ІНСТИТУТ УРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ
Андрийчук Вячеслав Олександрович
УДК 616.611-002.1-07-08-06:616.379-008.64
Особливості діагностики і тактики лікування гострого пієлонефриту у
хворих на цукровий діабет
14.01.06 – урологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2005
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Інституті урології АМН України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Пасєчніков Сергій Петрович,
Інститут урології АМН України,
завідувач відділу запальних захворювань
нирок, сечовивідних шляхів та
чоловічих статевих органів
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Черненко Василь Васильович,
Інститут урології АМН України,
головний науковий співробітник відділу
сечокам’яної хвороби
доктор медичних наук, професор
Щербак Олександр Юрійович,
Київська медична академія
післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика,
професор кафедри урології
Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України,
кафедра урології та нефрології,
м.Одеса
Захист відбудеться 27.09.2005 р. о 13_ годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.615.01 при Інституті урології АМН
України за адресою:
04053, м.Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9-а
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту урології АМН
України за адресою:
04053, м.Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9-а
Автореферат розісланий 15.07.2005 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук
Старцева Л.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Проблема надання спеціалізованої допомоги хворим на
гострий пієлонефрит (ГП) не зменшується з роками [О.Ф.Возіанов із
співавт., 1999, 2000; І.В.Рачок, 2000; С.П.Пасєчніков із співавт., 2001;
Д.Ю.Пушкарь, П.И.Раснер, 2002; Є.А.Квятковський із співавт., 2001]. Це
пояснюється поширеністю патології, оскільки, існуючи як самостійне
захворювання, може ускладнювати цілий ряд інших хвороб і не тільки
урологічного профілю. Проте, у певної категорії пацієнтів ГП
розвивається частіше і може привести до стану, який важко піддається
лікуванню і стає причиною інвалідності, смертності [Ю.А.Ермаков и др.,
1999]. Особливої гостроти за своєю медико-соціальною значущостю
проблема набуває у хворих на цукровий діабет (ЦД). Адже інфекційне
ураження верхніх сечових шляхів, тривалість лікування та резистентність
мікроорганізмів-збудників найбільш ймовірні для цієї категорії
пацієнтів, ніж для решти [Э.Р.Абрарова и др., 1998; Ф.Ф.Хаджхіє, 2001;
Е.Ладвиг, 2003; Y.Y.Zhanel et al., 1999]. Більше того, специфічні для
ЦД ураження нирок досить часто (21,0 %) виникають на фоні пієлонефриту
[В.Г.Маковський, А.В.Черненко, 1995; А.С.Ефимов, 1996; М.Т.Гребельник,
А.В.Сімачова, 2000; Л.П.Саричев, 2000]. Треба звернути також увагу на
відомості щодо поширеності зазначеної поєднаної патології. Так, за
даними різних авторів, 35-70 % хворих на ЦД мають пієлонефрит, серед
яких ГП зустрічається в 4-8 разів частіше, ніж в загальній популяції
[Е.Ладвиг, 2003; В.И.Медведь и др., 2003]. Вагомість проблеми
підкреслюють й наступні факти. Так, впродовж ХХ століття ЦД став
одним із найпоширеніших хронічних хвороб з інтенсивним зростанням серед
осіб працездатного віку [Э.Р.Абрарова и др.. 1998], при тому, що
зростання захворюваності неможна пояснити лише покращенням діагностики
та зростанням тривалості життя [В.Я.Фарбирович, В.А.Артамонов, 1995;
H.Keen, 2001]. В Україні щорічно зростає показник поширеності ЦД серед
населення – тільки за один рік він збільшився на 8 % і у 2003 році
становив 2448,6 на 100 тис. дорослого населення. Таким чином, в країні
збільшується кількість хворих з потенційною можливістю розвитку ГП. В
зв’язку з зазначеним неможливо не відмітити ще один важливий аспект
проблеми. Він пов’язаний з труднощами розмежування стадій ГП у даній
категорії хворих, що має принципове значення у разі визначення
адекватної тактики лікування. Адже існуючі та ефективні на сьогодні
засоби не настільки чутливі та специфічні для хворих з поєднаною
патологією (ГП та ЦД), як для тих, хто не має ЦД [О.Ф.Возіанов із
співавт.. 2000; В.Я.Мельник, 2000].
Поширеність ЦД серед населення України з його стійкою тенденцією до
зростання, частота ускладнень перебігу патології ураженням нирок, в тому
числі розвитком гострого пієлонефриту, переважно у осіб працездатного
віку свідчать про медико-соціальне значення проблеми. Вирішення її
обумовлює необхідність застосування сучасних ефективних та адекватних
методів лікування, які залежать від точності диференціальної діагностики
стадій запального процесу в нирках. Оскільки існуючі способи
розмежування стадій ГП недостатньо чутливі у разі зазначеної поєднаної
патології, виникає потреба в подальшому пошуку об’єктивних критеріїв для
вирішення завдання. При цьому, виходячи із реалій сьогодення, доцільним
є використання традиційних, поширених і доступних усім типам медичних
установ діагностичних методів. Таким чином, вибір направлення
дослідження аргументований і буде сприяти вирішенню вказаного аспекту
проблеми.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є
фрагментом комплексних планових НДР відділу запальних захворювань
нирок, сечовивідних шляхів та чоловічих статевих органів Інституту
урології АМН України: “Розробити методи неоперативного лікування
каменів сечоводів, ускладнених гострим пієлонефритом, і визначити
показання до їх застосування”, № державної реєстрації 0101U000522;
“Науково обгрунтувати та розробити спосіб диференціювання стадій
гострого пієлонефриту у хворих на цукровий діабет на підставі
інтегральної оцінки валідності діагностичних критеріїв”, № державної
реєстрації 0105U000801.
Дисертант є співвиконавцем зазначених наукових досліджень. Брав
безпосередню участь в плануванні робіт, сборі та обробці первинної
документації, аналізі та узагальненні отриманих даних, розробці
реалізуючих складових мети, написанні окремих розділів, формулюванні
висновків, наукових положень, практичних рекомендацій.
Мета дослідження. Покращити якість діагностики та лікування гострого
пієлонефриту у хворих на цукровий діабет шляхом розробки способу
розмежування та прогнозування стадій запального процесу в нирці на
підставі комплексної оцінки інформативних показників загальноприйнятих
методів обстеження.
