.

Перинатальна патологія у вагітних, хворих на цукровий діабет (патогенез, клініка, прогнозування, удосконалення системи профілактики та лікування) (авт

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
117 4888
Скачать документ

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук України

авраменко тетяна василівна

УДК 618.3:616.379-008.64:616-053.1-092-036-08

Перинатальна патологія у вагітних, хворих на цукровий діабет (патогенез,
клініка, прогнозування, удосконалення системи профілактики та лікування)

14.01.01 ( Акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ ( 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України

Наукові консультанти: доктор медичних наук Солонець микола іванович
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ),
головний науковий співробітник відділення внутрішньої патології вагітних

доктор медичних наук, професор ГУтман Лена Борисівна Інститут педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), завідувач відділення
серцево-судинної патології вагітних

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН
і АМН України степанківська галина костянтинівна, Національний медичний
університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), професор кафедри
акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України ЧАЙКА
ВОЛОДИМИР КИРИЛОВИЧ, Донецький державний медичний університет МОЗ
України (м.Донецьк), завідувач кафедри акушерства, гінекології та
перинатології факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор Малижев Вадим олексійович, Український
науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантології
ендокринних органів і тканин МОЗ України (м.Київ), завідувач лабораторії
клінічної імунології.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти
ім.П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та
перинатології.

Захист дисертації відбудеться “ 31 ” травня 2005 року о 15оо годині
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту
дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями
“Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 25 ” квітня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Найважливішим і найбільш соціально значимим завданням
медицини є охорона здоров’я матері та дитини. У вирішенні цього
завдання суттєву роль відіграє зниження перинатальної захворюваності та
смертності при екстрагенітальній патології у жінки (Е.М.Лукьянова и
соавт., 2001; Л.Б.Гутман, В.Є.Дашкевич, 2001; М.М.Шехтман, 2001;
G.Paradisiet et al., 2002). Серед екстрагенітальних захворювань, що
найбільш небезпечно впливають на перебіг і результат вагітності,
особливе місце посідає цукровий діабет, при якому до цього часу
залишаються найбільш значними перинатальні втрати (И.М.Грязнова и
соавт., 1985; И.И.Евсюкова и соавт., 1991; Н.И.Солонец, 1992;
В.Е.Дашкевич, Н.Г.Гойда, 2000; В.И.Медведь, 2004; R.Temple et al.,
2002).

Незважаючи на значні успіхи, досягнуті в діабетології, проблема
цукрового діабету у вагітних не втрачає актуальності, що обумовлено,
перш за все, високим рівнем перинатальної патології і смертності у
вагітних з цією патологією, а також помітним ростом захворюваності на
діабет у всьому світі і, зокрема в Україні. У зв’язку з успіхами в
лікуванні діабету в останні роки значно збільшилась кількість пологів у
жінок, хворих на цукровий діабет. При цьому частота ускладнень
вагітності залишається високою, досягаючи 80 %, а показники
перинатальної смертності, за даними різних авторів, коливаються від 70
до 300 ‰ (Н.И.Солонец, 1992; М.Ю.Зимбер, 1994; В.А.Петрухин, 1998;
В.М.Запорожан и соавт., 2001; Z.T.Bloomyarden, 2000; U.Hansen et al.,
2004).

Не дивлячись на велику кількість робіт, присвячених проблемі цукрового
діабету у вагітних, деякі аспекти її і сьогодні залишаються недостатньо
вивченими. Переважна більшість друкованих праць присвячена особливостям
перебігу вагітності і пологів при цукровому діабеті у вагітних
(В.В.Абрамченко, 1997; М.В.Федорова, 2002; D.R.Hadden et al., 2001;
R.Donald et al., 2003). Значно менше уваги приділяється розкриттю
патогенетичних механізмів розвитку діабетасоційованих ускладнень та
перинатальної патології.

Не визначена роль нейро-гормональних і метаболічних порушень в цілісній
системі мати-плацента-плід-новонароджений та антифосфоліпідного синдрому
у виникненні ускладнень вагітності і перинатальної патології. При оцінці
різних метаболічно-гормональних показників відсутній підхід до
материнсько-плодового комплексу як до єдиної цілісної системи.

В той же час чітке уявлення про процеси формування адаптаційних реакцій
у системі мати-плід-новонароджений у хворих на цукровий діабет дозволить
розкрити невідомі ще ланки патогенезу акушерських ускладнень і
перинатальної патології у таких жінок, що має велике практичне значення,
бо дає можливість розробити методи прогнозування ступеня ризику для
плода в кожному окремому випадку і своєчасно провести цілеспрямовані
лікувально-профілактичні заходи.

Можна сподіватись, що вивчення цих питань і розробка на їх основі
диференційованої системи організаційних, лікувально-профілактичних і
реабілітаційних заходів дозволить покращити перебіг і завершення
вагітності для матері та плода і суттєво знизити частоту і тяжкість
перинатальної патології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибраний
напрямок роботи тісно пов’язаний з планом науково-дослідних робіт
Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України: дослідження
є фрагментами комплексних НДР “Науково обгрунтувати та розробити
поетапну систему перинатальної охорони плода при цукровому діабеті на
основі вивчення змін в цілісній системі
мати-плацента-плід-новонароджений” (№ державної реєстрації
01.96U006289), “Розробити критерії для прогнозу розвитку та ступеня
тяжкості пізнього гестозу, диференційовані схеми його попередження та
лікування при цукровому діабеті у вагітних” (№ державної реєстрації
01.99U000316) та НДР „Вивчення особливостей гемодинамічних порушень в
єдиній біологічній системі мати-плід-новонароджений та розробка
ультразвукових маркерів пристосувально-адаптаційних можливостей плода та
новонародженого при захворюваннях серцево-судинної та ендокринної
системи у вагітних” (№ державної реєстрації 01.00U000145).

