МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М. І. ПИРОГОВА
ЗАБОЛОТНА МАРИНА ЛЕОНТІЇВНА
УДК: 618.396:612.43.018
Клініко-гормональна характеристика та удосконалення терапії
невиношування при гіперпролактинемії
14.01.01 – акушерство та гінекологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Вінниця – 2004
Дисертацією є рукопис
Роботу виконано в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології
Академії медичних наук України, м. Київ
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Писарєва Світлана Петрівна,
завідувач відділення наукових проблем невиношування вагітності
Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.
Офіційні опоненти:
– доктор медичних наук, професор Франчук Анатолій Юхимович, професор
кафедри акушерства та гінекології факультету післядипломної освіти
Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського МОЗ
України;
– доктор медичних наук, професор Коханєвич Євгенія Вікторівна,
Заслужений лікар України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та
репродуктології КМАПО ім. П.Л. Шупика МОЗ України.
Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця
МОЗ України
Захист відбудеться 20 січня 2004 р. о 12 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради К5.600.01 у Вінницькому національному
медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України за адресою: 21018,
м. Вінниця, вул. Пирогова, 56.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Вінницького національного
медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України за адресою: 21018,
м. Вінниця, вул. Пирогова, 56.
Автореферат розісланий 19 грудня 2003 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, доцент М.І. Покидько
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Невиношування – серйозне ускладнення вагітності,
частота якого складає 10-25% до загального числа вагітностей.
Проблема невиношування має велике соціальне значення: це вплив на рівень
народжуваності, перинатальної та ранньої дитячої смертності,
повноцінності потомства (А.Т. Терешин, 1998). Недоношені діти складають
50% випадків мертвонароджень, 60-70% випадків ранньої неонатальної та
65-75% випадків дитячої смертності (А.Т. Терешин, 1998).
Перинатальний аспект проблеми навиношування є провідним в соціальному
відношенні через шкідливий вплив на плід при перериванні вагітності,
особливо в ранні терміни, що спричиняє збільшення частоти затримки
внутрішньоутробного розвитку плода, різних вад розвитку,
нервово-психічних порушень та гіпоксичного стану.
Вивченню питань етіології та патогенезу, удосконаленню методів
профілактики та лікування невиношування вагітності приділяється велика
увага
(Т.Д. Травянко, Я.П. Сольский, 1989, A. Frantz, 1988), і все ж таки
частота цієї патології залишається високою.
В період вагітності виникає принципово нова функціональна система
мати-плацента-плід зі своїми оптимальними параметрами, складними
взаємопов’язаними та взаємообумовленими характеристиками.
Пролактин – представник родини поліпептидних гормонів, є унікальним за
кількістю описаних біологічних ефектів, яких відомо більше сотні, та
широтою спектру чутливих до нього клітин та функцій організму.
У вагітної жінки вміст пролактину починає збільшуватися у першому
триместрі вагітності і продовжує прогресивно підвищуватися до кінця
вагітності, досягаючи рівня, що в десятки разів перевищує такий у
невагітних жінок; підвищення секреції пролактину, імовірно, індуковано
естрогенами і є відображенням гіпертрофії і гіперплазії лактотрофів
гіпофіза (N. Suganuma et al., 1986).
Все вищенаведене обумовлює доцільність вивчення ролі пролактину при
невиношуванні вагітності як фактора, котрий контролює
ендокринно-метаболічний гомеостаз вагітної, знаходячись у
безпосередньому зв’язку з нейроендокринними чинниками, які відповідають
за функціональний стан міометрія.
Не дивлячись на чисельні роботи, спрямовані на вивчення ролі пролактину
при вагітності, в літературі немає відомостей про взаємовідносини
пролактину зі статевими гормонами, а також про особливості перебігу
вагітності при підвищеному рівні пролактину у жінок з невиношуванням.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами: Дисертація
виконана згідно плану НДР Інституту педіатрії, акушерства та гінекології
АМН України ВК 20.00.01.99., № державної реєстрації 01.99.U000320:
“Патогенез та терапія передчасного переривання вагітності при пізньому
гестозі (прееклампсії)”.