Завдання дослідження, обумовлені поставленою метою, передбачали:
1. Проаналізувати госпіталізовану захворюваність гострого пієлонефриту у
хворих на цукровий діабет.
2. Визначити інформативність показників загальноприйнятих методів
обстеження для розмежування стадій гострого пієлонефриту у хворих на
цукровий діабет.
3. Провести інтегральну оцінку прогностичної валідності критеріїв
тяжкості перебігу запального процесу в нирці з метою розмежування стадій
гострого пієлонефриту у хворих на цукровий діабет.
4. Науково обгрунтувати і розробити спосіб розмежування стадій гострого
пієлонефриту у хворих на цукровий діабет, визначити його прогностичну
цінність.
5. Визначити діагностичну ефективність і результати впровадження в
клінічну практику запропонованого способу розмежування стадій гострого
пієлонефриту у хворих на цукровий діабет.
Об’єкт дослідження: госпіталізовані хворі на гострий пієлонефрит з
цукровим діабетом.
Предмет дослідження: госпіталізована захворюваність хворих на гострий
пієлонефрит з цукровим діабетом, диференційна діагностика стадій
гострого пієлонефриту.
Методи дослідження: бібліосемантичний та структурно-логічний використані
для відтворення стану проблеми і можливих шляхів її вирішення в тісному
контексті існуючих реалій. Епідеміологічний метод використаний для
організації дослідження, створення плану спостереження, основ вибірок.
Статистичний – для визначення обсягу спостережень, достовірності
результатів, встановлення наявності чи відсутності вірогідного зв’язку
між декількома статистичними сукупностями особливостей госпіталізованої
захворюваності. Клініко-лабораторні та інструментальні – при обстеженні
відповідної категорії хворих. Математичного прогнозування – при оцінці
інформативності клінічних ознак, створенні прогностичної карти та
способу розмежування стадій гострого пієлонефриту. Системний та
порівняльний аналіз – при оцінці отриманих даних, формуванні висновків,
наукових положень та практичних рекомендацій.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виявлені особливості
госпіталізованої захворюваності, яка полягає у зростанні долі хворих на
ЦД, переважно II типу, на фоні стабілізації питомої ваги
госпіталізованих з гострим пієлонефритом та визначені фактори ризику
розвитку ГП, що пов’язані з віком хворих та тривалістю ЦД в
залежності від його типів.
Вперше у хворих на ЦД встановлена залежність між стадіями ГП і
показниками гемоглобіну, швидкості осідання еритроцитів, кількості
незрілих форм нейтрофільного ряду лейкоцитів в крові та максимальною
товщиною паренхіми нирки.
Науково обгрунтовано принципи розмежування стадій ГП у хворих на ЦД,
ключовим елементом яких виступає інтегральний коефіцієнт, величина
котрого є критерієм у виборі методу лікування (хірургічного або
консервативного), його тривалості та об’єму.
Теоретичне значення одержаних результатів. Визначені фактори ризику
розвитку ГП у хворих на ЦД, що в залежності від типу останнього
пов’язані з віком хворих та тривалістю ЦД.
Вперше встановлено наявність та визначено направленість кореляційних
зв’язків між стадіями ГП та показниками гемоглобіну і ШОЕ, що
свідчить про особливості реакції макроорганізму хворих на ЦД у
відповідь на перебіг гострого запального процесу в нирці.
Обгрунтовано систему об’єктивізації показників клініко-лабораторного,
ультрасонографічного обстеження для диференційної діагностики стадій
гострого пієлонефриту у хворих на цукровий діабет.
Практичне значення одержаних результатів полягає в запропонованому
способі розмежування стадій ГП у хворих на ЦД, який включає методику
визначення інтегрального коефіцієнта за кількісно оціненими інформативно
значущими клініко-лабораторними, сонографічними ознаками та прогностичну
таблицю з трьома градаціями розподілу хворих. Це дозволяє здійснювати
індивідуальний диференційований підхід до визначення тактики лікування
хворих, а завдяки виділеню групи ризику, яка потребує активного нагляду
та інтенсивної терапії, – прогнозувати та упереджувати розвиток
гнійної стадії ГП. Пропонується використання інтегрального коефіцієнта
в динаміці, як критерія оцінки ефективності лікування.
Запропонований спосіб розмежування стадій ГП, який грунтується на
даних показників загальновідомих та поширених в клінічній практиці
методів обстеження, забезпечує його використання в медичних закладах
усіх типів.
Прийнята заява на видачу патенту на винахід № 200501123 “Спосіб
діагностики гострого пієлонефриту у хворих на цукровий діабет”.
Особистий внесок здобувача. Ідея дисертаційної роботи запропонована
науковим керівником, разом з яким опрацьована програма дослідження з
визначенням мети завдань дослідження та методичного забезпечення.
Дисертантом персонально проаналізовано літературу з проблеми, окреслені
проблемні питання. Клінічне обстеження, лікування хворих, вивчення
архівних матеріалів відділу запальних захворювань нирок та сечовивідних
шляхів київського міського урологічного центру виконано під керівництвом
проф. С.П.Пасєчнікова. Самостійно проведено аналіз госпіталізованої
захворюваності, виявлені особливості патології, що підлягало вивченню за
результатами клініко-лабораторного, інструментального обстеження,
виявлені та кількісно оцінені найбільш інформативні ознаки стадій
запального процесу в нирках у хворих на цукровий діабет. Проведена
первинна обробка одержаних результатів. Спільно з науковим керівником
обгрунтована можливість і доведена доцільність розробки способу
розмежування стадій гострого пієлонефриту у хворих на цукровий діабет на
підставі сумарної оцінки прогностично значущих ознак широковідомих та
поширених в клінічній практиці методів обстеження.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
доповідались та обговорювались на:
– III українсько-польському симпозіумі “Advances in clinical and
experimental medicine” (Ужгород, 2003);
науково-практичній конференції відділу запальних захворювань нирок,
сечовивідних шляхів та чоловічих статевих органів Інституту урології АМН
України (Київ, 2004);
науково-практичній конференції Інституту урології АМН України (Київ,
2004);
науково-практичній конференції молодих вчених “Актуальні проблеми
старіння”, присвяченій пам’яті академіка В.В.Фролькіса (Київ, 2005);
Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 8
наукових праць, 4 із них – в фахових виданнях.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 138 сторінках
і складається із вступу, огляду літератури, матеріалу і методів
досліджень, 3 розділів власних досліджень, узагальнення, висновків,
практичних рекомендацій, списку літератури та додатків. Бібліографічний
вказівник містить 220 джерел, із яких 53 латиницею. Робота
ілюстрована 47 таблицями та 4 рисунками, містить 6 формул, має 4
додатки.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. Базою дослідження була клініка запальних
захворювань нирок та сечовивідних шляхів Інституту урології АМН України,
де найбільш повно представлена категорія хворих на ГП, що відповідає
вимогам вибіркового статистичного спостереження і обумовлено методом
основного масиву. Схема програми дослідження подана на рис. 1.