Мета дослідження – знизити частоту перинатальної патології і смертності
при цукровому діабеті шляхом створення сучасних технологій прогнозування
і розробки системи лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на
корекцію гормонально-метаболічних порушень та ендотеліальної дисфункції
в цілісній системі мати-плацента-плід-новонароджений.

Задачі дослідження.

Провести аналіз перебігу вагітності, пологів, стану плода і
новонародженого при цукровому діабеті з урахуванням ступеня тяжкості,
стадії компенсації та наявності судинних ускладнень (за даними 450
історій пологів жінок з цукровим діабетом, які лікувались і
розроджувались у клініках Інституту ПАГ АМН України протягом 10 років –
1994-2003 рр.).

З’ясувати роль цукрового діабету як причини перинатальних втрат.
Визначити рівень, динаміку, структуру та основні фактори, що призводять
до перинатальної смертності за цієї патології.

Встановити особливості нейро-гормональних і метаболічних порушень в
системі мати-плацента-плід-новонароджений при цукровому діабеті за
показниками, що характеризують “інсуліново-глюкагоновий фон”, різні
функціональні системи (ендотеліальну, простаноідів, симпато-адреналову,
гіпофізарно-наднирникову, аденілатциклазну, серотонінергічну, опіоідних
пептидів) та рівнем антифосфоліпідних антитіл. Визначити роль їх
порушень у виникненні акушерських ускладнень і перинатальної патології

Оцінити стан фетоплацентарного комплексу на основі вивчення його
гормональної функції, біофізичного профілю плода, матково-плацентарного
та плодового кровообігу з урахуванням ступеня тяжкості і компенсації
цукрового діабету, наявності акушерських і діабетасоційованиих
ускладнень (ангіопатії), а також стану дитини при народженні.

Розробити алгоритм індивідуального прогнозування перинатальних втрат у
вагітних, хворих на цукровий діабет.

Удосконалити тактику ведення вагітності, пологів та перинатальної
охорони плода при цукровому діабеті.

Науково обгрунтувати, розробити і впровадити в практику систему
організаційних, лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів,
спрямованих на перинатальну охорону плода і новонародженого при
цукровому діабеті, та вивчити її ефективність.

Об’єкт дослідження – вагітність, пологи, стан плода і новонародженого у
жінок, хворих на цукровий діабет.

Предмет дослідження – частота, структура і причини перинатальної
патології при цукровому діабеті, фактори ризику, нейро-гормональні і
метаболічні зрушення в системі мати-плацента-плід-новонароджений.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні (в тому числі,
допплерометричні), біохімічні, радіоімунологічні, математичні і
статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в акушерській діабетології
розроблена концепція про особливості нейро-гормональної і метаболічної
адаптації в системі мати-плацента-плід-новонароджений і роль її порушень
у розвитку перинатальної патології; визначені фактори, що призводять до
перинатальних втрат при цукровому діабеті.

Вперше на основі комплексного вивчення материнсько-плодових
взаємовідносин і математичного аналізу доведена патогенетична роль
ендотеліальної дисфункції, гормонально-метаболічних та імунологічних
зрушень у виникненні діабетасоційованих і акушерських ускладнень та
перинатальної патології і смертності.

Отримано нові додаткові дані про стан систем, що приймають участь у
становленні процесів адаптації у матері, плода і новонародженого
(гіпофізарно-наднирникової, симпато-адреналової, серотонінергічної,
простаноідів, нейропептидів, циклічних нуклеотидів, ендотеліальної та
імунологічної), залежно від ступеня тяжкості і компенсації цукрового
діабету, рівня інсуліно-глюкагонового фону, наявності і поширеності
ангіопатій і приєднання акушерських ускладнень. Математично доведена
залежність між рівнем функціонування цих систем та станом плода і
новонародженого.

На основі вивчення змін матково-плацентарного і плодового кровообігу та
гормональної функції плаценти запропоновано критерії ранньої діагностики
порушень стану плода та розроблена тактика ведення вагітності залежно
від їх характеристик.

Застосування сучасних інформаційних технологій дозволило на основі
аналізу показників, що характеризують стан нейро-гормональної і
метаболічної адаптації в системі мати-плацента-плід-новонароджений,
створити математичну модель та розробити алгоритм прогнозування
перинатальних втрат при цукровому діабеті.

Одержані дані стали теоретичною передумовою для розробки принципово
нових підходів до лікування хворих на цукровий діабет в період гестації,
ведення у них вагітності та вибору методу і терміну розродження. На
підставі комплексної оцінки стану вагітної і плода, змін різних
функціональних показників в материнсько-плодовому комплексі обгрунтована
і розроблена патогенетично орієнтована диференційована система
лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів при цукровому
діабеті у вагітних.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблена поетапна система
організаційних заходів, спрямованих на удосконалення спеціалізованої
допомоги вагітним з цукровим діабетом.

Запропоновані критерії ранньої діагностики порушення стану плода і
прогнозування ймовірності перинатальних втрат.

Розроблено і впроваджено комплекс лікувально-профілактичних і
реабілітаційних заходів при цукровому діабеті у вагітних.

Удосконалена тактика ведення вагітності, допологової підготовки і
пологів; визначено оптимальні терміни і методи розродження.

Створені програми санаторно-курортного лікування хворих на цукровий
діабет вагітних жінок.

Впровадження результатів дослідження. На підставі результатів
дослідження розроблені і опубліковані методичні рекомендації
“Лікувально-профілактична допомога вагітним, хворим на цукровий діабет”
(Київ, 1998), основні положення яких враховані при складенні клінічного
протоколу – додатку до наказу МОЗ України “Ведення вагітності у хворих
на передгестаційний цукровий діабет” (2004).

Запропонований алгоритм прогнозування та принципи профілактики і
лікування перинатальної патології та акушерської тактики при цукровому
діабеті у вагітних впроваджено в практику роботи лікувальних закладів
м.Києва, Полтавської, Харківської, Чернівецької, Дніпропетровської та
Тернопільської областей.

