ИНСТИТУТ ПЕДIАТРIЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГIНЕКОЛОГIЇ
АКАДЕМIЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ПОПОВА ТЕТЯНА ОЛЕКСІЇВНА
УДК 618.173-089-036-08-084
Обгрунтування методів діагностики та лікування доброякісних
гіперпластичних процесів ендометрію в постменопаузі
14.01.01 – акушерство та гiнекологiя
автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2004
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Татарчук Тетяна Феофанівна,
Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідуюча
відділення ендокринної гінекології
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,
Воробйова Люся Іванівна,
Інститут онкології АМН України,
керівник відділення онкогінекології, м.Київ
Доктор медичних наук, професор,
член-кореспондент АМН України,
Венцківський Борис Михайлович
Національний медичний університет
ім.О.О.Богомольця МОЗ України, м.Київ
завідувач кафедрою акушерства та гінекології №1
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.
П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та
репродуктології
Захист відбудеться “ 17 ” грудня ” 2004 р. о 15 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на
здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”,
“Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського,
8).
Автореферат розісланий “ 13 ” листопада 2004 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
Л.В.Квашніна
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Гіперпластичні процеси ендометрію – одна з
найпоширеніших форм патології матки, частота якої особливо зростає у
пери- та постменопаузі (В.М.Демидов, 1997, Л.А.Ашрафян і співавт., 2004,
A.L.Herbst,1992).
Актуальність дослідження гіперпластичних процесів ендометрію обумовлена
перш за все високим ризиком їх малігнезації та проблемами, пов”язаними з
порушеннями менструального циклу, дисфункціональними матковими
кровотечами, анемізацією, особливо у жінок старшої вікової категорії.
Так, за даними F.Degenhardt et. al. (1995), саме гіперпластичні процеси
ендометрію у 50% випадків стають причиною розвитку раку ендометрію у
жінок у пери- та постменопаузі. При цьому слід відмітити, що частота
аденокарциноми ендометрія, що займає перше місце серед злоякісних
новоутворень геніталіїв, не тільки залишається високою, але і останнім
часом має тенденцію до істотного зростання в багатьох країнах світу, у
тому числі і в Україні, і, згідно довгострокового прогнозу, не буде
зменшуватись найближчим часом. (Л.І.Воробйова, 2001).
Як відомо, одним із шляхів зниження захворюваності і смертності
внаслідок гормонзалежних злоякісних пухлин ендометрію є своєчасна та
ефективна первинна їх профілактика, що полягає в адекватній терапії
передпухлинних гіперпроліферативних захворювань. Так, в результаті
втілення загальноєвропейської програми “Європа проти раку”, спрямованої
на первинну профілактику, захворюваність на злоякісні пухлини за
останні 10 років знизилась на 15% (Д.Г.Заридзе, 2004).
В сучасній літературі відношення до тактики лікування
гіперпроліферативних процесів ендометрія змінилося. Якщо Г.М.Савельева і
співавт.(1985) відносили рецидивуючі, навіть неатипові форми гіперплазії
ендометрія до передраків і вважали за доцільне вибір радикального
підходу у лікуванні цієї патології, то в інших джерелах (Я.В.Бохман,
1992, Е.Г.Новикова, 2004, Y.Kim, 1999) наводяться дані про високу
ефективність консервативного лікування не лише фонових, але і атипових
гіперпластичних процесів ендометрія. Крім того, суперечливі класифікації
гіперпроліферативних процесів обумовлюють різні підходи що до вибору
консервативного чи радикального лікування.
В зв’язку з відсутністю чітких лікувально-діагностичних алгоритмів
ведення жінок з гіперпроліферативними захворюваннями ендометрія в пери-
і постменопаузі, пошук нових і вдосконалення існуючих методів діагностки
і лікування цієї патології набуває особливої актуальності не тільки як
медико-біологічна, але і як соціальна проблема, вирішення якої дозволить
знизити захворюваність на рак ендометрію та смертність від цієї
патології і покращити якість життя жінок (В.М.Запорожан, 2001,
Є.В.Коханєвич, 2001, Л.І.Воробйова, 2002, Е.Г.Новикова, 2004,
R.J.Kurman, 1995, G.L. Mutter, 2001).
Все вищенаведене обумовлює доцільність виконання дослідження та
актуальність обраної теми.
Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано
згідно з планом науково-дослідної роботи, що проводиться у відділенні
ендокринної гінекології ІПАГ АМНУ і є фрагментами НДР “Удосконалити
методи профілактики та лікування дисгормональних захворювань матки і
молочної залози у жінок перехідного віку та в різні фази клімактеричного
періоду” (№ державної реєстрації 01.02U001068).
Мета роботи – Оптимізація методів діагностики та лікування
гіперпроліферативних процесів ендометрію у жінок в постменопаузі на
основі встановлення взаємозв’язків гормонального гомеостазу та
морфофункціональних особливостей ендометрію.
Завдання дослiдження:
Визначити клінічні особливості перебігу різних видів патології
ендометрію у ранній постменопаузі.
Провести порівняльний аналіз морфологічних особливостей ендометрію і
даних УЗ-дослідження у жінок в постменопаузі і розробити УЗ-крітерії
інволютивного процесу матки в нормі та при патології.
Розробити алгоритм діагностики патології ендометрію в постменопаузі та
встановити його діагностичну цінність.
Визначити особливості гормонального гомеостазу у жінок з гіперплазією
ендометрію в постменопаузі.
Дослідити експресію рецепторів до естрогенів і прогестерону у жінок з
різними видами патології ендометрію в постменопаузі.
Розробити диференційовані методи лікування неатипових форм гіперплазії
ендометрію в постменопаузі і провести їх клінічну апробацію.