Програмою дослідження передбачено 6 етапів, послідовна реалізація яких
дозволила досягти мети. При цьому результати попереднього були
підгрунтям наступного, а разом відображають концепцію роботи. Кожний з
етапів роботи базувався на репрезентативній кількості спостережень, що
доведено за допомогою класичних методів статистики, та мав своє
методичне забезпечення. Слід підкреслити логічне узгодження між
окресленими завданнями та визначеними етапами. Генеральна сукупність
спостережень, що стала предметом дослідження, становила 220 хворих. Вона
була представлена декількома групами.
Основна реалізація задач відбувалась на підставі вивчення 85 хворих на
ГП з ЦД (навчальна вибірка). Вказані хворі являли собою суцільну вибірку
із 5412 госпіталізованих впродовж 1999-2001 років. Ретроспективному
вивченню підлягали: медична карта стаціонарного хворого (ф. № 003/у),
статистична карта хворого, що вибув із стаціонару (ф. № 066/у). Такий
підхід дозволив виявити і охарактеризувати частоту випадків та
особливості госпіталізованої захворюваності хворих. Крім того, ця група
служила основою при виявленні інформативних ознак стадій ГП за даними
загальновідомих методів обстеження, що обумовлено метою дослідження, а
також опрацювання методики комплексної оцінки прогностичних факторів та
обгрунтування способів розмежування стадій ГП. Зазначене потребувало
глибокого і всебічного аналізу хворих на ГП з ЦД за віком, статтю,
типами ЦД та його тривалістю, причинами розвитку ГП, стадіями та
терміном стаціонарного лікування останнього, тощо. Замітимо, що
відсутність розподілу за місцем проживання обгрунтована гіпотезою
дослідження, згідно якої визначення прогностично значущих ознак для
диференціальної діагностики стадій ГП передбачалось за доступними усім
рівням лікувально-профілактичних закладів методами обстеження.
Рис.1 Схема програми дослідження та кількісна характеристика матеріалу
Отримання вірогідних висновків вимагало двох референтних груп. Перша з
них була представлена 40 хворими на ГП, які не мали ЦД. Порівняльний
аналіз даних обстеження хворих на ГП з ЦД (навчальна вибірка) та хворих
на ГП, перебіг якого не був обтяжений ЦД, об’єктизував наявність
встановлених відмінностей показників при різних стадіях запального
процесу в нирці. Вона формувалась із загальної кількості
госпіталізованих з цією патологією базової установи. Друга референтна
група у складі 35 хворих на ЦД мала цільове призначення. Вона служила
для визначення “умовної” норми середньостатистичної величини показника
максимальної товщини паренхіми нирки у хворих на ЦД. В дослідженні
використовувались відповідні дані зазначеної категорії пацієнтів, які
проходили диспансерний нагляд в міському ендокринологічному диспансері.
Первинним документом була контрольна карта диспансерного нагляду (ф. №
030/у). Ефективність запропонованого способу розмежування стадій ГП у
хворих на ЦД перевірялась на 145 хворих, до складу яких увійшли 85
хворих навчальної вибірки та 60 (екзаменаційна вибірка) з числа
госпіталізованих у відділення протягом 2002-2003 років, тобто поточні
спостереження.
Слід наголосити на наступних методичних аспектах роботи, що разом з
вищевикладеним підтверджує відповідність відбору клінічного матеріалу,
його групування принципам доказової медицини. Так, усі хворі пройшли
відповідне стану здоров’я комплексне стандартне обстеження. Діагноз був
верифікований на підставі даних клініко-лабораторного, ультразвукового,
рентгенологічного досліджень, а у разі оперативного втручання –
підтверджувався патоморфологічними заключеннями.
Виходячи із мети дослідження, наголосимо, що поглибленому вивченню
підлягали наступні показники: лейкоцитоз, незрілі форми нейтрофільного
ряду, гемоглобін, швидкість осідання еритроцитів, рівень цукру в крові
та сечі, лейкоцитурія, протеінурія, еритроцитурія, креатинін та
сечовина, ехосканування нирок, результати бактеріологічного дослідження.
Усі клінічні групи були відібрані адекватно щодо типологічних ознак і за
основними порівнювальними параметрами не мали статистично вірогідних
відмінностей. Крім того, за кількісним складом вони були
репрезентативними, що доведено результатами розрахунків за допомогою
відомої класичної формули (Е.Я.Белицкая, 1972; К.Г.Васильев,
А.М.Поляченко, 1983).
Отримані дані піддавались аналітичному та клініко-статистичному аналізу.
Достовірність відмінностей оцінювалась за допомогою критерія Ст’юдента
та по формулі Пуассона; визначення наявності чи відсутності достовірного
зв’язку між статистичними сукупностями здійснювалось за критерієм згоди
х2, запропонованого Пірсоном. Чутливість діагностичних показників
розраховувалась за методикою, рекомендованою ВООЗ.
При визначенні прогностичної значущості клінічної інформації використана
методика, яка запропонована О.П.Мінцером із співавт. (1982, 1985) і
базується на відомому критерії Ст’юдента. Суть її полягає в порівнянні
частоти несприятливого перебігу у хворих при наявності ознаки
(показника), що досліджується, із середньою частотою несприятливого
перебігу серед усіх хворих, які обстежені на той же показник.
