
властивостями при гострих та хронічних запальних процесах” (№ державної
реєстрації 0199U004043). Окремі фрагменти дослідження виконано на
замовлення керівництва НВЦ “Борщагівський ХФЗ” (м. Київ), у
співдружності з яким створюється даний лікарський засіб.

Мета і задачі дослідження. Мета – на експериментальній моделі АКМП
обґрунтувати доцільність застосування вінборону, в порівнянні з
мілдронатом, в лікуванні даного патологічного стану, виявити особливості
його дії та можливі переваги перед препаратом зрівняння і оцінити
перспективи використання в клінічних умовах.

Для досягнення цієї мети були поставлені наступні задачі:

Охарактеризувати вплив вінборону і мілдронату на перебіг
експериментальної АКМП у щурів за динамікою показників ЕКГ; порогу
больової чутливості та толерантності до фізичного навантаження.

Дослідити вплив вінборону, як і мілдронату, на поріг фібриляції
шлуночків серця в умовах експериментальної АКМП.

Охарактеризувати вплив вінборону і мілдронату на патобіохімічні зміни в
міокарді щурів з експериментальною АКМП.

Оцінити дію вінборону, в порівнянні з мілдронатом, на морфологічні та
ультраструктурні зміни міокарду при експериментальній АКМП у щурів.

Обґрунтувати доцільність застосування вінборону в лікуванні АКМП.

Об’єкт дослідження – експериментальна алкогольна кардіоміопатія.

Предмет дослідження – вітчизняний спазмолітик з політропними
властивостями вінборон як можливий лікарський засіб для лікування
алкогольної кардіоміопатії.

Методи дослідження. Для реалізації поставлених задач досліджено
терапевтичну та захисну дії вінборону в порівнянні з мілдронатом на
експериментальній моделі алкогольної кардіоміопатії з використанням
фармакологічних, патофізіологічних, біохімічних, морфологічних та
статистичних методів.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше теоретично
обґрунтована та експериментально доведена доцільність застосування
вінборону як лікарського засобу з політропними фармакологічними
властивостями в лікуванні алкогольної кардіоміопатії. На
експериментальній моделі АКМП вперше встановлено, що вінборону
притаманна достатньо виразна кардіопротекторна дія, за величиною якої
він співставляється з мілдронатом, переважаючи референс-препарат за
ступенем знеболюючого ефекту.

Вперше доведено, що терапевтична дія вінборону при даній патології
проявляється зростанням фізичної витривалості, позитивною динамікою ЕКГ,
морфологічних та ультраструктурних змін у серцевому м’язі. В основі
терапевтичної дії вінборону при експериментальній АКМП лежить
відновлення метаболічних процесів в ушкодженому серцевому м’язі та
мембранопротекторний ефект.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених
досліджень значно розширені та поглиблені знання про фармакологічні
властивості вінборону. Експериментально обґрунтована доцільність
використання вінборону як лікарського засобу з політропними
фармакологічними ефектами, в лікуванні алкогольної кардіоміопатії, що
дозволить обмежити поліпрагмазію при даному патологічному стані та
підвищити ефективність фармакотерапії. Наявність у вінборону знеболюючої
дії при АКМП надасть можливість обмежити використання анальгетиків.