Об’єкт дослідження – морфофункціональний стан ендометрію у жінок з
терміном постменопаузи до 5 років.
Предмет дослідження – взаємозв”язки морфофункціонального стану
ендометрію з показниками регіональної гемодинаміки та гормонального
гомеостазу.
Методи дослідження – клінічні, інструментальні, радіоімунометричні,
статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів.
1. Вперше проведено порівняльний аналіз частоти та структури
безсимптомної патології ендометрія у жінок в постменопаузі до 5 років та
морфофункціональних особливостей ендометрію при кровотечах в ранній
постменопаузі.
Визначено діагностичну цінність аспіраційної біопсії за допомогою
Pipelle при асимптомній патології ендометрію (неспівпадання результатів
у 18,1% випадків в порівнянні з кюретажем) та при кровотечах
(неспівпадання в 45,9% випадків) і доведена доцільність її застосування
лише як методу моніторінгу стану ендометрія на тлі гормонотерапії.
Виявлено, що гормональною характеристикою всіх видів гіперплазії
ендометрія в ранній постменопаузі є гіпопрогестеронемія. У жінок з
атиповими формами гіперплазії ендометрія на тлі гіпопрогестеронемії
відмічається також достовірно вищий рівень тестостерону та пролактину, в
той час як при неатипових формах виявлена тенденція до підвищення вмісту
тестостерону та пролактину в порівнянні з відповідними показниками у
здорових жінок.
4. Вперше на основі імуногістохімічного дослідження експресії рецепторів
до естрадіолу та прогестерону встановлено, що неатипові форми
гіперплазії ендометрію супроводжуються збереженням рецепторів до
прогестерону на тлі зниження експресії рецепторів до естрадіолу, а
атипові – втратою рецепції як до естрадіолу, так і до прогестерону.
Практичне значення отриманих результатів.
Виявлені особливості регіональної гемодинаміки та інволютивних процесів
матки, що полягають у більш вираженій інволюції ендометрія в порівнянні
з міометрієм. Обрахування ендометріально-маткового коефіцієнту та
візуалізація артерій стінки матки дають змогу оптимізувати оцінку стану
ендометрія у постменопаузі при формуванні УЗ-показань до морфологічного
дослідження.
На підставі даних аналізу відповідності морфологічної характеристики
ендометрія при різних методах отримання матеріалу для гістологічного
дослідження (кюретаж та аспіраційна біопсія) на етапі первинного
обстеження жінок в постменопаузі вважати діагностичне вишкрібання більш
адекватним ніж Pipelle.
Наявність експресії рецепторів до прогестерону при неатипових
гіперпластичних процесах ендометрія в ранній постменопаузі обумовлює
можливість проведення консервативного лікування цієї патології, в той
час, як відсутність стероїдних рецепторів при атипових формах
гіперплазії підтверджує доцільність більш радикальних підходів у
лікуванні даної категорії пацієнток.
При дослідженні гормонального гомеостазу жінок з неатиповими
гіперпластичними процесами ендометрія у менопаузі до 2х років виявлена
тенденція до підвищення вмісту тестостерону і пролактину на тлі
гіпопрогестеронемії, що обумовило доцільність застосування в комплексі
лікування цієї патології поряд з гестагенами блокаторів дофамінових
рецепторів (мастодінон), а також препаратів вазоактивної та
антиандрогенної дії.
Впровадження. Основні положення дисертації викладені в статті
(Заместительная гормональная терапия климактерических нарушений – оценка
онкориска // Репродуктивное здоровье женщины.- 1(10).- 2002.) та
проведено впровадження викладених там рекомендацій в клінічну практику у
Черкаському пологовому будинку №1, Чернігівському міському пологовому
будинку, МСЧ “Мотор-Сич” м.Запоріжжя, Житомірській міській кліничній
лікарні №2, Миколаївському міському пологовому будинку №2.
Особистий внесок дисертанта. Дисертантом самостійно проведений
інформаційно-патентний пошук і аналіз наукової літератури за темою
роботи. Під час виконання дисертації автором проведене обстеження 203
жінок з підозрою на патологію ендометрія. При цьому використовувались
сучасні клінічні, лабораторні, апаратні і статистичні методи
дослідження.
Самостійно проведена статистична обробка і наукова інтерпретація всіх
отриманих даних, сформульовані висновки дисертації. Авторові належить
головна роль у підготовці науковий публікацій.
Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертації доповідалися на
науково-практичних конференціях Асоціації акушерів-гінекологів України
(м.Київ, 2001, 2003), наукових конференціях Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (2002, 2003 рр.), 8th World
Congress of Gynecological Endocrinology (Florence, Italy, 2000).
Публікації. За темою дисертації надруковано 10 наукових праць, з них:
у журналах – 3, та 7 – тез.
Обсяг дисертації і структура. Дисертація викладена на 114 сторінках
машинописного тексту та складається з вступу, огляду літератури, 4
розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів,
висновків, практичних рекомендацій та покажчика літератури, що займає 23
сторінки та містить 103 вітчизняних та 116 іноземних джерел. Дисертація
ілюстрована 29 таблицями та 14 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.
Об’єкт та методи дослідження. Для вирішення задач дослідження було
проведено клінічне обстеження 273 жінки у віці від 49 до 59 років і
терміном постменопаузи від 1 до 5 років. З них в основну групу увійшло
203 пацієнтки з патологією ендометрію в постменопаузі. Групу порівняння
склали 70 жінок у постменопаузі до 5 років без патологічних змін у
репродуктивній системі. Групи були рандомізовані за віком і терміном
постменопаузи.
Усім жінкам було проведено загальноклінічне та гінекологічне обстеження.