В роботі застосовувалось математичне прогнозування, а також
структурно-логічний метод разом із системним та порівняльним аналізами
були основою при оцінці отриманих даних, їх інтерпретації, формуванні
висновків, наукових положень та практичних рекомендацій.
Крім методів медико-статистичного аналізу, методичне забезпечення
проведеного дослідження включало бібліосемантичний аналіз при роботі над
розділом “Аналітичний огляд літератури”; при здійсненні апробації
розроблених способів дотримувались принципів проведення організаційного
експерименту.
Таким чином, вірогідність наукових положень, висновків та рекомендацій,
що зроблені за матеріалами дисертаційного дослідження, забезпечувалась
грунтовно доведеним репрезентативним обсягом клінічного матеріалу та
адекватно відібраними до завдань методами статистики.
Результати власних досліджень. За результатами дослідження
встановлено, що доля ГП в структурі госпіталізованої захворюваності
суттєво не змінюється з роками і перебуває в межах 24-28 %, тоді як
частка хворих на ЦД серед них вірогідно зростає і у 2001 р. становила
7,3 %. Удвічі більше хворих з ЦД II типу, питома вага яких також
стійко зростає.
Серед хворих на ГП, які мають ЦД, переважають жінки та особи старші
п’ятдесяти років.
Серозний ГП вірогідно частіше розвивається при ЦД I типу, тоді як
при ЦД II типу однаково часто спостерігаються обидві стадії ГП.
Гнійна стадія діагностувалась у кожного четвертого хворого і
достовірно частіше при обструкції верхніх сечовивідних шляхів.
Встановлено, що у хворих з ЦД I типу своєрідним модулем, коли найбільш
ймовірно слід очікувати ГП, є його тривалість 10-14 років.
Для ЦД II типу таким терміном є 1-4 роки. Крім того, додатковим
несприятливим фактором при ЦД II типу є вік хворого – після 50 років.
Гнійний ГП як обструктивного, так і необструктивного генезу вимагав
хірургічного лікування у всіх хворих на ЦД I типу, при цьому у
25 % випадків була виконана нефректомія. Хворі з ЦД II типу
потребували такого лікування у половині випадків. Тривалість
госпіталізації за умов хірургічного лікування при гнійному
обструктивному ГП (40+1,6 днів) удвічі перевищувала таку при інших
формах та стадіях захворювання. Тривалість консервативного лікування
практично в три рази була меншою, ніж при хірургічному.
Результати порівняльного аналізу обстеження зазначеної категорії хворих
дозволили виявити серед показників загального аналізу крові ознаки, які
за своїми величинами вірогідно різнилися у хворих із серозною та гнійною
стадіями ГП в розрізі типів ЦД. Серед показників загального аналізу
сечі та ультрасонографії нирок таких ознак не виявлено.
Наша увага передусім була спрямована на з’ясування причин, з яких
запропонований академіком О.Ф.Возіановим і співавторами (1996)
лейкоцитарний показник, що ефективно застосовується в клінічній
практиці для визначення стадій ГП, має низьку діагностичну цінність у
хворих з ЦД. Оскільки складовими його розрахунку були величини
лейкоцитозу крові та кількість незрілих форм нейтрофільного ряду, нами
цілеспрямовано досліджувались відповідні дані з урахуванням типів ЦД.
Зокрема, аналіз усереднених значень лейкоцитозу крові дозволив
встановити, що гнійний процес в нирці у хворих на ЦД супроводжується
такими ж вірогідно вищими значеннями показника, як і в референтній
групі. Наведемо конкретні цифри, які відповідно до тексту становили
16,5+0,9 проти 12,5+0,6 ? 109/л при серозній стадії, в референтній
групі – 16,7+0,9 при гнійній стадії та 12,4+0,8 ? 109/л – при серозній.
В межах кожної із стадій також відсутня різниця в показниках при ЦД I
та II типів. Так, при серозному ГП у хворих на ЦД I та II типів
його величини складали 12,0+1,0 та 12,1+0,8 ? 109/л, при гнійній –
15,0+1,7 та 17,0+0,9 ? 109/л відповідно.
Аналогічні дані отримані стосовно суми незрілих форм нейтрофільного
ряду. Виявилося, що як в дослідній, так і в референтній групах їхня
кількість при гнійній стадії вірогідно більша, тоді як в межах стадій
між ними різниця в показниках відсутня (11,8+0,7 % та 12,7+0,8 % проти
6,0+0,4 % та 5,8+0,5 % при серозній, відповідно). Більше того, при обох
стадіях ГП у хворих з ЦД II типу його значення вірогідно вищі, ніж
у хворих з ЦД I типу, що може бути наслідком різної реактивності
організму.
Враховуючи інформативну цінність лейкоцитарного показника, було
розраховано його діагностичне значення щодо розмежування стадій ГП у
хворих на ЦД. При цьому чутливість, специфічність та діагностична
ефективність відповідно склали 77,1 %, 84,0 % та 81,2 %. Отримані
визначальні параметри виявилися нижчими, ніж при застосуванні у хворих з
ГП без ЦД, що суттєво зменшує клінічне значення цього випробуваного
часом діагностичного критерію в умовах його використання при поєднаній
патології.
”
$
&
(
*
,
,
.
0
2
4
6
N
z
|
TH
a
JI¦
CzD&EbFJM PaQOS@UJWAEX4^?_?`////eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee
&
$a$
_H
Nього забезпечило розмежування стадій ГП у хворих на ЦД із
чутливістю 80 %, специфічністю 90 % та діагностичною ефективністю 86 %.
Серед показників загального аналізу крові інформативними в аспекті
завдання виявилися гемоглобін та швидкість осідання еритроцитів.
Зокрема встановлено, що показники гемоглобіну достовірно вищі при
серозній стадії (127,6+2 г/л проти 117,1+2,3 г/л при гнійній) і не
тільки в генеральній сукупності, але й у хворих з ЦД як I, так і
II типів (128,6+3,4 г/л проти 111,4+4,7 г/л та 127+2,5 проти 118,8+2,6
г/л відповідно), тоді як в референтній групі різниці немає.
Зворотній характер тенденції простежено при вивченні ШОЕ. В усіх
групах спостереження показники вірогідно вищі при гнійній стадії ГП.