Наукові розробки та матеріали дисертації використовуються в учбовому
процесі кафедри акушерства, гінекології та перинатології Київської
медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика та Воєнно-медичної
академії, а також на курсах інформації та стажування „Ведення вагітності
та пологів при екстрагенітальній патології вагітних” при Інституті
педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим
дослідженням. Автором вибрано і обґрунтовано тему, визначено мету і
завдання дослідження, розроблено програму роботи. Здобувачем особисто
проведено комплексне клініко-параклінічне обстеження 350 вагітних (з них
250 хворих на цукровий діабет) і клініко-статистичний аналіз 450 історій
пологів жінок з діабетом, що мали місце в клініках ІПАГ АМН України
протягом 10 років. Біохімічні, гормональні та імунологічні дослідження
виконані у лабораторіях Інституту ПАГ, Інституту терапії АМН України та
Наукового центру радіаційної медицини АМН України за участю здобувача.
Автором теоретично обґрунтовано і розроблено диференційовану систему
лікувально-профілактичних заходів та програму санаторно-курортного
оздоровлення вагітних, хворих на цукровий діабет, і вивчена їх
ефективність. Дисертантом особисто розроблено алгоритм прогнозування
перинатальних втрат, проведено всю статистичну обробку первинного
матеріалу, аналіз та узагальнення результатів, сформульовано усі
положення, практичні рекомендації та висновки роботи, підготовлено до
друку наукові праці, виступи.

Апробація роботи. Матеріали дисертації були представлені на міжнародних
конгресах акушерів-гінекологів (Угорщина, 1996; Данія, 1997; Ізраїль,
1998; Чехія, 2002), Х, ХІ з’їздах акушерів-гінекологів України (Одеса,
1996; Київ, 2001), Пленумах акушерів-гінекологів України (1998, 1999,
2000, 2002, 2003), наукових конференціях Інституту педіатрії акушерства
та гінекології АМН України (2000, 2002, 2004), науково-практичній
конференції „Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2003).
Видані методичні рекомендації МОЗ України Лікувально-профілактична
допомога вагітним, хворим на цукровий діабет (Київ, 1998).

.Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 28 наукових статей,
в тому числі 22 (з них 17 без співавторів) – у фахових виданнях, 8 – у
матеріалах наукових з’їздів і конференцій.

За матеріалами роботи отримано 2 патенти на винахід: 53847 А “Спосіб
прогнозування пізнього гестозу та ступеня його тяжкості у вагітних,
хворих на цукровий діабет” – Київ, 2003; 70046 А “Спосіб
диференційованої профілактики пізнього гестозу у вагітних з цукровим
діабетом” – Київ, 2004.

Структура і об’єм роботи. Дисертація викладена на 440 сторінках тексту,
складається з вступу, огляду літератури, методів досліджень, 6 розділів
власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження,
висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 56 рисунками та
97 таблицями, що займають 45 сторінок. Список літератури містить 724
джерела і займає 67 сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань
проведено клініко-статистичний аналіз перебігу вагітності і пологів та
стану новонароджених у 450 жінок, хворих на цукровий діабет, які
лікувались і розроджувались у клініках інституту ПАГ протягом 10 років
(1994-2003 рр.).

Поглиблене комплексне клініко-параклінічне обстеження проведено у 350
вагітних жінок, з них – 250 хворих на цукровий діабет і 100 здорових,
які склали контрольну групу. З 250 хворих дитячу форму захворювання мали
112 жінок (44,8 %), юнацьку – 81 (32,4 %), діабет дорослих – 49 (19,6
%), гестаційний діабет – 8 (3,2 %). У переважної більшості вагітних
діагностовано захворювання тяжкого (80,0 %) або середнього (13,0 %)
ступеня, тобто 93,0 % хворіли на інсулінзалежний діабет (діабет типу І)
при недостатній його компенсації (55,2 %) і декомпенсації (33,6 %).

Функціональний стан гіпофізарно-надниркової системи матері й плода
оцінювали за вмістом адренокортикотропного гормону (АКТГ), кортизолу,
пролактину в плазмі вагітної, пуповинній крові і в навколоплодових
водах. Для радіоімунологічного аналізу рівня АКТГ використані стандартні
набори фірми “Sea-Ira-Sorin” (Франція), а вмісту кортизолу – набори
Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі.

Концентрацію пролактину вимірювали імуноферментним методом за допомогою
наборів фірми “Amersham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно
інструкції, що додається.

Функціональний стан симпато-адреналової системи (САС) оцінювали за
екскрецією з сечею катехоламінів: діоксифенілаланіну (ДОФА), дофаміну
(ДА), норадреналіну (НА), адреналіну (А). Рівні цих катехоламінів
визначали і в навколоплодових водах. Вміст катехоламінів досліджували
флюориметричним методом Е.Ш.Матліної і співавт. (1974).

Рівень біогенного аміну (серотоніну) в крові матері й плода визначали
флюориметричним методом за С.Юденфредом. (1965).

Гормональну функцію ?-клітин підшлункової залози оцінювали за рівнем
глюкагону, “інсуліновий фон” – за концентрацією імунореактивного
інсуліну (ІРІ) в крові вагітної, навколоплодових водах і крові пуповини.
Вміст ІРІ визначали радіоімунологічним методом з використанням наборів
Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі РІО-ІНС-ПГ-125j, глюкагону –
стандартних наборів фірми “Biodata” (Італія).

Для оцінки вмісту простагландинів у крові матері, пуповинній крові і
навколоплодових водах застосовувався метод імуноферментного аналізу.
Радіоімунологічне визначення рівня простагландину Е2 (ПГЕ2) проводили за
допомогою набору реагентів фірми “Clinical Assay” або “Seragem” (США), а
простагландину F2? (ПГF2?) – комерційних наборів Інституту ядерних
досліджень (Угорщина).