В дослідження не були включені паціентки з міомою матки, ендометріозом,
пухлинами яєчників, а також пацієнтки, які на протязі останнього року
приймали препарати, що містять статеві стероїдні гормони або спричиняють
гормоноактивну дію.
Стан ендометрію оцінювався при ультразвуковому дослідженні геніталіїв
шляхом визначення товщини М-ехо, особливостей структури ендометрія та
обчислення ЕМК. З метою дослідження особливостей регіональної
гемодинаміки у жінок з патологією ендометрія використовували метод
трансабдомінальної доплерографії яєчникових та маткових артерій на
кольоровому доплеровимірювачі SSD 870 фірми “ALOKA” з визначенням
індексу резистентності (ІР) та індексу пульсації (ІП).
Для вивчення стану ендометрію проводилось морфологічне дослідження
тканини эндометрія з забарвленням парафінових зрізів
гематоксилін-еозином і за Ван-Гізоном.
Особливості локалізації та експресії естрогенних рецепторів (ЕР) і
рецепторів прогестерону (ПР) в слизовій оболонці матки визначалися за
допомогою непрямого імуногістохімічного (стрептавідін-пероксидазного)
методу з використанням кіt моноклональних антитіл проти ЕР і ПР (DАКО,
Данія).
З метою дослідження гормонального статусу обстежених жінок проводилось
визначення вмісту в сироватці крові гонадотропних гормонів (ЛГ, ФСГ) та
пролактину імуноферментним методом, а статевих гормонів (естрадіолу,
прогестерону та тестостерону) – радіоімунним методом.
Для оцінки достовірності методів діагностики використовувались
показники, що застосовуються в доказовій медицині: чутливість,
специфічність, позитивна та негативна прогностична цінність, позитивне
та негативне відношення правдоподібності, передтестова та післятестова
вірогідність (за нормограмою Фагана).
Всі отримані цифрові дані були опрацьовані з використанням сучасних
методів варіаційної статистики (M.P.Messey, Стентон Гланц, 1999) за
допомогою програми Exell Microsoft.
Результати власних досліджень та їх обговорення. На першому етапі
дослідження для визначення частоти асимптомної патології ендометрію в
постменопаузі ультразвуковому обстеженню підлягало 1009 жінок, які
звернулись в кабінети патології клімаксу при клінічній лікарні № 16 та
при жіночій консультації Дніпровського р-ну м.Києва з приводу
клімактеричних скарг або для профілактичного огляду. В ході проведення
ультразвукового скринінгу з застосуванням трансвагінального трансдюсера
патологія була виявлена у 105 жінок, що склало 10,4%. Саме ці жінки
увійшли до ІІ основної групи. І основну групу склали жінки з кровотечею
в постменопаузі, яким було проведено діагностичне вишкрібання порожнини
матки з наступним гістологічним дослідженням ендометрію.
В структурі екстрагенітальної патології жінок з кровотечами у
постменопаузі (І основна група) переважали захворювання серцево-судинної
системи (56,1%), системна гематологічна патологія (39,7%), дисфункція
щитовидної залози (13,3%) та аутоімунні захворювання (9,2%).
Паціентки з асимптомним перебігом гіперпластичних процесів ендометрія
(ІІ основна група) страждали на ожиріння (54,3%), холецистопанкреатит
(40%), хронічний гепатит (12,4%), цукровий діабет ІІ типу (8,6%). При
цьому, у 31,4% згаданої категорії жінок відмічався клімактеричний
синдром середнього та важкого ступеня вираженості.
Зазначені особливості екстрагенітальної захворюваності згаданих груп
жінок слід враховувати при розробці алгоритму обстежень пацієнток з
кровотечами у постменопаузі та визначенні факторів ризику розвитку
гіперпроліферативних процесів ендометрію в постменопаузі для формування
контингентів, що потребують детального моніторінгу стану ендометрію.
З метою деталізації ультразвукових ознак асимптомної патології
ендометрію в постменопаузі проведено поглиблене ультразвукове
дослідження з визначенням рельєфу порожнини матки, зовнішнього контуру
М-ехо, звукопровідності, однорідності та наявності включень і подальше
співставлення УЗ-характеристик з результатами морфологічного
дослідження.
Для об’єктивізації даних ультразвукового обстеження у жінок в
постменопаузі вираховувався також ендометріально-матковий коефіцієнт –
ЕМК (співвідношення товщини ендометрію до передньо-заднього розміру
матки), що враховує особливості інволютивних змін матки в постменопаузі.
Аналіз інволютивних змін в репродуктивній системі за умов відсутності
патології ендометрію в динаміці постменопаузального періоду виявив
нижчий темп інволюції міометрію в порівнянні з атрофічними процесами в
ендометрії, про що свідчать вищі показники ендометріально-маткового
коефіцієнту в постменопаузі до 2 років 0,22+0,04, ніж при терміні
постменопаузи від 2 до 5 років – 0,11+0,03.
Як видно з таблиці 1, товщина ендометрію у жінок з атиповою
гіперплазією ендометрія в постменопаузі від 2 до 5 років (6,3(2,13мм)
достовірно не відрізняється від відповідного показника у жінок без
патології (4,2(1,65мм) середній показник ЕМК (0,29(0,071) більш ніж у 2
рази вищий за відповідний показник в групі здорових жінок (0,11(0,03мм)
Дослідження особливостей регіональної гемодинаміки у жінок з патологією
(основна група) та без патології (група порівняння) ендометрію в
постменопаузі, виявило зниження еластичності судин (індекс пульсації) в
маткових та яєчникових артеріях у жінок обох груп, в порівнянні з групою
контролю, яку склали 35 здорових жінок репродуктивного віку (таблиці 2,
3). В групі з гіперпроліферативними процесами ендометрію (основна група)
звертає на себе увагу більш виражене збільшення ІР у маткових судинах,
що достовірно відрізнялось від відповідного показника як у здорових
жінок в репродуктивному віці (контрольна група), так і у жінок без
патології ендометрію в постменопаузі (група порівняння).