Зокрема, в навчальній групі хворих на ГП з ЦД при гнійній стадії
показник становив 37,3+1,3 мм/год,тоді як при серозній – 30,3+0,9
мм/год, серед хворих з ЦД I типу – 44,6+3,0 мм/год та 34,8+1,8
мм/год, з ЦД II типу – 35,1+1,4 мм/год та 27,7+1,2 мм/год, в
референтній групі – 28,4+1,2 мм/год та 23,1+1,1 мм/год, відповідно.
Аналіз даних ультрасонографії, отриманих у досліджуваних хворих,
підтвердив їхню відносну інформативність при диференціальній
діагностиці стадій запальних хвороб нирок, проте вона виявилась
неспецифічною для поєднаної патології. Так, якщо товщина паренхіми нирки
без вірогідної різниці при гнійному процесі більша (2,2+0,3 см), ніж при
серозному (2,0+0,2 см), то в розрізі типів ЦД вона практично
відсутня,а саме: при I типі – 2,4+0,68 см та 2,1+0,38 см, при ЦД II
типу – 2,2+0,33 см та 2,1+0,9 см відповідно.
Крім того, поглибленому вивченню було піддано такі показники, як рівень
цукру в крові та сечі, лейкоцитурія, протеінурія, еритроцитурія,
креатинин та сечовина, результати бактеріологічного дослідження. Проте
інформативність їх не була доведена. Окремо прокоментуємо нашу точку
зору стосовно вмісту цукру. Його показники в крові і сечі при гнійній
стадії пієлонефриту були вірогідно вищі, ніж при серозній, проте
кореляції між типами ЦД простежити не вдалося. Цей факт, а також значні
коливання величин в динамічному ряду показника кожного хворого і
узагальнених даних в цілому обгрунтовують недоцільність його подальшого
використання.
На підставі отриманих вище даних шляхом аналітико-логічного аналізу нами
відібрані інформативні ознаки, які в подальшому були об’єднані в
фактори і кількісно оцінені. Замітимо, що кожний із 6 факторів має не
тільки свої ознаки, але й обгрунтовані за результатами попереднього
вивчення їх граничні значення. Таким чином, була складена прогностична
карта, яка стала основою при розробці способу розмежування стадій ГП у
хворих на ЦД.
Прогностична цінність клінічної інформації при розмежуванні
стадій гострого пієлонефриту у хворих на цукровий діабет
Фактор Ознака Кількість
спосте-
режень Стадія гострого пієлонефриту Значу-щість
в балах
серозна гнійна
абс. % абс. %
Тривалість
ЦД до 4 років 24 16 66,7 8 83,3 – 0,7
5-9 років 17 7 41,2 10 58,8 + 1,4
10-14 років 12 9 75,0 3 25,0 – 1,2
15 та більше 32 18 56,3 14 43,7 + 0,2
Тип ЦД I 26 18 69,2 8 30,8 – 1,0
II 59 32 54,2 27 45,8 + 0,5
Стан уро-
динаміки обструктивний 41 16 39,0 25 61,0 + 2,2
необструктивний 44 34 77,3 10 22,7 – 2,2
Значення гемо-
глобіну (г/л) 120-140 53 37 69,8 16 30,2 – 1,3
нижче 120 32 13 40,6 19 59,4 + 1,9
ШОЕ
(мм/год) менше 30 45 34 75,6 11 24,4 – 2,0
30 та більше 40 16 40,0 24 60,0 + 2,0
Лейкоцитарний
показник (умовні один.) менше 100 61 50 82,0 11 18,0 – 3,2
100 та більше 24 – – 24 100,0 + 4,0
Як видно з таблиці, в плані прогностичної цінності клінічної
інформації одним із провідних факторів визначено лейкоцитарний показник,
що є логічним результатом, враховуючи його інтегральний характер.
Близькі між собою такі фактори, як стан уродинаміки та ШОЕ. Зростання
величин останнього разом із зниженням рівня гемоглобіну, ще одного
фактору, є особливістю процесу. Більш прогностично несприятливим
виявився II тип ЦД, що перегукується з даними стосовно частоти
розвитку гнійного ГП в цій категорії хворих. Кількісно доведена
інформативність фактору, що стосується тривалості ЦД, найбільш вагомим
в плані несприятливого прогнозу є термін 5-9 років.
Ключовим елементом при цьому була запропонована методика комплексної
оцінки прогностично значущої інформації, яка дозволяє інтегральним
коефіцієнтом охарактеризувати її і стати вирішальним у виборі
індивідуального метода лікування. Підгрунтям до цього стали результати
вивчення залежності суми факторів ризику від характеру перебігу ГП,
тобто імовірності розвитку гнійного пієлонефриту. Об’єктивно
доведено, що із збільшенням величини інтегрального коефіцієнта зростає
частота розвитку гнійної стадії, зворотній характер спостерігається при
серозній стадії ГП. Природньо, що невеликий об’єм матеріалів впливає
на статистичну флюктуацію. Проте, безперечним є факт, що при сумі балів,
яка не перевищує „0”, ризик розвитку гнійного ГП не перевищує 12 %.
Цю залежність було уточнено за результатами врахування критерія згоди
– показника х2. На базі отриманої інформації за допомогою математичного
методу були виділені три групи розподілу. Кожній з них відповідає певна
стадія запального процесу в нирках, яка потребує диференційованого
підходу.
При сумі балів клінічних ознак, які відповідають I та III ступеню
ризику (це ( – 3 та ( + 3 відповідно) – запальний процес є серозним чи
гнійним відповідно. Окремо прокоментуємо II групу – хворі , які до неї
відносяться (величина інтегрального коефіцієнта перебуває в межах -3 –
(+3), потребують підвищеного активного нагляду, оскільки від
лікувальної тактики, її інтенсивності залежить подальший перебіг ГП.
Таким чином, було розроблено спосіб розмежування стадій ГП, який
базується на визначенні інтегрального показника по сумі балів наявної
клінічної інформації з подальшим співставленням його величини з
граничними значеннями прогностичної таблиці. Це сприяє вибору
оптимальної тактики ведення хворих та забезпечує моніторинг за її
ефективністю.