У зв’язку з тим, що простациклін (ПГІ2) та тромбоксан А2 є дуже
нестійкими сполуками, які швидко перетворюються у більш стабільні
речовини 6-Кето-ПГF1? та тромбоксан В2, досліджувались саме рівні
останніх шляхом імуноферментного аналізу за допомогою наборів фірми
“Amеrsham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що
додається.

Для вивчення ролі NO в патогенезі перинатальної патології визначався
вміст нітратів та нітритів за методом Гриса (1989). Вміст L-аргініну в
крові оцінювали за допомогою фотометричного метода, в основу якого
покладена реакція L-нафтола з гіпобромідним реактивом (І.М.Коренман,
1975).

Ендотеліальну функцію оцінювали за рівнем ендотеліну-1 (Ет-1) в крові
імуноферментним методом за допомогою набору реактивів Endothelin-1 ELISA
system (code RPN 228) виробництва “Amеrsham Pharmacia Biotech”
(Великобританія).

Рівень опіоідних пептидів (бета-ендорфін і метенкефалін) визначали,
використовуючи стандартні набори фірми “Phoenix pharmaceuticals inc.”
(США), а циклічного нуклеотиду (цАМФ) – за допомогою стандартних наборів
“Immunotesh” (Чехія).

Рівень антитіл до фосфоліпідів визначався за допомогою методу
імуноферментного аналізу з використанням набору антитіл “Nobiwell” до
двох класів імуноглобулінів: Ig G, Ig M (“Amеrsham Pharmacia Biotech”,
Великобританія). Використовували препарати високо очищених фосфоліпідів:
фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилінозітол,
фосфатидилсе-рин, сфингомієлін, кардіоліпін.

Для оцінки функціонального стану фетоплацентарного комплексу проводили
дослідження вмісту гормонів (плацентарного лактогену, естріолу та
прогестерону) в крові матері, пуповинній крові та навколоплодових водах,
а також аналіз кольпоцитограм вагітних. Вміст естріолу і прогестерону в
крові вивчався імуноферментним методом за допомогою наборів фірми
“Amersham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що
додається. Рівень всіх гормонів в навколоплодових водах досліджували за
методом J.Ittrich у модифікації С.Д.Булієнко і співавт.(1973).
Радіоімунологічний аналіз вмісту плацентарного лактогену в крові та
амніотичній рідині проведений за допомогою наборів Інституту
біоорганічної хімії АН Білорусі РІО-ІНС-ПГ-125j.

Забарвлення мазків, взятих для кольпоцитології, виконувалось за методом
Шорра.

Для оцінки стану плода записували кардіотокограму, використовуючи
кардіомонітор фірми “Biomedica” (Італія). Інтерпретацію кардіотокограм
проводили за бальною системою оцінки Fisher W.M. (1976).

Для спостереження за розвитком плода та оцінки його стану
використовували ультразвукове сканування плода й плаценти в динаміці
вагітності: вимірювали біпарієтальний розмір головки (БПР), середній
діаметр живота (СДЖ) і середній діаметр грудей (СДГ).

Характеристику стану плода встановлювали за його біофізичним профілем
(БПП), який оцінювали згідно шкали A.M.Vintzileos і співавт. (1983).

За допомогою допплерографії визначали стан матково-плацентарного і
плодового кровотоку. Для оцінки кривих швидкості кровотоку в маткових
артеріях, артерії пуповини, аорті і середній мозковій артерії плода
вираховували систоло-діастоличне співвідношення, індекс резистентності і
пульсаційний індекс.

Ультразвукове і допплерометричне дослідження здійснювали за допомогою
апарату “Aloka SSD-2000”, який оснащено блоком пульсуючої хвилі і
функцією кольорового допплерівського картирування.

Статистична обробка матеріалу проводилась з використанням стандартних і
спеціалізованих програм методами, прийнятими в біології і медицині.
Враховуючи невідповідність розподілів багатьох досліджуваних числових
параметрів нормальному закону (Гауса) в основу математичної обробки
матеріалу були покладені непараметричні методи математичної статистики,
зокрема перцентильний підхід, який дозволяє враховувати асиметричність
відхилень, характерну, зокрема, для деяких гормонів. Перевірка наявності
зв’язку між досліджуваними ознаками здійснювалась методом кореляційного
аналізу. Для побудови математичної моделі та алгоритму прогнозування
можливості перинатальних втрат застосовувався дискримінантний аналіз.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений
клініко-статистичний аналіз виявив високу частоту ускладнень вагітності
у жінок, хворих на цукровий діабет: прееклампсії (70,2 проти 6,0 % у
здорових, p@ae

?-??????????и?и?-

i

??????????

>протягом вагітності знижений. На початку вагітності концентрація Пр
відповідала 36,4 рс, поступово знижуючись до 26,3 рс у 17-20 тижнів
гестації і різко знижуючись (11,2 рс) в кінці вагітності. Для випадків,
які закінчились антенатальною загибеллю плода, характерним є зниження
рівня прогестерону нижче 15 рс.

Концентрація естріолу (Е) у вагітних з ЦД на початку вагітності
відповідає рівню здорових (48,2 рс), у терміні з 13 тижнів починає
знижуватись (16,9-31,3 рс), поступово нормалізуючись після 21 тижня
(46,7-60,2 рс); у останні тижні вагітності знову відмічається низький
рівень гормону (35,5 рс), що можливо пов’язано з порушенням біосинтезу
естрогенних гормонів в організмі функціонально неповноцінного плода.
Найбільш виражене зниження концентрації гормону характерне для вагітних
з несприятливим перинатальним результатом: в 12-20 тижнів вагітності –
нижче 20 рс, у Ш триместрі – ще більш різке зниження показника; при
антенатальній загибелі плода – практично до нульових значень.

Виражене зниження як плодових (естріол), так і плацентарних фракцій
(плацентарний лактоген, прогестерон), що спостерігається до періоду
плацентації, свідчить про первинну плацентарну недостатність.