Нові дані про фармакодинаміку вінборону використовуються в навчальному
процесі кафедр фармакології з курсом клінічної фармакології, а також
патологічної фізіології Вінницького національного медуніверситету,
кафедр фармакології Луганського, Львівського та Запорізького державних
медичних університетів, Тернопільської державної медакадемії,
Української медичної стоматологічної академії.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено
патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури за темою
дисертації, визначені задачі і мета дослідження, опрацьована модель,
згідно з якою особисто виконано експериментальні дослідження, здійснено
статистичну обробку отриманих даних та оформлення їх у вигляді таблиць і
рисунків, проаналізовано результати досліджень, опубліковано основні
положення дисертації. Гістологічні дослідження автором проведені при
консультативній допомозі завідувача кафедри патологічної анатомії ВНМУ
ім. М.І.Пирогова проф. В.В. Біктімірова; біохімічні дослідження виконано
на базі біохімічної лабораторії кафедри загальної та біологічної хімії
ВНМУ під керівництвом проф. О.О.Пентюка. Разом з науковим керівником
сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
доповідались на 57-й науково-практичній конференції з міжнародною
участю „Актуальні проблеми сучасної медицини” (Київ, 2002), науковій
конференції молодих вчених (Вінниця, 2003), науково-практичній
конференції „Клінічна фармація в Україні: 10 років” (Харків, 2003), на
розширеному засіданні наукових товариств фармакологів, патофізіологів,
біохіміків, морфологів та терапевтів ВНМУ ім. М.І.Пирогова (Вінниця,
2003).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових робіт, з
яких 5 статей в фахових журналах ВАК України та 3 тез у збірках праць
з’їздів і конференцій.

Структура та об’єм дисертації. Матеріали дисертації викладені на 172
сторінках рукопису і складаються із вступу, огляду літератури, розділу
„Матеріали і методи дослідження”, трьох розділів власних досліджень,
аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, списку
використаних джерел і додатків. Покажчик літератури містить 168
вітчизняних та близького зарубіжжя і 112 іноземних джерел. Робота
ілюстрована 10 таблицями та 46 рисунками, з яких 30 мікрофотографії,
містить 7 додатків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. АКМП у щурів моделювали шляхом
внутрішньошлункового введення 50% розчину етанолу із розрахунку 6 г/кг
чистого етанолу на протязі 9 тижнів (Лычаков А.В., Шевчук М.К., 2001).
Попередньо тварини були відібрані за методом “алкогольного наркозу”
(внутрішньоочеревинне введення 4,5 г/кг етанолу у вигляді 25% розчину),
який дозволяє визначити щурів, які більш чутливі до алкоголю.
(Кампов-Поле-

вой А.Б., 1982; Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н., 1985). Експерименти
проведено на 280 нелінійних щурах-самцях масою біля 250 г. Тварини були
поділені на 4 групи: інтактні (84), тварини з експериментальною АКМП
(84), тварини з експериментальною АКМП, що отримували вінборон (56) та
тварини з експериментальною АКМП, які отримували мілдронат (56).

Всі тварини утримувались у віварії на стандартному водно-харчовому
раціоні при вільному доступі до води та їжі. Досліди проводились з
врахуванням вимог належної лабораторної практики (GLP) згідно з
Методичними рекомендаціями ДФЦ МОЗ України (Стефанов О.В., 2001).

Лікування проводилось щоденно на протязі 14 діб, (починаючи з наступного
дня після закінчення моделювання патологічного стану), окремо вінбороном
та мілдронатом. Вінборон вводився внутрішньом’язово в умовно
терапевтичній дозі 5 мг/кг (2,5 % від LD50) в два прийоми на
ізотонічному розчині NaCl. Мілдронат застосовувався в оптимальній
терапевтичній дозі

(50 мг/кг маси внутрішньом’язово в 2 прийоми) (Люсов В.А., Савчук В.И.,
1991; Виноградов А.В., Савчук В.И., 1991; Петерсоне И.О., Берзиня Д.А.,
1991; Сергєєв С.В., 2002). В дослідах було використано ін’єкційну
лікарську форму вінборону у вигляді ліофілізованого порошку по 0,01 в
ампулах (НВЦ „Борщагівський ХФЗ) і мілдронат у вигляді 10% розчину в
ампулах („ПАО Grindeks”, Латвія).

Ефективність терапії оцінювали через 7 та 14 днів лікування. Матеріалами
дослідження були кров, гомогенати серця та тканина серця щурів для
гістологічного та ультраструктурного дослідження.

З метою контролю за функціональним станом серця проводили запис ЕКГ в
2-му стандартному відведенні за допомогою електрокардіографа “Малиш”.
Вивчали найбільш характерні зміни на ЕКГ при АКМП: тривалість інтервалу
QT (електричної систоли шлуночків), систолічного показника,
розрахованого за Фогельсоном-Чорногоровим та частоту серцевих скорочень
(ЧСС) (Чазов Е.И., 1982; Амосова Е.Н., 1999; Коваленко В.Н., Несукай
Е.Г., 2001).