Зауважимо, що в ході дослідження розроблялась й друга версія щодо
вирішення питання. Гіпотезою було передбачено за аналогічною процедурою
створити методику розмежування стадій ГП окремо для хворих з ЦД I
типу та з ЦД II типу. Завдання було вирішене, його результати
представлені в дисертації. Проте порівняння клініко-статистичних
співставлень та результатів апробації довели доцільність використання в
клінічній практиці представленої вище методики, яка стосується
загальної когорти таких хворих. Підтвердженням обгрунтованості такого
висновку є дані про чутливість того чи іншого підходу до розмежування
стадій. Зокрема, у разі використання методики, розрахованої для хворих
на ЦД I типу, чутливість розмежування стадій ГП в навчальній вибірці
досягала 100 % при визначенні як серозної, так і гнійної стадій; в
екзаменаційній вибірці показники виявилися гіршими, а саме його величина
при серозній стадії становила 85,1 %, при гнійній – 66,7 %. Результати
застосування відповідної методики для хворих на ЦД II типу також були
різними в навчальній та екзаменаційній вибірках; в першій чутливість
процедури діагностичного відображення при серозній та гнійній стадіях
становила 90 %, тоді як в другій вона була більшою при серозній стадії
(94,7 %) і дещо меншою при гнійній стадії – 85,7 %.
Аналіз зазначеного показника, який отриманий за даними апробації першого
варіанту методики, що пропонується для загальної кількості хворих на
ЦД, свідчить про його вищу діагностичну чутливість особливо у випадках
поточних спостережень (екзаменаційна вибірка), коли вона становить 100 %
при обох стадіях ГП проти 97 % та 96,4 % відповідно для серозної та
гнійної стадій ГП серед хворих навчальної вибірки.
Таким чином, в обох вибірках доведена висока ступінь чутливості
підходів, проте вона вища в першому її варіанті. Більше того, вона
доцільніша за своєю зручністю, оскільки придатна для хворих з ЦД як
I, так і II типів.
Наголосимо, що значимість запропонованого методу полягає ще й в
виділенні групи ризику. В даному аспекті набуває нового значення
проблема індивідуальної терапії, в якій інтегральний показник є
індикатором ефективності. Завдяки проведеним відповідним заходам щодо
запобігання розвитку ГП, хірургічної допомоги в екзаменаційній
вибірці вимагали лише 33,3+19,2 % проти 75,0+15,3 % – в навчальній,
де група ризику формувалась за ретроспективними даними.
Таким чином, в результаті дослідження розроблено метод комплексної
оцінки прогностично значущої клінічної інформації, який дозволяє за
допомогою інтегрального коефіцієнта не тільки розмежувати стадії ГП у
хворих на ЦД, але й виділити проміжну групу – групу підвищеного ризику
розвитку гнійної стадії ГП. Завдяки цьому поглиблюється диференціація
у виборі тактики лікування і, як наслідок, підвищується ефективність
медичної допомоги чисельному важкому контингенту хворих.
ВИСНОВКИ
У дисертації вирішена актуальна наукова задача – покращення якості
діагностики та лікування гострого пієлонефриту у хворих на цукровий
діабет шляхом наукового обгрунтування та розробки способу розмежування і
прогнозування стадій запального процесу в нирці за допомогою
інтегральної оцінки визначених і кількісно оцінених інформативних
клініко-лабораторних ознак загальновідомих, широкопоширених методів
обстеження, чим обумовлюється можливість використовувати його в усіх
типах лікувально-профілактичних закладів, що відповідає основним
напрямкам розвитку охорони здоров’я і має народногосподарське значення,
оскільки дозволяє упередити розвиток гнійно-деструктивного процесу в
нирці, зменшити кількість оперативних втручань, в тому числі
нефректомій.
1. В структурі госпіталізованої захворюваності доля хворих на гострий
пієлонефрит становить 24-28 %. За три останні роки серед хворих на ГП
вірогідно зросла (до 7,3 %) кількість випадків перебігу захворювання на
фоні ЦД переважно II типу.
2. У хворих на ЦД гострий пієлонефрит розвивається однаково часто при
наявності обструкції сечовивідних шляхів чи без неї, проте вірогідно
частіше перебуває в серозній стадії, особливо при I типі ЦД, тоді як
при ЦД II типу серозна і гнійна стадії зустрічаються з однаковою
частотою.
3. Несприятливими факторами розвитку гострого пієлонефриту у хворих на
ЦД I типу являються термін захворювання 10-14 років та вік до 50
років, а у хворих на ЦД II типу – термін захворювання до 5 років та
вік після 50 років.
4. В усіх випадках гнійного гострого пієлонефриту у хворих на ЦД I
типу було виконано хірургічне лікування, причому у 25 % – нефректомія;
удвічі рідше такий вид лікування потребували в подібній ситуації хворі
на ЦД II типу; тривалість госпіталізації при хірургічному лікуванні
гнійного обструктивного процесу удвічі довша, ніж при інших формі та
стадії ГП.
5. Виявлені та кількісно оцінені прогностично значущі для розмежування
стадій гострого пієлонефриту у хворих на ЦД різного типу ознаки в
показниках загальновідомих клініко-лабораторних методів обстеження
(гемоглобіну, швидкості осідання еритроцитів, лейкоцитарного показника,
стану уродинаміки верхніх сечових шляхів, тривалості та типу цукрового
діабету).
6. Запропонована методика комплексної оцінки прогностично значущої
клінічної інформації, яка дозволяє єдиним інтегральним коефіцієнтом
охарактеризувати її і стати ключовим елементом у виборі тактики
лікування. Запровадження методики в клінічну практику підвищує
діагностичну ефективність розмежування стадій ГП при ЦД до 96,7 %,
чутливість – до 100% та специфічність – до 96,4 %.
7. Впровадження розробленого способу розмежування стадій гострого
пієлонефриту у хворих на ЦД та запропонованої методики комплексної
оцінки прогностично значущої клінічної інформації дозволи в 2 рази
скоротити кількість оперативних втручань (з 75,0 % до 33,3 %) з приводу
гнійного ГП, завдяки адекватності прогнозування перебігу запального
процеса та оптимізації консервативного лікування.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Для проведення диференційної діагностики стадій гострого пієлонефриту
у хворих на цукровий діабет пропонується метод комплексної оцінки
клініко-лабораторних та ультрасонографічних ознак.