Ретроспективний аналіз дозволив визначити ознаки, які дозволяють
прогнозувати перинатальну загибель плода, а саме: зниження вмісту
прогестерону на 15 рс рівнів, продукції естріолу і плацентарного
лактогену нижче 10 рс рівня протягом трьох тижнів.

Перцентильна оцінка ультразвукової біометрії плода показала, що у ІІ і
ІІІ триместрах при середньому і тяжкому ступенях ЦД відмічається
нерівномірний ріст розмірів плода (БПР головки, СДГ, СДЖ): уповільнення
його з 16 до 26 тижнів гестації і прискорення після 26 тижнів (СДГ та
СДЖ – до 90 рс рівня).

У жінок, вагітність у яких закінчилась перинатальними втратами, виявлені
найнижчі значення БПР головки плода: протягом всього терміну гестації
медіана не перевищувала 40 рс рівень, причому з ранніх термінів
вагітності і аж до 28 тижнів вона відповідала 28,0 рс рівню. Медіана СДГ
протягом вагітності відповідала 48,0 рс рівню, що значно нижче ніж у
життєздатних плодів (65,6 рс, р=0,01). Медіана СДЖ плода у 75 %
спостережень була нижче 50 рс рівня. Починаючи з 29 тижнів вагітності
відмічалось різке прискорення роста СДЖ плода (у терміни вагітності
33-36 до 90 рс). Таке істотне збільшення розмірів живота плода у ІІІ
триместрі ми пояснюємо, з одного боку, потовщенням підшкірножирової
клітковини, а, з іншого, наявністю гепато- і спленомегалії у плодів.

Суттєвий вплив на рост плода має рівень глікемії у вагітної: наявність
гіпоглікемічних станів призводить до достовірного зменшення СДГ та СДЖ
(нижче 35 рс), а зростання рівня цукру – до суттєвого збільшення цих
розмірів (при рівні глікемії більше 12,5 ммоль/л медіани розташовуються
вище 75 рс).

У 11,2 % хворих на цукровий діабет біофізичний профіль плода (БПП)
становив 2-3 бали, що вказує на критичний його стан. У 6 з них настала
антенатальна загибель плода, у решти проведене розродження шляхом
екстреної операції кесарева розтину. У дітей мала місце асфіксія ІІ-ІІІ
ступеня.

У матерів, діти яких розвивались з вираженими ознаками діабетичної
фетопатії, у ранні терміни вагітності відмічалась декомпенсація
захворювання з підвищенням рівня глікемії і глікозольованого гемоглобіну
(HbAIc), а також гіпоглікемічні стани у ІІІ триместрі вагітності. Так,
при рівні HbAIc вище 12 % виражена діабетична фетопатія спостерігалась
у 93,0 проти 25 % дітей (p0,05). В пуповинній крові дітей основної групи
нормалізувався вміст АКТГ і кортизолу, що можна розцінювати як більш
фізіологічну реакцію кори наднирникових залоз новонароджених на
пологовий стрес.

Застосування розробленої терапії призвело до помітного збільшення рівнів
вазодилататорних простагландинів (ПГЕ2) та зниження вмісту
простагландину вазоконстрикторної дії (ПГF2?) і тромбоксану (ТхВ2) (рис.
4), що обумовило зниження співвідношення ПГF2?/ПГЕ2 (0,20 проти 0,48 у
групі порівняння при середньому ступені діабету) та ТхВ2/ПГІ2 (0,80 і
1,82 відповідно).

У жінок основної групи покращились показники ендотеліальної функції:
зменшився рівень ендотеліну-1 та підвищилась концентрація NO та
L-аргініну (рис.5), в результаті чого знизилось співвідношення Ет-1/NO
(з 6,19 до 3,61 при захворюванні середнього ступеня і з 10,25 до 7,6 при
тяжкому діабеті). У жінок з діабетом середньої тяжкості після
рекомендованої терапії рівні ендотеліну та L-аргініну не відрізнялись
від показників здорових жінок, що можна розцінити як відновлення
ендотеліальної функції клітин і усунення ендотеліальної дисфункції.
Рекомендований комплекс лікувально-профілактичних заходів позитивно
впливає і на гормональну функцію фетоплацентарного комплексу, що
проявлялось більш високим, відносно групи порівняння, рівнем в крові
вагітної естріолу (p 0,55 розцінюється як ознака високого ризику перинатальних втрат;

– аналогічним чином можна здійснити прогнозування за показниками
“інсуліно-глюкагонового фону”, гормонами фетоплацентарного комплексу
(Fd2), за рівнем простаноідів та показників ендотеліальної функції
(Fd3), за показниками, що відображають аутоімунні процеси (Fd4), та
стан симпато-адреналової системи;

– для прогнозування з максимальним ступенем достовірності доцільно
використовувати узагальнену формулу:

Fd = 0,400 Fd1 + 0,249 Fd2 + 0,167 Fd3 + 0,184 Fd4 –0,000001,

При Fd > 0,25 прогнозують перинатальні втрати.

2. В комплекс лікувально-профілактичних заходів при цукровому діабеті у
вагітних необхідно включати, крім раціональної інсулінотерапії (за
інтенсифікованим або базис-болюсним режимом), мембраностабілізуючі
препарати ендотелійпротекторної дії з вазодилатуючими властивостями:

донатори оксиду азоту: глутаргін 0,25 х 3 р. на добу або молсидомін
2 мг х 3 р. на добу;

засоби, що містять омега-3 поліненасичені жирні кислоти: епадол 1 г х 4
р. на день;

фосфатидилхолінові ліпосоми – ліпін 1,0 внутрішньовенно на 20 мл
фізіологічного розчину.