Звертає не себе увагу також тенденція до зменшення частоти візуалізації
артерій стінки матки в основній групі до 58,1% (18 випадків) в
порівнянні з групою контролю (99,6 %) і в групі порівняння до 80,0% (24
випадки).
Таким чином, проведений порівняльний аналіз результатів УЗ та
морфологічного дослідження дозволив вдосконалити ультразвукові критерії
оцінки стану ендометрію в постменопаузі в нормі та при патології.
Так, визначення в ході ультразвукового дослідження товщини ендометрію та
особливостей його структури, обчислення ЕМК та врахування
доплерометричних характеристик регіонального кровообігу, забезпечує
високу позитивну (0,917) та негативну (0,89) прогностичну цінність в
діагностиці патології ендометрію, що перевищує відповідні показники при
визначенні лише товщини М-ехо (відповідно 0,754 та 0,633).
Для встановлення діагностичної цінності аспіраційної біопсії проведено
порівняльний аналіз морфологічного дослідження біоптатів з тканиною
ендометрію, отриманою в результаті діагностичного вишкрібання.
Співпадання результатів морфологічного дослідження біоптатів та
зшкрібків ендометрію в групі з безсимптомною патологією відмічено у
81,9%, а в групі з кровотечами в постменопаузі – у 54, 1%. При цьому, в
обох групах звертає на себе увагу відсутність у біоптатах
помилково-позитивних результатів, що свідчить про нижчу інформативну
цінність біопсії ендометрію в порівнянні з діагностичним вишкрібанням,
особливо стосовно вогнищевих форм гіперплазії, при асимптомному їх
перебігу. Це вказує на можливість гіподіагностики передпухлинної
патології і співпадає з даними Briley M. (1998), Farrell T. et al.
(1999), які відмічають неспівпадання результатів у 18-42% випадків. При
кровотечах в постменопаузі неспівпадання результатів переважно
обумовлено високим відсотком неадекватних зразків біопсії ендометрію, на
що вказують також O.W. Sturdee et al.(1994), Pradhan et al. (1995) та
T.Farrell (1996).
Проведений морфологічний аналіз ендометрію, отриманого шляхом кюретажу,
виявив, що в структурі безсимптомної патології ендометрія переважають
гіперпластичні процеси.
Так, в 59,1% випадків виявлена безсимптомна неатипова гіперплазія
ендометрію (в 34,3% – проста неатипова, а в 24,7% – комплексна
неатипова), в 24,7% – атипові гіперпластичні процеси (в 15,2% – проста
атипова та в 9,5% – комплексна атипова). Поліпи ендометрія діагностовано
у 7,6% випадків.
У групі пацієнток з матковими кровотечами в ранній постменопаузі
переважають пацієнтки з атрофією ендометрія на тлі соматичної патології
– 35,7%, хронічним ендометритом – 25,5%, субмукозними міомами – 16,3%.
При цьому гіперплазія ендометрія виявлена лише в 16,36% жінок (з них –
в 31,25 % атипові форми), а поліпи – в 14,3% випадків.
Отримані результати вказують на те, що клінічний перебіг патології
ендометрію в постменопаузі певною мірою визначається особливостями
морфологічної структури ендометрія. Це узгоджується з даними, згідно
яким у жінок з матковими кровотечами в постменопаузі частіше
діагностуються атрофічні або запальні процеси (S.Sheth, Sh.Sutton,
1999), а гіперпроліферативні процеси ендометрію в постменопаузі в
більшості випадків мають безсимптомний перебіг (D.J.Brambilla et al.,
1994; R.D.Langer, 1997).
Аналіз вмісту гонадотропних гормонів в сироватці крові не виявив
суттєвих відмінностей у показниках в групах з наявною (основна група) та
відсутньою (група порівняння) патологією ендометрію (табл.4). При цьому
слід відмітити, що більш високі показники як ЛГ, так і ФСГ відмічені у
пацієнток з клінічними проявами клімактеричного синдрому.
У жінок з простою та комплексною неатиповою гіперплазією в постменопаузі
до 2 років виявлено нижчий вміст прогестерону (0,032 (0,011 нг/мл) та
тенденцію до більш високого рівня пролактину (11,37(0,012 нг/мл) та
тестостерону (0,62(0,15 нг/мл) в порівнянні з відповідними показниками у
групі порівняння (прогестерон – 0,89(0,38нг/мл, пролактин – 8,69(1,06
нг/мл та тестостерон – 0,34(0,13). Відповідна тенденція у відмінностях
згаданих показників в порівнянні зі здоровими жінками в постменопаузі
залишалась і в терміні постменопаузи від 2 до 5 років.
В той же час, при атиповій гіперплазії ендометрію на тлі
гіпопрогестеронемії відмічено достовірно вищий рівень пролактину
(16,23(0,012 нг/мл) і тестостерону (0,86(0,014 нг/мл) по відношенню до
показників у групі порівняння.
N
i
(h r
®
?
–
N
P
i
i
h r
?
&
&
??????????? у пацієнток з гіперпроліферативними захворюваннями
ендометрію у постменопаузі вказують лише поодинокі дослідження
(J.E.Morley, 2003). Однак, саме помірна гіперандрогенія і
гіперпролактинемія у згаданого контингенту пацієнток може розглядатись
як одна з причин неефективності терапії гестагенами у цих випадках за
рахунок розвитку інсулінорезистентності і відповідно загальної та
локальної гіперпродукції ІПФР-І (J.E.Morley, 2003; H. Shimizu, 2003).