2. Для прийняття рішення відносно виду лікування, його тривалості,
об’єму та, при необхідності, встановлення терміну зміни лікувальної
тактики пропонується прогностична таблиця, за якою виділяються три групи
розподілу (ризику) хворих на гострий пієлонефрит з цукровим діабетом.
3. Інтегральний коефіцієнт, розрахований в результаті підсумку
кількісно оцінених (в балах) інформативних клініко-лабораторних та
сонографічних ознак рекомендується використовувати як об’єктивний
критерій моніторингу.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
Пасєчніков С.П., Сайдакова Н.О., Андрийчук В.О. Гострий пієлонефрит у
хворих на цукровий діабет: аналіз госпіталізованої захворюваності //
Урологія.- 2003.- № 4.- С. 19-23.
Здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, провів аналіз та обробку
результатів, брав участь у підготовці статті до друку.
Пасєчніков С.П., Сайдакова Н.О., Андрийчук В.О. Критерії розмежування
стадій гострого пієлонефриту у хворих на цукровий діабет // Урологія.-
2004.- № 2.- С. 21-26.
Здобувач самостійно проаналізував історії хвороб пацієнтів, провів
обробку клінічних та лабораторних даних, виявив особливості, сформулював
узагальнення.
Пасєчніков С.П., Сайдакова Н.О., Андрийчук В.О. Методика використання
загальноприйнятих методів обстеження у розмежуванні стадій гострого
пієлонефриту у хворих на цукровий діабет // Питання експериментальної та
клінічної медицини. Збірник статей.- 2005.- Вип. 9, т. 1.- С. 57-61.
Здобувач провів розрахунки щодо кількісної оцінки клінічної інформації,
яка була ним встановлена, виявив закономірності між інтегральним
коефіцієнтом та стадіями запального процесу в нирці, сформулював
висновки.
Пасєчніков С.П., Сайдакова Н.О., Андрийчук В.О. Диференційна діагностика
стадій гострого пієлонефриту у хворих на цукровий діабет // Врачебная
практика.- 2005.- № 2.- С. 11-14.
Здобувачем розроблена прогностична таблиця, визначені граничні значення
розподілу хворих на групи.
Возіанов О.Ф., Пасєчніков С.П., Мітченко М.В., Синишин Ю.І., Андрийчук
В.О. Досвід застосування малоінвазивних методів лікування у хворих на
уретеролітіаз, ускладнений гострим пієлонефритом // Практична медицина.-
2002.- № 1.- С. 130-133.
Здобувач брав участь у лікуванні хворих із зазначеною патологією,
проаналізував клінічну симптоматику та результати лабораторного
обстеження, провів обробку даних.
Возіанов О.Ф., Пасєчніков С.П., Мітченко М.В., Синишин Ю.І., Андрийчук
В.О. Спосіб лікування уретеролітіазу, ускладненого гострим
пієлонефритом // Промислова власність.- 2002.- № 11.- С. 1-4.
Здобувач брав участь у лікуванні хворих на уретеролітіаз, виявив
особливості його при гострому пієлонефриті, формулюванні формули
новизни.
Pasechnikov S.P., Saidakova N.O., Andriychuk V.O. Peculiarities of
Hospitalised Morbidity in Acute Pyelonephritis in Patients with Diabetes
Mellitus // Advances in clinical and experimental medicine.- Poland,
2003.- Vol. 12, № 4, suppl. 1.- P. 152-153.
Здобувач самостійно зібрав матеріал, дослідив особливості
госпіталізованої захворюваності, провів статистичну обробку отриманих
даних.
Андрийчук В.О. Особливості госпіталізованої захворюваності гострого
пієлонефриту у хворих на цукровий діабет // Матер. YI конф. молодих
вчених ім. В.В.Фролькіса (Київ, 28 січня 2005 року).- К.: Ін-т
геронтології АМНУ.- 2005.- С. 5-7.
Здобувач самостійно зібрав клініко-статистичний матеріал, провів аналіз
і обробку даних, зробив попередні узагальнення і висновки.
АНОТАЦІЯ
Андрийчук В.О. Особливості діагностики і тактики лікування гострого
пієлонефриту у хворих на цукровий діабет.- Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.06 – урологія. Інститут урології АМН України, Київ,
2005.
Дисертація присвячена покращенню якості надання спеціалізованої допомоги
хворим на гострий пієлонефрит з цукровим діабетом шляхом розробки
способу розмежування його стадій на підставі використання відомих та
поширених методів обстеження в клінічній практиці медичних установ
різних типів. Для чого визначено комплекс інформативних ознак, які
кількісно оцінені (в балах), а з прогностично значущих складено
спеціальну карту. Інструментом для прийняття рішень є інтегральний
коефіцієнт, що представляє собою результат підсумовування балів ознак,
виявлених у хворого. З метою оптимізації, уніфікації дій обгрунтовано і
запропоновано за величиною коефіцієнту три групи розподілу хворих,
кожна із яких має свої межові значення. Таким чином, забезпечується
індивідуалізація тактики лікування, визначається її ефективність,
індикатором якої служать зміни величин коефіцієнта в динаміці. Доведено,
що застосування такого підходу дозволяє удвічі зменшити кількість
нефректомій, спричинених гострим пієлонефритом у хворих на цукровий
діабет, що має медико-соціальне значення.
Ключові слова: гострий пієлонефрит, цукровий діабет, прогностична карта,
кількісна оцінка, інтегральний коефіцієнт, групи розподілу.
АННОТАЦИЯ
Андрийчук В.А. Особенности диагностики и тактики лечения острого
пиелонефрита у больных сахарным диабетом.- Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.06 – урология. Институт урологии АМН Украины, Киев,
2005.
Работа посвящена улучшению качества оказания специализированной помощи
больным острым пиелонефритом (ОП) и сахарным диабетом (СД). Задача
решалась в аспекте совершенствования методики дифференциальной
диагностики стадий воспалительного процесса в почках с дальнейшей
оптимизацией тактики ведения в каждом конкретном случае. Особенностью
исследования является использование для достижения поставленной цели
известных и широко применяемых в клинической практике
лечебно-профилактических учреждений разных типов методов обследования.