Показання до додаткового призначення:

високий титр антифосфоліпідних антитіл – ентеросорбенти;

дисбаланс в симпато-адреналовій системі, супутня гіпертензія –
метилдофа (0,25 г 2-3 р. на добу);

зрушення в співвідношенні тромбоксан/простациклін, в системі
згортання крові – ацетилсаліцилова кислота 100 мг на добу, гепарин
низькомолекулярний (фраксипарин, клексан) 0,3 мл/д. протягом тижня;

профілактика респіраторного дистрес-синдрому – амброксол 1 г у 500 мл
0,9 % NaCl внутрішньовенно крапельно.

При середньому ступені тяжкості цукрового діабету проводять 2 курси
лікування (в 16-20 та 28-32 тижні вагітності); при тяжкому – 3 курси
(13-17, 22-26, 32-36 тижнів).

Тривалість лікування 3 тижні.

3. Для реабілітації вагітних і їх оздоровлення доцільним є
санаторно-курортне лікування, яке включає лікувально-охоронний режим
(щадний і щадно-тренувальний); кліматотерапію (прогулянки на свіжому
повітрі, дозовані повітряні ванни); лікувальне харчування з включенням
продуктів, багатих на аргінін і вітаміни; психотерапію (групове та
індивідуальне аутогенне тренування, музикотерапія); фізичну реабілітацію
(дозована ходьба, щадний або щадно-тренувальний комплекси ЛФК,
гідрокінезотерапія, тренування на велотренажері); кисневу терапію;
фітотерапію; масаж (загальний, уздовж хребта, нижніх кінцівок,
комірцевої зони).

За показаннями – апаратна фізіотерапія, електросон; ультрафіолетове
опромінювання; бальнеотерапія (диференційовано – вуглекислі, хвойні або
кисневі ванни, душ дощовий).

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Респираторный дистресс синдром у новорожденных от матерей с сахарным
диабетом // Перинатологія та педіатрія. – 2000. – № 3. – С.50-53.

Інтенсифікована інсулінотерапія при цукровому діабеті у вагітних //
Галицький лікарський вісник. – 2000. – № 1. – С.5-7.

Перебіг вагітності, родів, стан плода та новонародженого у жінок з
пізнім гестозом, поєднаним з цукровим діабетом типу 1 // Перинатологія
та педіатрія. –2000. – № 3. – С.18-20 (співавт.: Солонець М.І., Лапа
В.І., Данилків О.О. – Аналіз даних, формулювання висновків).

Частота та особливості перебігу пізніх гестозів у вагітних, хворих на
цукровий діабет // Перинитологія та педіатрія. – 2000. – № 2. – С.12-13
(співавт.: Солонець М.І., Медведь В.І., Лапа В.І., Данилків О.О. –
Аналіз даних, статистична обробка, підготовка до друку).

Эндотелийзависимые факторы регуляции сосудистого тонуса у беременных с
сахарным диабетом // Буковинський медичний вісник. – 2001. – № 2-3. –
С.13-14.

Існуюча система спеціалізованої допомоги майбутнім матерям, хворим на
цукровий діабет, потребує змін // Вісник Вінницького державного
медичного університету. – 2003. – № 7 (1/2). – С 303-304 (співавт.:
Медведь В.І., Бикова Л.М., Ісламова О.В. – Збір матеріалу, підготовка до
друку).

Антифосфоліпідний синдром при цукровому діабеті у вагітних // Клінічна
ендокринологія та ендокринна хірургія. – 2004. – № 4 (9). – С.58-61.

Модель прогнозування перинатальних втрат при цукровому діабеті у
вагітних // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2004. – № 5 (405). –
С. 58-62 (співавт. Коломійченко Т.В. – Збір первинного матеріалу, аналіз
даних, формулювання висновків).

Особливості матково-плацентарної і плодової гемодинаміки при цукровому
діабеті // Перинитологія та педіатрія. – 2004. – № 3. – С.6-9 (співавт.
Лук’янова І.С. – Аналіз даних, формулювання висновків, підготовка до
друку).

Перинатальна смертність при цукровому діабеті // Педіатрія, акушерство
та гінекологія. – 2004. – № 4 (404). – С.72-76.

Прогнозирование перинатальных потерь у беременных, страдающих сахарным
диабетом по показателям фетоплацентарного комплекса // Здоровье женщины.
– 2004. – № 3 (19). – С.53-55 (співавт. Коломийченко Т.В. – Збір
первинного матеріалу, аналіз даних, формулювання висновків).

Система перинатальної охорони плода і новонародженого при цукровому
діабеті у вагітних // Перинатологія та педіатрія. – 2004. – № 4. –
С.12-14.

Роль эндотелиальной дисфункции в возникновении перинатальной патологии у
беременных, больных сахарным диабетом // Репродуктивное здоровье
женщины. – 2004. – № 3 (19). – С.32-34.

Генетическая гетерогенность диабета // Ультразвуковая перинатальная
диагностика. – 2005. – № 18. – С.8-20 (співавт.: Гречанина Е.Я.,
Снарская М.В. – Аналіз даних, підготовка до друку).

Функціональний стан аденілатциклазної системи при цукровому діабеті у
вагітних // Запорожский медицинский журнал. – № 1 (28). – 2005. –
С.44-46.

Гормональна дисфункція плаценти як причина порушення стану
новонародженого при цукровому діабеті // Здоровье женщины. – № 1 (21). –
2005. – С.44-46 (співавт. Коломійченко Т.В. – основна ідея, збір
первинного матеріалу, формулювання висновків).

Особливості стану системи опіоідних пептидів у вагітних, хворих на
цукровий діабет // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. – № 1.
– С. 68-70.

Аналіз причин перинатальних втрат при цукровому діабеті з урахуванням
методу розродження // Збірник наукових праць Асоціації акушерів
гінекологів України. – Сімферополь, 1998. – С.4-5.

Гликозилированный гемоглобин как биохимический маркер для прогноза
развития позднего гестоза у беременных с сахарным диабетом типа 1 //
Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.:
Абрис, 2000. – С.217-219.