Мета дослідження: зменшення перинатальних втрат у жінок з невиношуванням
на тлі підвищеного вмісту пролактину у крові шляхом удосконалення
існуючої терапії на підставі вивчення гормонального статусу та його
впливу на наслідки вагітності.
Завдання дослідження:
Вивчити вміст пролактину у сироватці крові вагітних з фізіологічним
перебігом вагітності та невиношуванням.
Вивчити клінічний перебіг вагітності, пологів, стан плода та
новонародженого у жінок зі звичним невиношуванням при
гіперпролактинемії.
Встановити кореляційний зв’язок вмісту пролактину, стероїдних статевих
гормонів, (естрадіол, прогестерон) та простагландину Е2 при
фізіологічній вагітності та невиношуванні.
4. Внести корекцію до існуючих методів лікування невиношування
вагітності з урахуванням вмісту пролактину та його взаємовідносин зі
стероїдними гормонами та простагландином Е2.
5. Вивчити ефективність вдосконаленої терапії та впровадити її в
практичну діяльність родопомічних закладів.
Об’єкт дослідження: невиношування вагітності у жінок з
гіперпро-лактинемією.
Предмет дослідження: клінічні прояви, гормональний гомеостаз, стан плода
та новонародженого.
Методи дослідження: клінічні, гормональні, інструментальні,
матема-тично-статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчені взаємовідносини
пролактину, стероїдних статевих гормонів та простагландину Е2,
особливості перебігу та наслідки вагітності у жінок з невиношуванням при
підвищеному рівні пролактину при вагітності.
Вперше показано, що у вагітних з невиношуванням у ІІ триместрі
відбувається підвищення вмісту пролактину крові незалежно від наявності
галактореї. Схема обстеження таких вагітних доповнена визначенням вмісту
пролактину у крові, починаючи з ІІ триместру.
Вперше проведено аналіз корелятивної залежності вмісту кожного
досліджуваного гормону з іншими при гіперпролактинемії у жінок з
загрозою переривання вагітності.
Теоретично та практично доведено доцільність застосування алкалоїдів
ріжок у вагітних з невиношуванням на тлі гіперпролактинемії.
На основі вивчення гормонального балансу, перебігу вагітності, пологів і
стану новонароджених у жінок з невиношуванням вагітності та
гіперпролактинемією, яка виникає у другому триместрі, розроблена
оптимальна схема лікування загрози переривання вагітності з
використанням алкалоїдів ріжок.
Практичне значення одержаних результатів. На основі проведеного
комплексного обстеження вагітних, що страждали невиношуванням
гормональної етіології на тлі гіперпролактинемії, встановлено
взаємозв’язок між вмістом пролактину, стероїдних статевих гормонів та
простагландину Е2; запропоновано визначення вмісту пролактину у крові
вагітних з невиношуванням, починаючи з ІІ триместру; для впровадження у
практику родопомічних закладів запропонована схема лікування загрози
переривання вагітності при гіперпролактинемії, що дозволило зменшити
частість передчасного переривання вагітності.
Особистий внесок здобувача: Особисто проведено системний та докладний
інформаційний пошук, сформульовано за допомогою наукового керівника мету
та завдання дослідження, проведено організацію процесу обстеження
вагітних, його систематизацію та аналіз.
Проведено клінічне обстеження 132 вагітних, що страждали невиношуванням
вагітності гормональної етіології та 30 здорових жінок з фізіологічним
перебігом вагітності, проведено забір і підготовку біологічного
матеріалу; проведено кардіомоніторне обстеження стану
внутрішньоутробного плода;
Розроблено і впроваджено комплекс лікувально-профілактичних заходів для
вагітних, що страждали невиношуванням вагітності гормональної етіології
на тлі гіперпролактинемії, проведено детальний аналіз отриманих
результатів та їх статистична обробка, розроблені практичні
рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Результати досліджень повідомлені на
10 Світовому Конгресі з ендокринної гінекології ( Wroclaw, Poland,
2002); сателітному симпозіумі компанії “Солвей Фарма” “Гестагени – зірки
у затінку (Київ, 2001); ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції
з міжнародною участю “Актуальні проблеми гінекологічної ендокринології”
(Донецьк, 2001); Всеукраїнській науково-практичній конференції
“Актуальні питання перинатології” (Чернівці, 2001); ХІ з’їзді
акушерів-гінекологів України (Київ, 2001).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових робіт: 4 –
статті у наукових журналах, 1 – у матеріалах і конгресу.