В основу работы положены результаты обследования и лечения 145 больных
ОП с СД. Из них 85 – представляли собой обучающую выборку и были
отобраны сплошным методом из 5412 госпитализированных в течение
1999-2001 гг. в клинику воспалительных заболеваний почек и мочевыводящих
путей Института урологии АМН Украины. Остальные 60 пациентов с
отмеченной патологией составили экзаменационную выборку, которая
предназначалась для апробации разработок и была представлена текущими
наблюдениями из числа госпитализированных в клинику в 2002-2003 гг. Две
группы были референтными: 35 больных с СД и 40 – с ОП.
Все больные комплексно стандартно обследованы. Диагноз был верифицирован
на основании данных клинико-лабораторного, ультразвукового,
рентгенологического исследования, а в случаях оперативного вмешательства
– подтвержден патоморфологическими заключениями.
В процессе исследования установлено, что доля ОП в структуре
госпитализированной заболеваемости существенно не меняется и находится в
пределах 24-28 %, в то время как число больных с СД среди них достоверно
увеличивается с 3,8 % в 1999 г. до 7,3 % в 2001 г. Данные подчеркивают
актуальность проблемы, которая рассматривается в диссертации.
Цель исследования была достигнута с помощью использования информационных
технологий. Они позволяли объективизировать интерпретацию полученных
клинических данных. Базовой основой при этом служила количественная их
оценка (в баллах). Установлено, что наиболее информативными признаками
ОП у больных СД являются длительность течения и тип последнего,
состояние уродинамики верхних мочевых путей, уровень гемоглобина,
скорость оседания эритроцитов, лейкоцитарный показатель. Доказано, что
каждый из них имеет разную прогностическую ценность в плане
дифференциальной диагностики стадий ОП, на основе чего была разработана
прогностическая карта. Ключевым элементом предложенной методики является
интегральный коэффициент, который определяется как сумма баллов
признаков, выявленных у больного. Между ним и стадией воспалительного
процесса существует линейная зависимость. Величина интегрального
коэффициента служит мерой риска развития гнойного пиелонефрита и основой
для выбора тактики лечения. Оптимизация принятия решений обусловливается
выделенными тремя группами распределения больных, каждая из которых
имеет установленные интервалы значения коэффициента. Таким образом,
обеспечивается индивидуальная тактика лечения, определяется ее
эффективность, индикатором которой являются изменения величин
коэффициента в динамике. Доказано, что использование такого подхода
позволяет вдвое уменьшить количество нефрэктомий, выполненных по поводу
ОП у больных СД, что имеет медико-социальное и народнохозяйственное
значение.
Ключевые слова: острый пиелонефрит, сахарный диабет, прогностическая
карта, количественная оценка, интегральный коэффициент, группы риска.
ANNOTATION
Andriychuk V.O. Peculiarities of diagnosis and tactics in treatment of
acute pyelonephritis in patients with diabetes mellitus. – Manuscript.
The dissertation is presented for getting the scientific degree
Candidate of Medical Sciences on speciality 14.01.06 – urology.
Institute of Urology, AMS of Ukraine, Kyiv, 2005.
The dissertation is dedicated to the quantitative advancement in
rendering the specialized help to patients with acute pyelonephritis
(plus diabetes mellitus) through the development of ways to delimit its
stages using the widespread methods of examination in clinical practice
of various medical institutions. For this purpose, the complex of
informative signs was defined and which were qualitatively evaluated (in
marks), and a special map was compiled out of prognostic data. By the
instrument in taking a decision is the integral coefficient that
represents the sum of signs-marks detected in patients. With the aim to
optimate and to unify the actions, there were grounded and offered by
the coefficient values three groups to separate the patients and every
group has the delimited values of its own. So, the individualization in
treating tactics is guaranteed and its effficacy is being determined,
by the indicator of which serve the changes in coefficient values in
dynamics. It was proved that such approach allowed to reduce twice the
number of nephrectomies caused by acute pyelonephritis in patients with
diabetes mellitus that has medical social values.
Key words: acute pyelonephritis, diabetes mellitus, prognostic map,
quantitative evaluation, integral coefficient, delimitation groups.
PAGE 18
Мета дослідження
220 джерел інформації, в т.ч. 53 латиницею
Аналіз наукових праць з проблеми гострого пієлонефриту, в тому числі у
хворих на цукровий діабет, в аспекті діагностики розмежування стадій
Українська та зарубіжна література
-2004 р
160 хворих, із яких: 85 – на ГП та ЦД; 40 – на ГП, 35 – на ЦД
Виявлення інформативних ознак показників загальновідомих методів
обстеження для розмежування стадій гострого пієлонефриту у хворих на
цукровий діабет
Гніздова вибірка для суцільного спостереження; типологічна вибірка;
Ф. 003/у
5412 госпіталізованих базової установи; 1419 хворих на ГП;
85 хворих на ГП з ЦД (навчальна вибірка)
Аналіз госпіталізованої захворюваності гострого пієлонефриту у хворих на
цукровий діабет. Виявлення особливостей за стадією процесу, причин
виникнення, залежності від статі, віку хворих, типу цукрового діабету та
його тривалості характеру медичної допомоги та строкам госпіталізації
1й-для загальної когорти хворих на ГП з ЦД; 2й-окремо для хворих на ГП
та ЦД I i II типів
Обгрунтування підходів та розробка способів розмежування стадій ГП у
хворих на ЦД та об’єктивізація переваг кожного варіанту
Прогностичні карти, інтегральний коефіцієнт
85 хворих на ГП з ЦД, з них з ЦД I типу – 26 осіб, ЦД II типу – 59 осіб
Визначення прогностичної значущості інформаційних ознак показників для
розмежування стадій ГП у хворих на ЦД та комплексний аналіз прогностично
значущих факторів
Кількісна оцінка в балах
145 хворих: 85 – навчальна та 60 – екзаменаційна вибірки
Апробація запропонованих способів та остаточне визначення оптимального
для клінічної практики
Поточні спо-стереження ба-зової установи установи
Гніздова ви-бірка для су-цільного спостереження 1999-2001 рр.
ф.003/у, ф. 066/у
ф. 066/у
I етап
II етап
III етап
IV етап
V етап
VI етап
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