Иммунный статус беременных с сахарным диабетом в зависимости от
выраженности ангиопатий // Актуальні проблеми акушерства і гінекології,
клінічної імунології та медичної генетики. Збірник наукових праць,
Київ-Луганськ. – 2000. – № 4. – С.270-275 (співавт. Исламова Е.В. – Збір
матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку).

Использование ?-3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении сочетанного
позднего гестоза // Збірник наукових праць Асоціації
акушерів-гінекологів. – К.: Абрис, 2000. – С.212-215 (співавт.: Медведь
В.І., Солонец Н.И., Исламова Е.В., Лапа В.И. – Збір матеріалу, аналіз
даних).

Клинические особенности беременности при сахарном диабете // Збірник
наукових праць “Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної
імунології та медичної генетики”, Київ-Луганськ. – 2000. – № 4. –
С.5-10.

Особенности родоразрешения женщин с сахарным диабетом // Збірник
наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – 2003. – Вип. 12,
кн. 1. – С.733-741.

Патогенетичне обгрунтування і перспективи застосування хофітолу при
цукровому діабеті у вагітних // Вісник наукових досліджень. – 2003. – №
1. – С.46-47 (співавт.: Медведь В.І., Бикова Л.М., Данилків О.О.,
Наконечна І.В. – Збір матеріалу, аналіз даних, підготовка до друку).

Принципи організації лікувальної допомоги жінкам з цукровим діабетом //
Вісник наукових досліджень. – 2003. – № 1. – С.42-44.

Особливості гормонально-метаболічних процесів в організмі вагітних з
цукровим діабетом та їх вплив на стан плода і новонародженого // Вісник
наукових досліджень, Тернопіль. – 2004. – № 2. – С.114-116.

Особливості перебігу вагітності і пологів у жінок з цукровим діабетом в
залежності від рівня антифосфоліпідних антитіл // Збірник наукових праць
співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – 2004. – Вип. 13, кн. 1. –
С.401-405.

Роль серотонінергічної системи в ставленні адаптаційних реакцій у
вагітних з цукровим діабетом // Збірник наукових праць Асоціації
акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2004. – С.378-381.

Сахарный диабет беременных // Доктор. – 2003. – № 4. – С.23-26 (співавт.
Медведь В.И. – Аналіз даних, підготовка до друку).

Патент 53847 А, МПК 7 А61В10/10. Спосіб прогнозування пізнього гестозу
та ступеня його тяжкості у вагітних, хворих на цукровий діабет / Медведь
В.І., Солонець М.І., Авраменко Т.В.; Інститут педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України. – № 2001107090; Заявл. 18.10.2001; Опубл.
17.02.2003. Бюл. № 2. – 2 с.

Патент 70046 А, МПК 7 А61К33/00. Спосіб диференційованої профілактики
пізнього гестозу у вагітних з цукровим діабетом / Медведь В.І., Солонець
М.І., Авраменко Т.В.; Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України. – № 20031212239; Заявл. 24.12.2003; Опубл. 15.09.2004. Бюл. №
9. – 2 с.

Анотація

Авраменко Т.В. Перинатальна патологія у вагітних, хворих на цукровий
діабет (патогенез, клініка, прогнозування, удосконалення системи
профілактики та лікування). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за
спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Інститут
педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Київ, 2005.

Робота присвячена патогенетичному обгрунтуванню і розробці системи
прогнозування, профілактики і лікування перинатальної патології при
цукровому діабеті. Вперше розроблена концепція про особливості
нейро-гормональної і метаболічної адаптації в системі
мати-плацента-плід-новонароджений і роль її порушень у розвитку
перинатальної патології; визначені фактори, що призводять до
перинатальних втрат.

Отримано нові дані про стан систем, що приймають участь у становленні
процесів адаптації у матері, плода і новонародженого
(гіпофізарно-наднирникової, симпато-адреналової, серотонінергічної,
простаноідів, нейропептидів, циклічних нуклеотидів, ендотеліальної та
імунологічної), залежно від ступеня тяжкості і компенсації цукрового
діабету, наявності і поширеності ангіопатій і приєднання акушерських
ускладнень.

Доведена патогенетична роль ендотеліальної дисфункції у виникненні
перинатальної патології. Створена математична модель і алгоритми
прогнозування перинатальної патології та розроблені принципово нові
підходи до лікування хворих на цукровий діабет в період гестації,
удосконалена тактика ведення вагітності і пологів. Науково обгрунтована
і розроблена поетапна патогенетично орієнтована диференційована система
лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів та антенатальної
охорони плода при цукровому діабеті у вагітних, показана її
ефективність.

Ключові слова: цукровий діабет, вагітність, перинатальна патологія,
профілактика, лікування.

Аннотация

Авраменко Т.В. Перинатальная патология у беременных, больных сахарным
диабетом (патогенез, клиника, прогнозирование, усовершенствование
системы профилактики и лечения) – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по
специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Институт педиатрии,
акушерства и гинекологии АМН Украины. Киев, 2005.

Работа посвящена патогенетическому обоснованию и разработке системы
прогнозирования, профилактики и лечения перинатальной патологии при
сахарном диабете у беременных. Впервые разработана концепция об
особенностях нейро-гормональной и метаболической адаптации в системе
мать-плацента-плод-новорожденный и роль ее нарушений в развитии
перинатальной патологии; определены факторы, приводящие к перинатальным
потерям.

На основе ретроспективного анализа перинатальной смертности за 10 лет
установлены закономерности и тенденции изменений уровня, динамики,
структуры и причин перинатальной патологии и смертности при сахарном
диабете у беременных и доказано, что наиболее существенное влияние на
показатели перинатальной смертности имеют тяжесть заболевания (при
средней степени – 50 ‰, при тяжелой – 139 ‰), его компенсация (27,8 ‰ –
при компенсации, 324 ‰ – при декомпенсации), наличие универсальной
ангиопатии (328,1 ‰), присоединение преэклампсии (177,2 ‰).