Як відомо, чутливість або резистентність до гормонотерапії визначається
також особливостями експресії рецепторів до статевих стероїдних гормонів
у тканинах-мішенях, в даному випадку в ендометрії.
При аналізі результатів імуно-гістохімічного дослідження у зразках
ендометрія з атиповими гіперплазіями, як у жінок в постменопаузі до 2
років, так і у терміні від 2 до 5 років, експресії рецепторів до
естрогенів і прогестерону не виявлено, як в клітинах епітелію, так і в
клітинах строми (табл.5).
Це свідчить про низьку здатність ендометрію при атиповій гіперплазії
відповідати на введення гестагенів, що обумовлює доцільність більш
радикальних підходів що до ведення цієї патології в постменопаузі.
При цьому слід відмітити, що проста і комбінована неатипова гіперплазія
ендометрію у жінок в ранній постменопаузі супроводжуються значним
зниженням експресії естрогенових рецепторів при збереженні досить
вираженої експресії прогестеронових рецепторів. Це підтверджує
доцільність використання моногестагенних препаратів у лікуванні
відповідної патології.
Таким чином, у якості базового лікування простої гіперплазії ендометрію
в ранній менопаузі патогенетично обгрунтованим є призначення синтетичних
прогестагенів селективної дії, що не спричиняють андрогенних,
естрогенних та мінералокортикоїдних побічних ефектів, а також не
створюють негативного впливу на стан центральної нервової системи та
ліпідний і карбогідратний метаболізм. Вибір гестагенного препарату
надзвичайно важливий з огляду на виявлену на попередньому етапі
дослідження структуру екстрагенітальної патології у згаданого
контингенту жінок.
В якості гестагену нами застосовувався дідрогестерон в дозі 20 мг на
добу в безперевному режимі протягом 6 міс. Базове лікування у вигляді
монотерапії гестагенами було призначено 40 жінкам з простою неатиповою
гіперплазією ендометрія, які склали І групу.
На основі виявлених особливостей регіонарної гемодинаміки, що полягали у
підвищенні резистентності маткових судин, у комплекс лікування простої
гіперплазії ендометрія запропоновано включити актовегін по 2,0 мл
внутрішньом’язово протягом 20 днів. Здатність актовегіну зменшувати
тканинну гіпоксію може сприяти зниженню локальної гіперпродукції ряду
факторів росту (ІПФР-І, ТФР, ТрФР, ПФР-(), що відмічається при
гіперпроліферативних процесах ендометрію і розглядається як один з
механізмів розвитку даної патології (W.Tong, J.W.Pollard, 2003; P.S.
Cooke et al., 2003).
Виявлені в даному дослідженні особливості гормонального гомеостазу
обумовили включення до терапевтичного комплексу фітопрепарату, що
спричиняє блокаду дофамінових рецепторів і тим самим знижує вміст
пролактину в сироватці крові (мастодінон по 30 крапель двічі на добу) та
калійзберігаючого негормонального препарату з помірною антиандрогенною
та м’якою сечогінною дією (верошпирон 50мг, щоденно). Зазначений
комплекс гормономодулюючих препаратів застосовували протягом трьох
місяців.
Запропонований комплекс на тлі зазначеного режиму застосування
дідрогестерону призначено 44 жінкам з простою неатиповою гіперплазією
ендометрію в ранній постменопаузі (ІІ група). Обидві групи були
порівняні за віком, індексом маси тіла та терміном постменопаузи.
Моніторінг стану ендометрія здійснювали шляхом ультразвукового
обстеження та морфологічного дослідження біоптатів ендометрію через 3 та
6 міс.
В результаті аналізу динаміки морфологічних змін ендометрію в обох
групах (на тлі запропонованого лікувального комплексу і монотерапії
гестагенами) не відмічено гіперпластичних процесів ендометрію через 6
міс. В подавляючій більшості випадків морфологічно підтверджена атрофія
ендометрію, або ж виявлена децідуоподібна реакція строми і лише у 2
жінок І групи мали місце проліферативні зміни ендометрію (табл.6).
В той же час, слід відмітити, що у подавляючої більшості пацієнток ІІ
групи (68,2%) атрофічині зміни ендометрію відмічені вже через 3 місяці,
тоді як в І групі цей відсоток склав лише 57,5%.
При проведенні ультразвукового моніторингу ендометрію обстежених жінок
через 1 рік УЗ-ознаки гіперплазії ендометрію було зареєстровано в 3
випадках (6,8%) в ІІ групі та в 8 (20%) – в І групі. При цьому, при
морфологічному дослідженні рецидивуюча гіперплазія ендометрія виявлена у
1 пацієнтки (2,5%) в І групі та у 6 пацієнток (13,6%) ІІ групи.
Таким чином, застосування вдосконаленого комплексу терапії простої
неатипової гіперплазії ендометрію в ранній постменопаузі забезпечує
більш високу ефективність та меншу кількість рецидивів протягом року
спостереження у жінок з простою неатиповою гіперплазією ендометрію в
постменопаузі до 5 років.
ВИСНОВКИ
У дисертації вирішено наукове завдання щодо оптимізації методів
діагностики та лікування гіперпроліферативних процесів ендометрію у
жінок в постменопаузі на основі встановлення взаємозв’язків
гормонального гомеостазу та морфофункціональних особливостей ендометрію.
При проведенні ультразвукового скринінгу патології ендометрія у жінок в
ранній постменопузі гіперпроліферативні процеси з безсимптомним
перебігом виявлені у 10,4 % випадків (105 жінок). При цьому, з них у 62
жінок (59,1%) при морфологічному дослідженні діагностована неатипова
гіперплазія ендометрію (34,3% – проста неатипова, в 24,7% – комплексна
неатипова), у 26 жінок (24,7%) – атипова ГЕ (15,2% – проста атипова та
9,5% – комплексна атипова), а у 8 жінок (7,6%) – поліпи ендометрія.