Рівень фізичної виносливості у щурів визначали за допомогою плавальної
проби: враховували тривалість плавання (в с) кожної тварини до повної
втоми (занурювання) у воді з температурою 37(С при додатковому вантажі,
що становив 15% маси тіла (Исаев Б.Г., 1988, Цибанев А.В., 1991).

Величину порогу больової чутливості (ПБЧ) у щурів з АКМП досліджували за
допомогою електроімпульсного подразнення слизової оболонки прямої кишки
від приладу ЕСЛ-1 з параметрами: частота 5 імп/с, тривалість імпульсу 50
мс. Тварини при цьому фіксували в камері А.Х.Когана. ПБЧ визначали за
писком тварин і виражали в вольтах. Про інтенсивність знеболюючого
ефекту досліджуваних препаратів судили за зміною ПБЧ, який визначали в %
по відношенню до відповідного періоду контролю.

Електричну стабільність міокарду щурів досліджували за допомогою
електростимулятора ЕС-50-1, який дозволяє наносити “пачку” із 99
тестуючих імпульсів необхідної тривалості в найбільш вразливий період
серцевого циклу, який реєстрували на електрокардіографі “Малиш” в
другому стандартному відведенні. (Люсов В.А., Савчук Н.И., 1991;
Torfgard K., Althner J., 1994).

Активність аланінамінотрансферази (КФ 2.6.1.2) і
аспартатамінотрансфе-рази (КФ 2.6.1.1) у сироватці крові визначали за
допомогою стандартних наборів для визначення ферментів (Меньшиков В.В.,
1987).

Вміст у плазмі крові калію і натрію визначали методом полум’яної
фотометрії. Інтенсивність забарвлення вимірювалась фотоелементом.
Кількість магнію визначали за допомогою реактивів фірми „Лахема”
(Меньшиков В.В., 1987).

Визначення рівня триацилгліцеролів в гомогенаті серця проводили
біохімічним методом з використанням набору „BIO-LA-TEST” фірми „Лахема”
(Чехія). Визначення лактату і пірувату проводили за загальноприйнятими
методиками (Меньшиков В.В., 1987).

В гомогенатах серця визначали вміст гідроперекисів ліпідів (ГП)
(Гаврилов В.Б. та Мишкорудная М.И., 1977) та концентрацію малонового
діальдегіду (МДА) (Владимиров Ю.В., Арчаков А.И., 1972), досліджували
рівень активності каталази (Асатиани В.С., 1969) та супероксиддисмутази
(СОД) (Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В., 1990).

Дослідження морфологічної структури кардіоміоцитів проводили за
допомогою гістологічних та гістохімічного методів з використанням
світлової мікроскопії. Ультраструктурне дослідження проводили на
електронному мікроскопі ПСМ 125К.

Всі одиниці вимірювання, що використовувались при виконанні даної
роботи, приведені згідно МСО (Липперт Г.А., 1980).

Комп’ютерну обробку числового матеріалу проводили із використанням
програмного пакета “STATISTICA 5,5” (належить ЦНІТ ВНМУ, ліцензійний №
АХХR91OA374605FA).

Результати дослідження та їх обговорення. На першому етапі дослідження
було встановлено, що вінборон, так само як і мілдронат, сприятливо
впливає на перебіг експериментальної АКМП, про що свідчила позитивна
динаміка ЕКГ, яка є віддзеркаленням змін скоротливості та провідності
серця (Грудцын Г.В., 1991; Gavazzi A, 2000; Schoppet M, Maisch B, 2001).
Внутрішньом’язове призначення протягом 14 днів після закінчення
моделювання АКМП вінборону та мілдронату в дозах 5 мг/кг маси тіла та 50
мг/кг маси тіла відповідно супроводжувалось на ЕКГ відновленням ЧСС та
інтервалу Q-T, які в кінці курсу терапії практично сягали рівня
інтактних тварин. Водночас, в групі тварин з модельованою патологією
мало місце статистично вірогідне зростання систолічного показника за
Фогельсоном-Черногоровим на 20 % відносно інтактних щурів. Така динаміка
спостерігалась протягом всього дослідження (р0,05). При цьому на фоні
лікування вінбороном мало місце повне відновлення до норми цього
показника, в той час як під впливом мілдронату величина ПБЧ в кінці
курсу лікування була статистично меншою відносно інтактних щурів на 8%.
Отримані результати співпадають з даними літератури (Степанюк Г.І. та
співавт, 2002) про наявність у вінборону центрального анальгезуючого
ефекту.