Получены новые дополнительные данные о состоянии систем, принимающих
участие в становлении процессов адаптации у матери, плода и
новорожденного (гипофизарно-надпочечниковой, симпато-адреналовой,
серотонинэргической, простаноидов, нейропептидов, циклических
нуклеотидов, эндотелиальной и иммунологической), в зависимости от
степени тяжести и компенсации сахарного диабета, уровня
инсулин-глюкагонового фона, наличия и распространенности ангиопатий и
присоединения акушерских осложнений. Математически доказана связь между
уровнем функционирования этих систем и состоянием плода и
новорожденного.

Впервые показана патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции в
возникновении диабетассоциированных и акушерских осложнений,
перинатальной патологии и смертности.

На основе изучения состояния маточно-плацентарного и плодового
кровообращения и гормональной функции плаценты предложены критерии
ранней диагностики нарушений состояния плода и разработана тактика
ведения беременности в зависимости от их характеристик.

Применение современных информационных технологий позволило установить
факторы риска перинатальной патологии у беременных, страдающих сахарным
диабетом, и на основе анализа показателей, характеризующих состояние
нейро-гормональной и метаболической адаптации в системе
мать-плацента-плод-новорожденный, построить математическую модель и
разработать алгоритм прогнозирования перинатальных потерь при сахарном
диабете.

Полученные данные стали теоретической предпосылкой для разработки
принципиально новых подходов к лечению больных сахарным диабетом в
период гестации, ведению у них беременности и выбору метода и срока
родоразрешения. На основании комплексной оценки состояния беременной и
плода, изменений различных функциональных показателей в
материнсько-плодовом комплексе научно обоснована и разработана поэтапная
патогенетически ориентированная дифференцированная система
лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий при сахарном
диабете у беременных, включающая индивидуальное прогнозирование
осложнений и нарушения состояния плода и новорожденного,
усовершенствованную тактику ведения беременности, родов и
специализированной помощи больным сахарным диабетом, дифференцированную
медикаментозную терапию и санаторно-курортную реабилитацию по специально
созданным программам.

Включение в комплексную терапию беременных с сахарным диабетом, кроме
рациональной инсулинотерапии, средств, направленных на нормализацию
гормонально-метаболических нарушений в материнско-плодовом комплексе,
мембраностабилизирующих препаратов эндотелийпротекторного действия
(глутаргин или молсидомин, омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты –
эпадол и фосфатидилхолиновые липосомы – липин), способствует
восстановлению функции клеточных мембран, уменьшению степени
эндотелиальной дисфункции и дисбаланса в системе простаноидов, улучшению
маточно-плацентарного и плодового кровотока, состояния
гипофизарно-надпочечниковой и серотонинэргической системы, а также
инсулино-глюкагонового фона беременной и плода.

Изучение эффективности предложенной системы лечебно-профилактических
мероприятий для беременных, больных сахарным диабетом, показало, что ее
применение позволяет снизить частоту преэклампсии (24,2 % против 42,3 %
в группе сравнения), угрозы прерывания беременности (9,7 и 34,7 %
соответственно), гипоксии плода (9,7 и 46,2 %), асфиксии новорожденного
(22,6 и 67,3 %), перинатальной смертности (32,3 и 115,5 ‰).

Ключевые слова: сахарный диабет, беременность, перинатальная патология,
профилактика, лечение.

Summary

Avramenko T.V. The perinatal pathology in the pregnant women wit
diabetes mellitus (a pathogeny, clinic, prediction, refinement of the
prophylaxis and treatment system) – Manuscript.

Dissertation for degree of doctor of medical science in speciality
14.01.01 – Obstetrics and Gynecology. Institute of Pediatrics,
Obstetrics and Gynecology, Academy of Medical Sciences of Ukraine.
Kyiv, 2005

Thesis is devoted to pathogenetic substantiation and development of
prediction system, prophylactics and treatment of perinatal pathology in
the woman with diabetes mellitus. Firstly it was worked out the concept
about features of neuro-hormonal and metabolic adapting in the
mother-placenta-fetus-newborn system and role of its violations in
development of perinatal pathology; it was determined the factors which
reduce to perinatal losses.

It was obtained the new data about a state of systems, which take part
in becoming processes of adapting in the mother, fetus and newborn
(hypophyz-adrenal, symphato-adrenal, serotonin, prostanoids,
neuropeptids, cyclic nucleotides, endothelial and immunologic) depending
on a degree of gravity and compensation of diabetes mellitus, presence
and prevalence angiopathy and association of obstetric complications.

The pathogenetic role of endothelial dysfunction in origin of perinatal
pathology are proved. It was created the mathematical model and
algorithms of prediction of perinatal pathology and worked out the new
approaches to treatment of the patients with diabetes mellitus in
gestation period, advanced tactics of support of pregnancy and labors.
It was scientifically justified and developed the step-by-step
pathogenic oriented differentiated system of treatment-and-prophylactic
and rehabilitational measures for the pregnant woman with diabetes
mellitus, its efficiency was shown.

Keywords: diabetes mellitus, pregnancy, perinatal pathology,
prophylaxis, treatment.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ

А – адреналін

актг – адренокортикотропний гормон

АФЛА – антифосфоліпідні антитіла

АФС – антифосфоліпідний синдром

БПП – біофізичний профіль плода

БПР – біпарієтальний розмір

ДА – дофамін

ДОФА – дезоксифеніламін

Е – естріол

Ет-1 – ендотелін-1

ІРІ – імунореактивний інсулін

НА – норадреналін

ПГ – простагландин

ПГІ2 – простациклін

ПЛ – плацентарний лактоген

ПР – прогестерон

САС – симпато-адреналова система

С/Д – систоло-діастолічне співвідношення

СДГ – середній діаметр грудей

СДЖ – середній діаметр живота

ТхВ2 – тромбоксан

цАМФ – циклічний нуклеотид

ЦД – цукровий діабет

ФПК – фетоплацентарний комплекс

NО – оксид азоту

рс – перцентиль

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020