У групі жінок з матковими кровотечами в ранній постменопаузі переважають
пацієнтки з атрофією ендометрія на тлі соматичної патології (35,7%),
хронічним ендометритом (25,5%), субмукозними міомами (16,3%). При цьому
гіперплазія ендометрія виявлена лише в 16,36% , а поліпи – в 14,3%
випадків.
Пацієнтки з асимптомним перебігом гіперпластичних процесів ендометрія
страждають на ожиріння (54,3%), холецистопанкреатит (40%), хронічний
гепатит (12,4%), цукровий діабет ІІ типу (8,6%). При цьому у 31,4%
згаданої категорії жінок відмічався клімактеричний синдром середнього та
важкого ступеня вираженості. В структурі екстрагенітальної патології
жінок з кровотечами у постменопаузі переважають захворювання
серцево-судинної системи (56,1%), системна гематологічна патологія
(39,7%), дисфункція щитовидної залози (13,3%) та аутоімунні захворювання
(9,2%).
Визначення в ході ультразвукового дослідження товщини ендометрію та
особливостей його структури, обчислення ЕМК та врахування
доплерометричних характеристик регіональної гемодінаміки, забезпечує
високу позитивну (0,917) та негативну (0,89) прогностичну цінність в
діагностиці патології ендометрію, що перевищує відповідні показники при
визначенні лише товщини М-ехо (відповідно 0,754 і 0,556).
Аналіз діагностичної цінності аспіраційної біопсії за допомогою Pipelle
визначив співпадання результатів морфологічного дослідженням біоптатів
та зшкрібка ендометрія в групі з безсимптомною патологією у 81,9%, а з
кровотечами в постменопаузі – у 54,1%. Відсутність у біоптатах обох груп
помилково-позитивних результатів свідчить про нижчу інформативність
біопсії ендометрію в порівнянні з діагностичним вишкрібанням, особливо
відносно вогнещевих форм гіперплазії, при асимптомному їх перебігу. У
групі з кровотечами в постменопаузі неспівпадання результатів переважно
обумовлено високим відсотком неадекватних зразків ендометрію (39,8%).
У жінок з неатиповими формами гіперплазії ендометрія в постменопаузі до
2 років виявлено нижчий вміст прогестерону (0,032(0,011нг/мл) та
тенденцію до більш високого вмісту тестостерону (0,62(0,15 нг/мл) та
пролактину (11,37(0,012 нг/мл) в порівнянні з відповідними показниками у
здорових жінок(0,89(0,38нг/мл, 8,69(1,06 нг/мл, 0,34(0,13). В той же
час, при атиповій гіперплазії на тлі гіпогестагенемії визначено
достовірне підвищення рівня пролактину (16,23(0,12 нг/мл) і
тестостерону( 0,86(0,14 нг/мл).
При імуногістохімічному дослідженні ендометрія визначено, що процеси
атрофії та гіпотрофії характеризуються втратою рецепторів до естрогенів
та різким зменшенням експресії прогестеронових рецепторів. Проста і
комбінована неатипова гіперплазії ендометрія супроводжуються зниженням
експресії ЕР при збереженні експресії ПР, що підтверджує доцільність
використання моногестагенних препаратів у лікуванні відповідної
патології. У жінок з атиповими формами гіперплазій ендометрію експресії
до статевих стероїдних гормонів не виявлено як в клітинах епітелію, так
і стромі, що свідчить про низьку чутливість слизової оболонки матки до
гестагенів і обумовлює доцільність радикальних підходів до ведення цієї
патології в постменопаузі.
Застосування в комплексі консервативного лікування неатипових форм
гіперплазії ендометрію в постменопаузі поряд з гестегенами, засобів
вазоактивної дії, а також препаратів, що знижують вміст пролактину та
забезпечують антиандрогенний ефект, підвищує ефективність терапії
відповідних патологічних станів і зменшує частоту рецидивів протягом
року після І курсу лікування з 20% до 6,8%.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
Враховуючи високу частоту безсимптомного перебігу патології ендометрію в
постменопаузі, доцільно проводити щорічний ультразвуковий скринінг
патології ендометрія з використанням вагінального трасндьюсера.
При проведенні УЗ-скринінгу патології ендометрію слід враховувати
товщину М-ехо, особливості структури ендометрію та регіонарної
гемодинаміки, а також проводити обчислення ендометріально-маткового
співвідношення.
При визначенні тактики ведення пацієнток з гіперпластичними процесами в
постменопаузі, у разі виявлення атипової та комплексної неатипової
гіперплазії ендометрія слід віддавати перевагу хірургічним методам
лікування, а жінкам з простою неатиповою гіперплазією ендометрія
доцільно проводити комплексну терапію з урахуванням особливостей
гормонального гомеостазу (гестагени, блокатори дофамінових рецепторів та
препарати вазоактивної та антиандрогенної дії).
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
Морфологічні та імуногістохімічні особливості ендометрія у пери-та
постменопаузі (повідомлення І) // ПАГ.- №2.- 2001.- С.110-114
(співавтори: Задорожна Т.Д., Татарчук Т.Ф., Захаренко Н.Ф., Бондаренко
Г.І., Бурлака О.В.). Автором особисто проведено забір матеріалу та
обробка отриманих результатів.
Імуноморфологічна характеристика експресії рецепторів естрогенів і
прогестерону в ендометріїї у жінок в пери- і постменопаузі (повідомлення
ІІ) // ПАГ.- №3.- 2001.- С.118-121 (співавтори : Задорожна Т.Д.,
Татарчук Т.Ф., Бондаренко Г.І., Захаренко Н.Ф., Бурлака О.В., Покришко
С.В.). Автором особисто проведено забір матеріалу та обробка отриманих
результатів.