Структура дисертації. Дисертація написана українською мовою, включає
вступ, огляд літератури, 7 розділів власних досліджень, висновки,
практичні рекомендації, список використаних джерел, викладена на 143
сторінках, ілюстрована 35 таблицями, 8 рисунками. Список використаної
літератури містить 236 джерел, з них 66 українською та російською
мовами, 170 іншомовних.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань було
обстежено 132 жінки віком від 18 до 43 років, які страждали на
невиношування вагітності гормональної етіології і перебували на
лікуванні в акушерських клініках Інституту педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України: 33 жінки з загрозою переривання вагітності за
нормального вмісту пролактину – 1-а група, 60 вагітних з підвищеним
вмістом пролактину без галактореї – 2-а група, 39 жінок з галактореєю –
3-я група, 30 вагітних з фізіологічним перебігом вагітності – контрольна
група для порівняння отриманих результатів.
Із 132 жінок, що спостерігалися, пологи в минулому мали місце у 62
(46,9%), штучні аборти – у 25 (18,9%), мимовільні аборти – у 45 (34,1%),
припинення розвитку плода (ембріону) – у 8 (6,1%) жінок.
У всіх обстежених вивчали клінічний перебіг вагітності, пологів та
післяпологового періоду, наслідки вагітності, стан дітей при народженні.
Враховуючи те, що пролактин може впливати на скоротливу активність
міометрія, а також сприяти продукції простагландинів, ми припустили, що
підвищення вмісту цього гормону в разі невиношування вагітності може
призводити до посилення тонусу матки і загрози викидня. Користуючись
цими міркуваннями ми вперше у вагітних жінок з загрозою самовільного
викидня визначали вміст пролактину в крові, а разом з тим і вміст
хоріонічного гонадотропіну, кортизолу, естрадіолу, прогестерону,
простагландину Е2 у крові та взаємозв’язок всіх перелічених гормонів.
Вміст пролактину та хоріонічного гонадотропіну в сироватці крові
визначали імуноферментним методом з використанням тест-системи фірми UBI
“Maguwel”, вміст простагландину Е2 – за допомогою наборів фірми
“Amersham Pharmacia biotech” (Великобританія). Крім того, у всіх
обстежених визначали вміст кортизолу, прогестерону та естрадіолу в крові
радіоімунологічним методом із використанням наборів фірми ХОП ИБОХ АН
Бєларусі (вимірювання радіоактивності на гама-лічильнику фірми
“LKB”, Швеція).
Крім прямих методів визначення вмісту статевих гормонів у сироватці
крові використовували дуже інформативний діагностичний метод
кольпоцитологічного дослідження, який відображає гормональну насиченість
організму вагітної жінки. За допомогою цього методу можна виявити
гормональні розлади задовго до появи клінічних ознак порушення перебігу
вагітності. Суть методу полягає у вивченні ступеня проліферації епітелію
піхви під впливом стероїдних гормонів.
Для комплексної оцінки внутрішньоутробного плода та виявлення ранніх
ознак його страждання використовували метод кардіотокографії. Моніторинг
проводили на кардіотокографі фірми Вiomedica (Італія) в динаміці (до та
після) лікування, одноразово на протязі 30 хвилин, із швидкістю 1 см за
1 хвилину в період часу від 10 до 13 годин. Оцінку кардіотокограми
проводили за шкалою Е.С. Готьє та співавт. і W. Fisher та співавт.