Таблиця 1

Вплив вінборону та мілдронату на тривалість плавальної проби (с) у щурів
з модельованою АКМП, M±m

Умови досліду n В кінці моделю-вання АКМП Дина-міка до інтакт-

них

тварин (%) На 8-му добу після моделю-вання АКМП Дина-

міка до інтакт-них

тварин (%) На 15-у добу після моделю-вання АКМП Динаміка до інтакт-

них

тварин (%)

до інтактних

Інтактні щури 7 165±4,5

165±4,5

171±3,0

АКМП без лікування 7 63±6,8* -62 81±5,3* -51 117±2,3* -32

АКМП+

вінборон 7

105±3,0*# -36 161±4,5# -6

АКМП+

мілдронат 7

110±3,0*# -33 158±4,5*# -8

Примітка: 1.* р°?ATH /////////eUNNUANNNNNNN 6 8 d f i *,Ue TH „@ ¤^„@ ?nssOOCOAOAAAAA???¬¬ ¤ & & & ^„l- al. 2000) прийти до висновку, що етанол, перш за все, пошкоджує сарколему, сприяючи підвищенню проникливості мембран, що призводить до порушення іонного балансу в клітинах, в тому числі і в кардіоміоцитах. Це проявляється досить виразною гіпокаліемією, гіпернатріемією та гіпомагніемією, що в подальшому веде до порушення злагодженості процесів збудження і скорочення, відбиваючись на біоелектричній активності міокарду (Askar A.O., Mustafa S.J. 2000; Ceremuzynski L. еt al. 2000). Аналогічний іонний дисбаланс спостерігався і на нашій експериментальній моделі. В кінці курсової терапії вінбороном і мілдронатом вміст К+ і Na+ в плазмі крові щурів з експериментальною АКМП практично сягав рівня аналогічних показників інтактних тварин, тоді як в групі нелікованих тварин ці показники статистично значимо відрізнялись від інтактних щурів. Рівень Mg ?+ в крові на фоні мілдронату відновлювався дещо швидше, ніж під впливом вінборону, однак різниця не була статистично значимою. Одним із ускладнень перебігу АКМП може бути фібриляція шлуночків серця.з подальшим летальним наслідком (Вихерт А.М., Цыпленкова В.Г., 1984; Скворцов Ю.И., 2000; Gavazzi A., 2000; Lanzarini L., 2001). Провідну роль в патогенезі порушень серцевого ритму і, особливо, у виникненні фібриляції шлуночків серця при АКМП відіграють електролітний, метаболічний дисбаланс, а також порушення реологічних властивостей крові та виникнення мікроциркуляторних розладів, які мають місце при даній патології (Fernandez-Sola J. et al., 2002; Takehana H., Izumi T., 2000). Проведене нами дослідження показало, що введення щурам етанолу на протязі 9 тижнів викликає статистично значиме зниження порогу фібриляції шлуночків серця (ПФШС) на 54% від вихідної величини, що свідчить про значне порушення електричної стабільності міокарда. Лікування експериментальної АКМП у щурів за допомогою вінборону, так само як і мілдронату, сприяло більш швидкому відновленню ПФШС. Це було помітно вже через 7 днів лікування. Так, в зазначений період експерименту, на фоні вінборону і мілдронату показник рівня ПФШС виріс в порівнянні з нелікованими тваринами відповідно на 69 % і 61 % (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020