Заместительная гормональная терапия климактерических нарушений – оценка
онкориска // Репродуктивное здоровье женщины.- 1(10).- 2002.- С.64-68
(співавтори: Татарчук Т.Ф., Ефименко О.А., Бурлака Е.В.). Автором
особисто проведено огляд літературних джерел.
Ранние ультразвуковые признаки гиперпластических процессов эндометрия у
женщин в периоде климактерия // ІІІ наук.-практична конференція
“Злоякісні пухлини матки та трофобласту. Патогенез, діагностика та
лікування”.- Київ.- 25-26 листопада.- 1999.- С.35-40 (співавтори:
Татарчук Т.Ф., Бурлака Е.В., Сольский Я.П., Захаренко Н.Ф.). Автором
особисто проведено обробку отриманих результатів.
Морфологические особенности эндометрия у женщин климактерического
периода // ІІІ національний конгрес геронтологів і геріатрів України.-
26-28 вересня 2000.- Київ.- С.110-114 (співавтори :Задорожная Т.Д.,
Татарчук Т.Ф., Захаренко Н.Ф., Бурлака Е.В., Бондаренко Г.И.). Автором
особисто проведено забір матеріалу.
The early ultrasonic signs of the endometrial hyperplasia in menopausal
women // Maturitas.- 2000.- Vol.35., Suppl.1.- P.70 (співавтори:
Tatarchuk T.F., Zadorognaya T.D., Burlaka E.V., Solsky J.P., Zakharenko
N.F.). Автором була подана ідея написання статті.
The changes in hypothalamus-pituitary-ovarig system in women contacting
with adverse occupational factors // 10th World Congress of
Gynecological Endocrinology – Wroclaw, Poland, September 21-24, Vol.16,
sup I, p.29 (співавтори: A.G.Cipkun, Y.P.Solsky, S.E.Scherbina,,
N.V.Kosey, T.F.Tatarchuk ). Автором особисто проведено забір матеріалу.
Morphological peculiarities of endometrium in women in menopause // 8th
World Congress of Gynecological Endocrinology.- Florence, Italy.- 2000.-
Vol.14, Sup.2.- P.82 (співавтори: Tatarchuk T.F., Zadoroznaya T.D.,
Zakharenko N.f.). Автором особисто проведено обробку отриманих
результатів.
Morphological caharcterization and expression of estrogen and
progesterone receptors in menopause endometrium // Virchows archiv.-
2001.- N3, Vol.439.- P.341 (співавтори: Zadorozhna T.D., Tatarchuk T.F.,
Bondarenko G.I., Zakharenko N.F., Burlaka O.V.). Автором особисто
проведено забір матеріалу.
Endometrial pathology diagnosed by transvaginal sonography and
aspiration biopsy // Climacteric.- Vol.5, Supp.1.- 2002.- P.75(
співавтори: Tatarchuk T., Burlaka H., Zadoroznaya T., Bodryagova O.).
Автором особисто проведено обстеження жінок та обробка отриманих
результатів.
АНОТАЦІЯ
Попова Т.О. Обгрунтування методів діагностики та лікування доброякісних
гіперпластичних процесів ендометрію в постменопаузі. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.01. – акушерство і гінекологія. – І ПАГ АМНУ, Київ,
2004.
Робота присвячена питанням діагностики та лікування доброякісних
гіперпластичних процесів ендометрію у жінок в постменопаузі.
Проведений порівняльний аналіз частоти і структури безсимптомної
патології ендометрія у жінок в постменопаузі до 5 років і
морфофункціональних особливостей ендометрія при кровотечах в ранній
постменопаузі.
За даними аналізу морфофункціонального стану ендометрію в постменопаузі
частота неатипових форм ГЕ при безсимптомному їх перебігу складає
59,1%, атипових – 24,7%.
В групі жінок з матковими кровотечами в ранній постменопаузі переважають
пацієнтки з атрофією ендометрія на тлі соматичної патології (35,3%).
При дослідженні гормонального гомеостазу у жінок з неатиповими формами
гіперплазії визначений нижчий вміст прогестерону та тенденцію до більш
високого вмісту тестостерону та пролактину в порівнянні з відповідними
показниками у здорових жінок. В той же час, при атиповій гіперплазії на
тлі гіпогестагенемії відмічено достовірне підвищення рівня пролактину і
тестостерону.
Визначення в ході ультразвукового дослідження крім товщини ендометрію,
особливостей його структури а також обчислення ЕМК та врахування
доплерометричних характеристик регіональної гемодинаміки, дозволяє
оптимізувати діагностику гіперпластичних процесів ендометрія в
постменопаузі.
Доведена доцільність та визначена ефективність використання у
комплексному лікуванні неатипових гіперпластичних процесів ендометрія у
постменопаузі поряд з гестегенами блокаторів дофамінових рецепторів, а
також препаратів вазоактивної та антиандрогенної дії.
Ключові слова: гіперпластичні процеси ендометрію, жінки
постменопаузального віку, ультразвукове дослідження, регіональна
гемодінаміка, гормональний гомеостаз, гестагени.
АННОТАЦИЯ
Попова Т.А. Обоснование методов диагностики и лечения доброкачественных
гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.01. – акушерство и гинекология. –
Работа посвящена вопросам диагностики и лечения доброкачественных
гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе.
Проведен сравнительный анализ частоты и структуры бессимптомной
патологии эндометрия у женщин в постменопаузе до 5 лет и
морфофункциональных особенностей эндометрия при кровотечениях в ранней
постменопаузе.