Всі жінки з невиношуванням вагітності, що знаходились під наглядом,
отримували в стаціонарі комплексну базисну терапію загрози переривання
вагітності відповідно методичним рекомендаціям “Сучасна профілактика,
діагностика та лікування невиношування вагітності” (Київ, 2001), яка
включає охоронний режим, спазмолітичну терапію (но-шпа, папаверину
гідрохлорид, спазмалгон, баралгін, триган, максиган, міналган),
токолітичні засоби (сірчанокислий магній, “Магне В6”,
бета-адреноміметики (партусистен, гініпрал, алупент, рітодрин та їх
аналоги), та антагоністи кальцію (ізоптин, верапаміл, фенігідін) (для
усунення побічної дії бета-адреноблокаторів).
Поряд з переліченими засобами призначали гормональну коригуючу терапію
під контролем вмісту гормонів в сироватці крові вагітної і гормональної
кольпоцитограми. Принципи гормональної терапії: обґрунтованість
застосування гормональних препаратів; індивідуальний підбір дози;
призначення гормональних засобів здебільшого після 8 тижнів вагітності.
З естрогенів застосовували фолікулін, з гестагенів – прогестерон,
дуфастон та туринал (переважно після 12 тижнів вагітності), утрожестан.
Для нормалізації функції трофобласту призначали хоріонічний гонадотропін
у І триместрі вагітності.
Дозу гормональних препаратів збільшували при збільшенні терміну
вагітності. Вказану гормональну терапію проводили до 12-16 тижнів
вагітності – тобто до становлення функції плаценти, після чого потреба у
введенні гормонів зменшувалась або відпадала. Виключенням були
гестагенні препарати: туринал, дуфастон, які застосовували і в більш
пізні терміни (дуфастон до 20 тижнів, туринал – до 30-35 тижнів
вагітності). Відміняли гормональні препарати поступово, тому що різка
відміна може спровокувати переривання вагітності.
Традиційним компонентом лікування було призначення токоферолу ацетату.
Призначення фолієвої кислоти до 12 тижнів позитивно впливало на
формування нервової трубки в умовах загрози переривання вагітності.
З метою пригнічення надлишкової продукції простагландинів, які
викликають скорочення матки, призначали інгібітори простагландинів
(індометацин, діклофенак та інші).
З метою зниження продукції ендогенних простагландинів та для запобігання
гормонального впливу на плід, призначали аспірин протягом 1 місяця в
дозі 0,05 г один раз на день (з другого триместру вагітності).
Гормональну терапію проводили під контролем гормональних показників та
клінічних даних. Дозу препаратів, що призначались, визначали ступенем
гормональних порушень. Жінкам з високими показниками вмісту пролактину в
крові та з галактореєю додатково призначали бромокриптин, починаючи з
другого триместру вагітності. Дозу препарату підвищували поступово,
починаючи від 0,6 мг на добу, до припинення відтікання молока і
утримували такою, на якій зникала галакторея або знижувався вміст
пролактину, до 34 тижнів вагітності, після чого поступово зменшували; у
36 тижнів препарат відміняли. Максимальна доза препарату складала 7,5
мг на добу.
Отримані результати оброблені на персональному комп’ютері за програмою
стандартного пакету програм статистичної обробки, методом кореляційного
аналізу, а також методами варіаційної статистики за допомогою
мікрокалькулятора “Citizen ND-200” із застосуванням математичного
забезпечення.
Результати досліджень та їх обговорення: при обстеженні вагітних з
загрозою переривання отримані нові дані про концентрацію пролактину у
сироватці крові. За визначеними показниками всіх вагітних можна
розподілили на 3 групи.
До 1-ої групи віднесені жінки з загрозою переривання вагітності з
наявним гормональним дисбалансом при збереженні концентрації пролактину
у межах фізіологічних показників.
У таких жінок знижений вміст прогестерону, дещо підвищений вміст
естрадіолу, збільшена концентрація кортизолу та простагландинів
порівняно з показниками у контролі.
До 2-ої групи віднесені жінки з загрозою переривання вагітності, у яких
спостерігалося більш вагоме зниження вмісту прогестерону у крові, більш
суттєве збільшення концентрації естрадіолу, кортизолу та простагландину
Е2 на тлі підвищеного вмісту пролактину у крові, але за відсутності
галактореї. У цих жінок більш виражені симптоми загрози переривання
вагітності.
І зрештою, 3-ю клінічну групу склали вагітні з галактореєю. У них
загроза переривання вагітності відбувалася при значних порушеннях вмісту
гормонів: різкому зменшенні концентрації прогестерону, більш суттєвому,
ніж у попередніх двох групах підвищенні концентрації естрадіолу,
кортизолу та простагландину Е2.
Як показали проведені лабораторні дослідження, у здорових жінок під час
фізіологічного перебігу вагітності рівень прогестерону у крові поступово
зростав зі збільшенням терміну вагітності з 45,8 ( 1,1 нмоль/л у першому
триместрі до 285,8 ( 7,9 нмоль/л у третьому.
У жінок, що страждали невиношуванням вагітності, рівень прогестерону у
крові був вірогідно нижчий, ніж у здорових вагітних, але динаміка його
вмісту зберігалася, навіть за наявності загрози переривання вагітності.
Вміст прогестерону у крові жінок з гіперпролактинемією був значно
нижчий, навіть у порівнянні з показниками у жінок 1-ої групи.
Найзначніше зниження концентрації прогестерону спостерігалося у ІІ
триместрі, коли формується і починає функціонувати плацента. У цьому
періоді у жінок з невиношуванням, у яких при вагітності з’явилась
галакторея, вміст прогестерону у крові достовірно знижувався не тільки
відносно показників у жінок з невиношуванням, а й у жінок з
гіперпролактинемією за відсутності галактореї.
Вміст естрадіолу у І триместрі в крові жінок з невиношуванням вагітності
достовірно підвищувався порівняно з таким у здорових вагітних на 50%. У
ІІ та ІІІ триместрах вміст естрадіолу хоча й підвищувався відносно
показника І-го триместру, але був достовірно нижчим, ніж у здорових
вагітних. У жінок з гіперпролактинемією та невиношуванням (2-а група)
спостерігалося достовірне підвищення вмісту естрадіолу у ранніх термінах
вагітності та у ІІ триместрі на тлі суттєвого зниження вмісту
прогестерону.
Як відомо, причиною самовільного переривання вагітності є не тільки
недостатність прогестерону або поєднана недостатність естрогенів і
прогестерону, але й можлива також первинна недостатність ендокринної
функції хоріону внаслідок ураження функціонального шару ендометрія.
У жінок з невиношуванням вагітності гормональної етіології (1-а група),
відмічені суттєві порушення ендокринної функції хоріону, що проявлялися
зміною вмісту та ритму секреції ХГ. На протязі всієї вагітності
концентрація гормону значно нижча, ніж у відповідні терміни
фізіологічної вагітності, і пікових значень ХГ досягав тільки на 12-му
тижні вагітності (при фізіологічому перебігу вагітності – між 8 та 10
тижнями).
У жінок з невиношуванням вагітності за наявності гіперпролактинемії
секреція ХГ досягала максимальних значень в 10-12 тижнів вагітності –
2-а група або до 8 тижня – 3-я група. Тобто, в обох групах є зрушення
піку секреції ХГ, що можна розцінити як порушення функції трофобласту.
Особливо це помітно у жінок 3-ої групи. Пік секреції наступав рано – до
8 тижнів вагітності, а у ІІІ триместрі відбувалися значні коливання
концентрації, що не характерно для його динаміки у здорових вагітних.
Вміст ХГ наближався до значень, що мали місце у жінок з фізіологічним
перебігом вагітності, тільки в 21-24 тижні. Після 21-24 тижнів
концентрація гормону різко знижувалась і залишалася такою до кінця
вагітності.
`
”
¤
?
AE
E
o
e
X
`
’
”
–
?
?
?
?
?
c
¤
¦
?
AE
E
o
–
%T’|)uoioiiiiuuuaYUIIIIIIIII
„`„
„`„
„A`„Aa$
Як показали проведені лабораторні дослідження, у здорових жінок під час
фізіологічного перебігу вагітності вміст пролактину коливався від 23,7 ±
6,7 нг/мл у І триместрі до 164, 8 ± 10,45 нг/мл у ІІІ триместрі. У жінок
1-ої групи концентрація пролактину достовірно не відрізнялась від
показників у контролі, у жінок 2-ої групи вона була підвищеною (р
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