По данным анализа морфофункционального состояния эндометрия в
постменопаузе частота неатипических форм ГЭ при их бессимптомном течении
составляет 59,1%, атипических- 24,7%.
В группе женщин с маточными кровотечениями в ранней постменопаузе
преобладают пациентки с атрофией эндометрия на фоне соматической
патологии (35,7%).
У пациенток с асимптомным течением гиперпластических процессов
эндометрия в 54,3% случаев отмечалось ожирение, в 40% –
холецистопанкреатит, в 12,4% – хронический гепатит, сахарный дибет ІІ
типа в 8,6%. У 31,4% женщин с ультразвуковыми признаками патологии
эндометрия в постменопаузе отмечен климактерический синдром середней или
тяжелой степени выражености.
В структуре экстрагенитальной патологии женщин с кровотечениями в
постменопаузе преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы
(56,1%), системная гематологическая патология (39,7%), дисфункция
щитовидной железы (13,3%) и аутоиммунные заболевания (9,2%).
Выявленные особенности структуры экстрагенитальной заболеваемости
обследованных женщин необходимо учитывать при разработке
лечебно-диагностического алгоритма ведения пациенток с патологией
эндометрия в постменопаузе.
Ультразвуковая оценка не только толщины эндометрия, но и особенностей
его структуры а также вычисление эндометриально-маточного коэфициента
(ЭМК) с учетом доплерометрических характеристик региональной
гемодинамики, позволяет оптимизировать диагностику гиперпластических
процессов эндометрия в постменопаузе.
Анализ диагностической ценности аспирационной биопсии с использованием
Pipelle выявил совпадение результатов морфологического исследования
биоптатов и соскоба эндометрия в группе с бессимптомной патологией в
81,9%, а у в группе женщин с кровотечениями в 54,1%. Приведенные
результаты свидетельствуют про более низкую информативность
аспирационной биопсии по сравнению с кюретажем матки, особенно при
очаговых формах гиперплазии эндометрия.
При имуногистохимическом исследовании выявлено снижение экспрессии ЕР
при сохраненном уровне экспрессии РП у женщин с неатипическими формами
гиперплазии эндометрия, що подтверждает целесообразность использования
гестагенных препаратов в лечении данной категории больных.
При исследовании гормонального гомеостаза у женщин с неатипическими
формами гиперплазии эндометрия отмечается более низкое содержание
прогестерона и тенденция к более высокому уровню тестостерона и
пролактина в сравнении с соответствующими показателями у здоровых
женщин. В то же время, у женщин с атипической гиперплазией эндометрия на
фоне гипогестагенемии отмечено достоверное повышение уровня пролактина и
тестостерона.
Патогенетически обосновано, разработано и апробировано комплексное
лечение простой неатипической гиперплазии эндометрия у женщин в ранней
постменопаузе, в которое, наряду с гестегенами, включены блокаторы
дофаминовых рецепторов а также препараты вазоактивного и
антиандрогенного действия. Применение предложенного комплекса лечения
повышает эффективность терапии неатипических гиперпластических процессов
эндометрия в постменопаузе и уменьшает частоту рецидивов на протяжении
года после І курса лечения с 20% до 6,8%.
Ключевые слова: гиперпластические процессы эндометрия, женщины
постменопаузального возраста, ультразвуковое исследование, региональная
гемодинамика, гормональный гомеостаз, гестагены.
SUMMARY
Popova T.O. Substamtiation of diagnostics and treatment of endometrial
benign hyperplastic processes in postmenopause women. – Manuscript.
Thesis on candidate of medical sciences on specialty 14.01.01 –
obstetrics and gynecology. Institute of Pediatrics, Obstetrics and
Gynecology AMS of Ukraine, Kyiv, 2004.
The work is dedicated to the peculiarities of diagnostics and treatment
of endometrial benign hyperplactic processes in postmenopause women.
In women who have no clinical symptoms of these pathology the incidence
of endometrial hyperplasia without atypia is 59,1% and hyperplasia
with atypia is 24,7%.
We have found the prevalence of atrophic endometrium in women in early
menopause and somatic pathology who suffer from uterine bleeding
(35,7%).
After hormonal homeostasis examination we found that progesterone
content was decreased, the prolactine and testosterone content were
increased in women with endometrial hyperplasia without atypia in
comparison with healthy women. It was found both hypogestagenemia and
elevated prolactin level in women with atypical hyperplasia.
Using transvaginal ultrasonography the investigation of the thickening
of the endometrium, EUC, the peculiarities of it’s structure and doppler
characteristics of regional hemodinamics serves for optimization of
diagnostics of endometrial hyperplasia in postmenopause women.
The effectiveness of both dopamine receptors blocers, vasoactive and
antiandrogen remedies and gestagens was substantiated in complex
treatment of endometrial hyperplasia without atypia in postmenopause
women.
Key words: endometrial hyperplasia, postmenopause women, transvaginal
ultrasonography, regional hemodinamics, hormonal homeostasis, gestagens
.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ВП – відношення правдоподібності
ГЕ – гіперплазія ендометрію
ГПЕ – гіперпластичні процеси ендометрію
ЕМК – ендометріально-матковий коефіцієнт
ЕР – естрогенні рецептори
ЗГТ – замісна гормональна терапія
ІР – індекс резистентності
ІПФР – інсуліно-подібний фактор росту
КС – клімактеричний синдром
ЛГ – лютеїнізуючий гормон
ТЕ – товщина ендометрію
ПІ – пульсовий індекс
ПР – прогестеронові рецептори
ПРЛ – пролактин
ФСГ – фолікулостимулюючий гормон
ФПР – фактор росту пухлин
Т – тестостерон
УЗ – ультразвукові
УЗД – ультразвукова діагностика
EIN – інтраепітеліальна неоплазія
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
